مناعة مدربة في أمراض القلب والأوعية الدموية تصلب الشرايين

خلاصة:

يتميز تصلب الشرايين بالتهاب مستمر في جدار الشرايين حيث تلعب الخلايا الوحيدة والبلاعم دورًا حاسمًا. خلال السنوات القليلة الماضية ، تم الإبلاغ عن أن الخلايا من الجهاز المناعي الفطري يمكن أن تطور نمطًا ظاهريًا طويل الأمد للالتهابات بعد تحفيز قصير ليس فقط بالمنتجات الميكروبية ولكن أيضًا بمحفزات تصلب الشرايين الداخلية.

يُطلق على هذا التنشيط المفرط المستمر لجهاز المناعة الفطري مناعة مدربة ويمكن أن يساهم في الفيزيولوجيا المرضية لتصلب الشرايين. يتم التوسط في المناعة المدربة عن طريق إعادة البرمجة اللاجينية والاستقلابية وتحدث في كل من الخلايا المناعية الفطرية الناضجة وكذلك في أسلافها من نخاع العظام. بالإضافة إلى الخلايا الوحيدة ، يمكن للخلايا المناعية وغير المناعية الفطرية الأخرى المشاركة في مراحل مختلفة من تصلب الشرايين تطوير خصائص ذاكرة مماثلة. توفر هذه الآلية أهدافًا دوائية جديدة ومثيرة يمكن استخدامها للوقاية من أمراض القلب والأوعية الدموية أو علاجها.

يشتمل الجهاز المناعي الفطري على سلسلة من الخلايا والآليات ذات الصلة التي يمكنها الدفاع ضد العدوى الأجنبية بطريقة غير محددة. تتعرف خلايا الجهاز المناعي الفطري على مسببات الأمراض وتعمل على علاجها بشكل غير محدد. على عكس جهاز المناعة المكتسب ، لا يوفر نظام المناعة الفطري مناعة وقائية طويلة الأمد ولكنه موجود في جميع الحيوانات والنباتات كدفاع سريع ضد العدوى.

بالإضافة إلى الجهاز المناعي الفطري لجسم الإنسان ، نحتاج أيضًا إلى تحسين مناعتنا خلال الحياة اليومية ، مثل اتباع نظام غذائي صحي وممارسة الرياضة. في الوقت نفسه ، يمكن لـ Cistanche أيضًا تحسين المناعة. Cistanche هو أحد المكونات الرئيسية لـ Cistanche ، والذي له تأثيرات مضادة للأكسدة ومضادة للالتهابات ، ويمكن أن يقلل من توليد الجذور الحرة ، ويقضي على الجذور الحرة ، ويحمي الخلايا من التلف الناتج عن البيئة الخارجية. في الوقت نفسه ، يمكن أن يعزز cistanche أيضًا تكاثر ونشاط الخلايا المناعية وتعزيز مناعة الإنسان.

انقر فوق المنتج الملحق cistanche deserticola

الملخص الرسومي:

يتوفر ملخص رسومي لهذه المقالة.

الكلمات الدالة:

تصلب الشرايين ، أمراض القلب والأوعية الدموية ، التهاب ، مناعة فطرية ، وحيدات.

يعد تصلب الشرايين السبب الرئيسي لأمراض القلب والأوعية الدموية (CVD). في عملية تصلب الشرايين ، تلعب الخلايا الأحادية دورًا مهمًا في تكوين ، (إزالة) الاستقرار ، وتمزق اللويحة المتصلبة الشرايين .1 على الرغم مما تم وصفه تاريخيًا ، يمكن لخلايا الجهاز المناعي الفطري تطوير نمط ظاهري يشبه الذاكرة المناعية التي تسمى المدربة حصانة.

يتميز هذا النمط الظاهري للالتهاب طويل الأمد مع استجابة خلوية أقوى للتحفيز اللاحق.

في هذه المراجعة ، سنناقش المحفزات والآليات المختلفة للمناعة المدربة في سياق تصلب الشرايين في المختبر وفي الجسم الحي وكيف يمكن للتغييرات الوظيفية للخلايا المدربة (المناعية وغير المناعية) أن تؤثر على الفيزيولوجيا المرضية لتصلب الشرايين.

مقدمة موجزة لذاكرة المناعة الداخلية

على مدى العقد الماضي ، أشارت الأدلة إلى أن الخلايا المناعية الفطرية ، مثل الخلايا الوحيدة ، الضامة ، والخلايا القاتلة الطبيعية (NK) يمكن أن تطور خصائص الذاكرة المناعية بعد التعرض القصير للكائنات الحية الدقيقة. تتميز هذه الذاكرة المناعية الفطرية ، التي تسمى المناعة المدربة ، باستجابة خلوية محسنة لتحدي ثانوي من خلال إعادة البرمجة الوظيفية للخلايا. - يمكن أن يغير الجلوكان وظيفة الخلية عن طريق إعادة البرمجة اللاجينية والاستقلابية ، مما يؤدي إلى زيادة إنتاج السيتوكينات والكيموكينات المسببة للالتهابات استجابةً لإهانة ثانوية ، والتي يمكن أن تكون مختلفة عن الإهانة الأولية. تعرض حيدات الإنسان المعزولة لمدة 24 ساعة لمحفزات متنوعة يمكن أن تحفز التدريب ، تليها 6- يوم من الاغتسال ومرحلة الراحة حيث تتمايز الخلايا الوحيدة في الخلايا الضامة. يتم بعد ذلك إعادة تنشيط الضامة المشتقة من الخلية الوحيدة لمدة 24 ساعة أخرى باستخدام ناهضات TLR (مستقبلات شبيهة بالرول) ، ومعظمها من عديدات السكاريد الدهنية. وآخرون في هذه السلسلة.

من منظور تطوري ، تعمل المناعة المدربة كاستجابة وقائية للمضيف ضد العدوى المتكررة ، ولكنها يمكن أن تؤدي أيضًا إلى حالة غير قادرة على التكيف .7 يمكن أن يكون هذا التأثير الضار موجودًا في الحالات التي تساهم فيها الخلايا المناعية في الفيزيولوجيا المرضية للاضطرابات الالتهابية المزمنة مثل مثل تصلب الشرايين. أولاً ، يمكن أن تكون المناعة المدربة إحدى الآليات التي تساهم في الارتباط الوبائي المعروف بين العبء المعدي وأمراض القلب والأوعية الدموية المرتبطة بتصلب الشرايين .8 ثانيًا ، بالإضافة إلى المنتجات الميكروبية ، يمكن أيضًا تحفيز المناعة المدربة عن طريق محفزات تصلب الشرايين الداخلية ، والتي يتم تسليط الضوء عليها أدناه.

منبهات ذاتية المنشأ يمكن أن تحفز المناعة المدربة في VITRO وفي VIVO

تشمل المنبهات الذاتية غير الميكروبية التي يمكن أن تحفز المناعة المدربة البروتينات الدهنية وهرمونات الغدة الكظرية من بين عوامل أخرى ، والتي من المعروف أنها تساهم في تطور أمراض القلب والأوعية الدموية التصلب العصيدي (ASCVD). في هذا القسم ، سنناقش بعض المحفزات الذاتية لتصلب الشرايين التي تؤدي إلى مناعة مدربة في الخلايا الوحيدة والضامة في المختبر والسيناريوهات السريرية المرتبطة بها في الجسم الحي.

البروتينات الدهنية

البروتينات الدهنية عبارة عن تركيبات كيميائية حيوية تسمح بنقل الدهون الكارهة للماء في الدم وهي ذات صلة بتطوير CVD. 9 oxLDL (بروتين دهني مؤكسد منخفض الكثافة) هو بروتين دهني معدل وهو أحد الجزيئات المسببة للتصلب العصيدي الرئيسية داخل اللويحات التي تنشط المناعة. الخلايا ، عن طريق الارتباط بالمستقبلات المرتبطة بالغشاء وتحفيز تكوين خلايا الرغوة بعد امتصاصها بواسطة الضامة. TLR 2 و 4 ، على التوالي ، ينتج المزيد من السيتوكينات والكيموكينات المسببة للتصلب ، مثل TNF (عامل نخر الورم) ، IL (إنترلوكين) 6 ، MCP1 (بروتين الجاذب الكيميائي أحادي الخلية 1) ، والمزيد من البروتينات المعدنية المصفوفة أكثر من الضوابط غير المدربة.

علاوة على ذلك ، تم تحسين تكوين خلايا الرغوة بعد 6 أيام من التعرض الأولي لـ oxLDL ، بسبب الإفراط في التعبير عن SR-A (مستقبلات الكاسح- A) و CD36 وتقليل تنظيم ناقلات تدفق الكوليسترول ABCA1 (ناقل الكاسيت المرتبط بـ ATP A1) و ABCG1 ( ناقل كاسيت ربط ATP G1) .11 ميكانيكيًا ، يعتمد التدريب الناجم عن oxLDL على تنشيط TLR2 و 4 ، 11 وعلى إشارات الإنترلوكين -1 ، حيث يتم منعه عن طريق الحضانة المصاحبة مع مضاد مستقبل IL -1 .12

على غرار التدريب المستحث بواسطة Bacille Calmette-Guérin و -glucan ، تُظهر هذه الضامة المدربة على oxLDL إعادة توصيل عميقة في التمثيل الغذائي والتخلق.

يتم تنظيم تحلل السكر والفسفرة المؤكسدة في الخلايا التي يسببها oxLDL ، وهذا يعتمد على mTOR / HIF1 (هدف الثدييات لعامل الرابامايسين / العامل المحفز لنقص الأكسجة 1-) مسار الإشارة. 13 تثبيط دوائي لمسار mTOR والإشارة الجزيئات المعنية ، بالإضافة إلى تثبيط تحلل الجلوكوز باستخدام 2- deoxyglucose ، منع زيادة تحلل الجلوكوز والنمط الظاهري المسببة للالتهاب في البلاعم .14

دليل آخر على الدور الأساسي لتحلل السكر في التدريب الناجم عن ox-LDL ينبع من الملاحظة أنه في مجموعة كبيرة من الأشخاص الأصحاء ، يرتبط التباين الجيني في إنزيمات حال السكر الرئيسية بتحريض إنتاج السيتوكين بعد بروتوكول تدريب خارج الجسم الحي للعزلة. حيدات. 13 الضامة المدربة على oxLDL تتميز أيضًا بإعادة البرمجة اللاجينية: هناك إثراء لتعديل الهيستون المنشط H3K4me3 (تريميثيل ليسين 4 في هيستون 3) ، على محفزات الجينات التي تشفر للجينات السيتوكينات المسببة للالتهاب والمسببة للتولد والكيموكينات مثل IL6 ، TNF و SR-A و CD36.11 منع الحجب الدوائي للهيستون ميثيل ترانسفيرازات تمامًا من التدريب بواسطة ox-LDL ، مما يشير إلى أن التغيرات اللاجينية تحت المناعة المدربة بشكل أساسي بواسطة oxLDL.

المرضى الذين يعانون من فرط كوليسترول الدم العائلي والذين لديهم مستويات مرتفعة بشدة من LDLc (كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة) لديهم خطر متزايد للإصابة بـ ASCVD. تمتلك حيداتها نمطًا ظاهريًا مدرَّبًا من حيث ارتفاع إنتاج السيتوكين ، وعلامات تنشيط الخلايا الأحادية المرتفعة ، وتنظيم التنشيط المناعي ، والمسارات الأيضية والالتهابية مقارنةً بالضوابط الصحية. منطقة المروج لـ TNF. 15

على عكس الدراسات السابقة ، حيث تم منع المناعة المدربة بنجاح في المختبر باستخدام الستاتينات ، 16 فقد ثبت أن العلاج بالستاتينات لمدة ثلاثة أشهر لا يعيد المناعة المدربة في الجسم الحي في مرضى فرط كوليسترول الدم العائلي. أظهر أنه على الرغم من انخفاض مستويات الكوليسترول بعد 3 أشهر من العلاج بالستاتينات ، إلا أن النمط الظاهري للالتهابات في وحيدات الخلية استمر ، مما يشير إلى أن العقاقير المخفضة للكوليسترول يمكن أن تمنع التدريب ، ولكن لا تعود عليه .15

البروتين الدهني الآخر الذي يمكن أن يحفز المناعة المدربة هو Lp (a) (البروتين الدهني [أ]) ، الناقل الرئيسي المنتشر للفوسفوليبيدات المؤكسدة ، والذي يلعب دورًا مهمًا في تصلب الشرايين. ) المعزول من المرضى الذين يعانون من ارتفاع مستويات Lp (a) يُظهر زيادة في إنتاج السيتوكينات المنشطة للالتهابات بعد تحدي TLR ligand بعد 6 أيام مقارنةً بالضوابط غير المدربة. تم إضعاف تدريب البلاعم المشتق من الخلايا الأحادية هذا عن طريق الأجسام المضادة للفوسفوليبيد المضادة للأكسدة ، مما يشير إلى أن هذه العملية تتم بوساطة الفسفوليبيدات المؤكسدة. وأظهرت الخلايا الأحادية المعزولة من المرضى الذين يعانون من ارتفاع مستويات Lp (a) زيادة قدرة الهجرة عبر البطانية.

في الجسم الحي ، كان لدى المرضى الذين يعانون من ارتفاع مستويات Lp (a) في الدورة الدموية زيادة في ارتباط الكريات البيض بجدار الشرايين وزيادة التهاب الشرايين. بعد التحفيز خارج الجسم الحي باستخدام Pam3Cys وعديدات السكاريد الدهنية ، قدمت الخلايا الأحادية قدرة معززة على إنتاج السيتوكينات المسببة للالتهابات ، مثل IL6 و TNF. 18 في دراسة حديثة ، ثبت أن الخفض القوي لمستويات Lp (a) يمكن أن يعكس التنشيط الالتهابي للخلايا الوحيدة في المرضى الذين يعانون من أمراض القلب والأوعية الدموية ، مما يدل على أن جزءًا على الأقل من هذا التأثير الالتهابي قابل للعكس.

بحثت دراسة حديثة أجريت على الفئران في الذاكرة المناعية الفطرية التي يسببها فرط كوليسترول الدم عن طريق تعريض الفأر Ldlr المعرض لتصلب الشرايين لنظام غذائي غربي. لقد ثبت أن فترة {{3} أسبوع من النظام الغذائي الغربي - تحفز على إعادة البرمجة الالتهابية طويلة المدى للخلايا المناعية الفطرية المنتشرة وخلايا أسلافها النخاعية في نخاع العظام والتي استمرت بعد الرجوع إلى نظام غذائي طبيعي لطعام آخر 4 أسابيع.

تتميز هذه الخلايا الجذعية المكونة للدم والخلايا السلفية المدربة بتكاثر متزايد وميل نحو تكوين النخاع والاستجابة الالتهابية المتزايدة لاحقًا نحو متابعة التحديات اللاحقة. تنشيط NLRP3 (يحتوي على مجال pyrin لعائلة NLR 3). يفسر اكتشاف أن المناعة المدربة تحدث على مستوى أسلاف النخاع الشوكي الملاحظة في البشر في الجسم الحي أن المناعة المدربة (في هذه الحالة عن طريق التطعيم Bacille Calmette-Guérin) تستمر على الأقل بضعة أشهر على الرغم من العمر النصفي القصير للخلايا الوحيدة المنتشرة.

هرمونات الغدة الكظرية

الإجهاد الحاد ، على سبيل المثال ، في حالة احتشاء عضلة القلب ، أو الإجهاد النفسي والاجتماعي المزمن يرتبط بزيادة خطر الإصابة بـ ASCVD وفي النماذج الحيوانية مع تسارع مؤقت لتصلب الشرايين. الخطر المستقبلي للإصابة بـ ASCVD عن طريق تنشيط الجهاز العصبي الودي وإطلاق نخاع العظم اللاحق للخلايا المناعية الالتهابية .22

لفهم الرابط بين الكاتيكولامينات والالتهابات والأمراض القلبية الوعائية ، تم اقتراح مؤخرًا أن الكاتيكولامينات تحفز المناعة المدربة .23 في الواقع ، أظهرت البلاعم المشتقة من الخلية الوحيدة المعرضة لتركيز مناسب من الأدرينالين / النوربينفرين مستويات متزايدة من عامل نخر الورم و IL6 عند إعادة تنشيط عديدات السكاريد الدهنية لمدة 6 أيام لاحقاً. على غرار oxLDL ، ارتبط هذا النمط الظاهري للمناعة المدربة بزيادة قدرة تحلل السكر والفسفرة المؤكسدة. أظهرت دراسات التثبيط الدوائي أن المستقبلات الأدرينالية 1 و 2 ومسار البروتين كيناز أ - كبروتينات بروتينية أساسية للتدريب الناجم عن الكاتيكولامين.

لوحظ هذا النمط الظاهري للوحيدات المنشطة للالتهاب أيضًا في المرضى الذين يعانون من ورم القواتم ، وهو ورم عصبي صماوي نادر في الغدد الكظرية يتسبب في فرط إنتاج الكاتيكولامينات ، والذين يتعرضون يوميًا لنوبات عابرة من إطلاق الكاتيكولامين. استجابة السيتوكين في حيدات المحفزة. ومن المثير للاهتمام أن زيادة إنتاج عامل نخر الورم لم ينخفض ​​بشكل ملحوظ بعد شهر واحد من الاستئصال الجراحي للورم. أظهر التحليل اللاجيني أن H3K4me3 قد تم إثرائه في مناطق محفز للجينات المسببة للالتهابات ، على الرغم من أن هذا لم يصل إلى الأهمية بسبب انخفاض عدد المرضى .23

الألدوستيرون هو هرمون آخر للغدة الكظرية يرتبط بالأمراض القلبية الوعائية. ارتفاع إنتاج الألدوستيرون المستقل من الغدة الكظرية ، والذي يُعرف أيضًا بفرط الألدوستيرونية الأولي ، هو سبب شائع لارتفاع ضغط الدم ، والذي يرتبط بارتفاع مخاطر الإصابة بـ ASCVD. 25 لاستكشاف ما إذا كان التنشيط المناعي الفطري متورطًا في التوسط في هذا الخطر المرتفع ، فقد تعرضت الخلايا الوحيدة البشرية لفترة وجيزة إلى الألدوستيرون باستخدام نموذج المناعة المدربين بشكل كلاسيكي. في الواقع ، تم زيادة إنتاجهم من السيتوكينات المنشطة للالتهابات على عديدات السكاريد الدهنية وإعادة تنشيط Pam3Cys بواسطة الضامة المشتقة من الخلايا الوحيدات بعد 6 أيام ، والتي تم تنظيمها عبر MR (مستقبل القشرانيات المعدنية).

ميكانيكيًا ، لم يتسبب الألدوستيرون في حدوث أي تغييرات في تحلل السكر والفسفرة المؤكسدة كما هو موضح في تدريب OxLDL ، ولكنه أثر على التمثيل الغذائي داخل الخلايا عن طريق تحفيز تخليق الأحماض الدهنية. السيتوكينات المنشطة للالتهابات ، مثل TNF و IL6 ، مما يشير إلى أن الألدوستيرون يسبب تدريب الضامة المشتقة من الخلية الوحيدة في المختبر. ومع ذلك ، في المرضى الذين يعانون من فرط الألدوستيرونية الأولي ، لم تتميز الخلايا الوحيدة المنتشرة بقدرة إنتاج خلوية معززة.

فقط بعد التمايز خارج الجسم الحي إلى الضامة في المصل الذاتي ، أظهرت الضامة لمرضى فرط الألدوستيرونية الأولية تعبيرًا أعلى من عامل نخر الورم .27 والأهم من ذلك ، ظهر أن المرضى الذين يعانون من فرط الألدوستيرونية الأولية يعانون من التهاب جدار الشرايين ، كما تم تقييمه من خلال امتصاص الجلوكوز ذي العلامات الإشعاعية. أن الألدوستيرون يختلف عن آليات المناعة المدربة جيدًا التي تحدثها المحفزات الأخرى ويجب إجراء مزيد من البحث لاستقصاء الآليات الكامنة وراء التهاب جدار الأوعية الدموية وزيادة مخاطر الأمراض القلبية الوعائية لدى هؤلاء المرضى.

مناعة مدربة للمرضى المصابين بأمراض القلب والأوعية الدموية

بالإضافة إلى المرضى الذين يعانون من عوامل خطر لتصلب الشرايين ، تم الإبلاغ أيضًا عن خصائص مناعية مدربة لدى مرضى ASCVD مثبت. أظهرت الخلايا الوحيدة المعزولة حديثًا من المرضى الذين يعانون من مرض الشريان التاجي المصحوب بأعراض زيادة في قدرة إنتاج السيتوكينات مقارنةً بالضوابط الصحية التي استمرت بعد التمايز خارج الجسم الحي إلى الضامة لمدة 5 أيام. تؤدي هذه الحالة النشطة من الالتهاب إلى توليد أنواع الأكسجين التفاعلية في الميتوكوندريا التي ينظمها إنزيم التحلل السكري PKM2 (بيروفات كيناز M2) الذي يعزز إنتاج IL6 و IL1 عبر STAT3 (محول الإشارة ومنشط النسخ 3).

في دراسة مستقلة ، ارتبطت قدرة إنتاج السيتوكينات المعززة للخلايا الوحيدة المنتشرة بالخصائص الأيضية والجينية للمناعة المدربة: زيادة تنظيم الإنزيمات المحللة للسكر وإعادة التوصيل اللاجينى في علامات الهيستون للجينات الرئيسية المسببة للالتهاب المرتبطة بتصلب الشرايين.

أظهر هذا النمط الظاهري الالتهابي مؤخرًا أنه ينعكس من خلال التدخل في نمط الحياة في دليل صغير على دراسة أساسية في المرضى المعرضين لخطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية. في مجموعة من المرضى المصابين بالسمنة مع ارتفاع ضغط الدم أو بدونه ، أظهر التدخل لتقليل السلوك المستقر لمدة 16 أسبوعًا نتائج إيجابية. أدى هذا التدخل إلى انخفاض كبير في قدرة إنتاج السيتوكينات للوحدات الوحيدة المعزولة عند تحفيز TLR خارج الجسم الحي. جاء ذلك جنبًا إلى جنب مع انخفاض معدل تحلل السكر ومعدل الفسفرة التأكسدي مما يشير إلى أن المناعة المدربة متورطة. هذه الدراسة ، مع ذلك ، لم تستكشف المستوى اللاجيني. وبالتالي ، لا يزال يتعين تحديد ما إذا كان نمط الحياة يستهدف بالفعل المناعة المدربة 30.

بالإضافة إلى ذلك ، تشير دراسة حديثة إلى أن المناعة المدربة قد تساهم أيضًا في مرض الأوعية الدموية الدماغية الصغيرة. هذا هو أهم سبب في الأوعية الدموية للتدهور المعرفي والخرف ، والذي يتميز بتصلب الشرايين ويشارك في عوامل الخطر المهمة مع تصلب الشرايين. ضمن مجموعة من المرضى المصابين بمرض الأوعية الدموية الدماغية الصغيرة ، ارتبط إنتاج السيتوكين بعد التحفيز خارج الجسم الحي للخلايا الوحيدة المعزولة بمعدل تطور المرض على التصوير بالرنين المغناطيسي.

مناعة مدربة بعد مونوسيت

تشير الدلائل الحديثة إلى أن المناعة المدربة لا تحدث فقط في الخلايا الوحيدة ولكن أيضًا في الخلايا المناعية وغير المناعية الفطرية الأخرى التي تلعب أدوارًا رئيسية في تصلب الشرايين ، بما في ذلك NK والخلايا البطانية وخلايا العضلات الملساء الوعائية (SMC).

الخلايا القاتلة الطبيعية هي خلايا حبيبية مناعية فطرية توفر للمضيف حماية مضادة للأورام والفيروسات. وهناك الكثير من الوثائق لوجود الخلايا القاتلة الطبيعية في لوحة تصلب الشرايين. يمكن للكيموكينات ، مثل MCP1 و fractalkine (CX3CL1 [chemokine (CX 3- C motif) ligand 1]) ، تجنيد الخلايا القاتلة الطبيعية في جدار الشرايين ويؤدي التنشيط المتتالي إلى إنتاج السيتوكينات المسببة للتولد مثل IFN (الإنترفيرون).

ومن المثير للاهتمام أن التسلل مع الخلايا القاتلة الطبيعية يكون أعلى في لويحات الشريان السباتي المصحوبة بأعراض مقارنة باللويحات غير المصحوبة بأعراض. تعزيز القدرة الالتهابية لكل من مجموعات الخلايا وتفاقم آفة تصلب الشرايين .34 ومن المثير للاهتمام ، على غرار الخلايا المناعية الفطرية الأخرى ، أن الخلايا القاتلة الطبيعية لديها القدرة على تطوير ذاكرة مناعية. أدى تطعيم Bacille Calmette-Guérin للمتطوعين الأصحاء إلى زيادة إنتاج السيتوكينات المنشطة للالتهابات في الخلايا القاتلة الطبيعية عند إعادة التحفيز الميكروبي غير ذي الصلة عن طريق إعادة البرمجة اللاجينية بعد 3 أشهر من التطعيم.

وبالمثل ، فإن الإصابة بالفيروس المضخم للخلايا تمنح ذاكرة الخلايا القاتلة الطبيعية ، بغض النظر عن الذاكرة المناعية للخلايا T و B. الخلايا ودورها في تصلب الشرايين. من الممكن أن تحفز المنبهات (غير المعدية أو الذاتية المنشأ) أيضًا المناعة المدربة في الخلايا القاتلة الطبيعية التي تساهم في التهاب اللويحة ولكن هناك ما يبرر إجراء مزيد من التحقيق.

وقد ثبت أيضًا أن الخلايا غير المناعية تظهر أنماطًا ظاهرية للذاكرة ، ومن المحتمل أن تساهم هذه الآلية أيضًا في تصلب الشرايين. تم التعرف على الخلايا البطانية و vSMC ، وكلاهما يساهم في تكوين البلاك ، بخصائص مناعية مع قدرتها على إفراز السيتوكينات ، والتعرف على الأنماط الجزيئية ، والمستضدات الحالية.

في مزارع الخلايا البطانية ، تؤدي فترة وجيزة من التعرض للجلوكوز المرتفع إلى نمط ظاهري طويل الأمد للالتهابات مع زيادة إنتاج السيتوكين. يتم التوسط في ذاكرة فرط سكر الدم هذه عن طريق التعديلات اللاجينية المكتوبة بواسطة مجموعة ميثيل ترانسفيراز 7،39 التي تنظم التعبير عن بروتينات تصلب الشرايين الرئيسية مثل MCP1.40 لقراءة المزيد عن الدور المحتمل للجلوكوز في المناعة المدربة ، نشير إلى المقالة المستقبلية التي كتبها Choudhury et al in هذه السلسلة. في الآونة الأخيرة ، تبين أيضًا أن Lp (a) وبالتحديد الفوسفوليبيدات المؤكسدة قادرة على إعادة برمجة الخلايا البطانية إلى نمط ظاهري أكثر تحفيزًا للالتهابات ومسببات التولد عن طريق تنظيم تحلل السكر ، على غرار تدريب الخلايا الأحادية.

في vSMCs ، تعتبر سلسلة من المستقبلات بما في ذلك LOX -1 (مستقبلات البروتين الدهني المؤكسد منخفض الكثافة مثل الليكتين) والمستقبلات TLRs ذات أهمية في بدء وتطور تصلب الشرايين. ينتج عن التعديل اللاجيني H3K9me3 تنشيط المسارات والإشارات الالتهابية التي لا تؤثر فقط على التمثيل الغذائي الخلوي ولكن أيضًا تحفز إنتاج السيتوكينات والكيموكينات المرتبطة بتصلب الشرايين.

لوحظ نمط ظاهري مشابه بعد التحفيز القصير لـ vSMC مع oxLDL ، مما يشير إلى إمكانية تدريب الخلايا غير المناعية الوعائية .44 بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن تخضع الخلايا غير المناعية الأخرى مثل الخلايا الليفية ، لإعادة البرمجة اللاجينية وتقدم استجابة التهابية متزايدة عند إعادة تنشيط التهاب المفاصل ، مما يعزز النظرية من الذاكرة المناعية في الخلايا غير المناعية .45،46 على الرغم من أن دور الخلايا البطانية و vSMC في تصلب الشرايين قد تم إثباته على نطاق واسع ، تشير الدراسات الحديثة إلى أن المناعة المدربة يمكن أن تساهم في التأثيرات الوظيفية طويلة المدى ، التي تسببها محفزات تصلب الشرايين.

التطبيقات السريرية والأسئلة المتبقية

على الرغم من أن العلاجات المضادة للالتهابات في السنوات القليلة الماضية ، مثل canakinumab47 و colchicine ، ثبت أنها تقلل من الأمراض القلبية الوعائية ، إلا أن هناك آثارًا ضائرة مهمة ويبقى خطر كبير متبقي. لذلك ، هناك حاجة ماسة إلى علاجات جديدة ، وقد توفر المناعة المدربة أهدافًا دوائية جديدة ومثيرة يمكن استخدامها في هذا الصدد.

الآليات المركزية التي تنظم المشهد الالتهابي في المناعة المدربة هي إعادة البرمجة الأيضية والجينية للخلايا النخاعية ، والتي تم وصفها بالتفصيل بواسطة Lutgens et al في هذه السلسلة والمراجعات السابقة .2 من الناحية النظرية ، هذه العمليات قابلة للتعديل الدوائي ، كما تم وصفه بالتفصيل من قبل مولدر وزملاؤه.

في المناعة المدربة على وجه التحديد ، يمكن أن يؤدي تراكم الفومارات إلى إعادة البرمجة اللاجينية عن طريق تثبيط إنزيم ميثيلاز هيستون KDM5. في الفسفرة المؤكسدة. ينظم Set7 أيضًا التعبير الجيني المرتبط سابقًا بتحريض تكوين النخاع العظمي من أسلاف نخاع العظم .51 بالإضافة إلى مثيلة الهيستون وأسيتيل هيستون (بشكل رئيسي H3K27ac [هيستون 3 ليسين 27 أسيتيل]) ، تشارك الآليات اللاجينية الأخرى في المناعة المدربة ، بما في ذلك مثيلة الحمض النووي و RNAs طويلة غير مشفرة ، والتي تم وصفها بالتفصيل في مكان آخر.

بالإضافة إلى إعادة التشكيل اللاجيني ، فإن التكيفات الأيضية التي تحدث أثناء التدريب تقدم أهدافًا علاجية محتملة. المسارات الأيضية المهمة التي تم تحديدها هي مسار تحلل الجلوتامين ، وانحلال الجلوتامين ، ومسار الميفالونات. 2 في الخلايا الوحيدة البشرية المعزولة تثبيط إنزيم التحلل السكري PFKFB3 (6- الفوسفوفركتو -2- كيناز / الفركتوز 2 ، {{5} }} ثنائي الفوسفاتاز 3) مع الجزيء الصغير 3PO (3- [3- بيريدينيل] -1- [4- بيريدينيل] -2- واحد -1- ) يمنع المناعة المدربة التي يسببها oxLDL في المختبر .13 ومن المثير للاهتمام ، أن 3PO يثبط جزئيًا فقط تحلل السكر ، وقد تم الإبلاغ مؤخرًا أن الإدارة المنهجية لـ 3PO للفئران المعرضة لتصلب الشرايين تقلل بالفعل بشكل كبير من تطور آفة تصلب الشرايين ، على الرغم من أن تركيز هذه الورقة كان على التمثيل الغذائي لانحلال السكر في الخلايا البطانية .52 يمكن للستاتينات أن تمنع المناعة المدربة التي يسببها الجلوكان و oxLDL في المختبر .16 من المهم أن ندرك ، مع ذلك ، أن الستاتين لم يكن قادرًا على عكس النمط الظاهري المناعي المدرَّب في المرضى الذين يعانون من فرط كوليسترول الدم ، الذين تظهر عليهم علامات الوراثة اللاجينية كانت مكتوبة بالفعل 15

إن أهم عيب في التدخل الدوائي في العمليات اللاجينية والاستقلابية هو أن هذه العمليات تحدث في كل خلية مفردة في جسم الإنسان ذات وظائف متنوعة. لذلك ، من الأهمية بمكان الجمع بين الأدوية التي تستهدف على وجه التحديد الإنزيمات المشاركة في المناعة المدربة مع طرق التوصيل التي تسمح بالاستهداف المحدد لأنواع الخلايا. تم استخدام الجسيمات النانوية في علاج الأمراض الالتهابية بسبب قدرتها على استهداف خلايا معينة

على سبيل المثال ، في نماذج تصلب الشرايين في الفئران ، كانت الجسيمات النانوية rHDL المحملة بالستاتين (البروتين الدهني عالي الكثافة المعاد تكوينه) قادرة على منع تكوين اللويحات عن طريق استهداف بلاعم اللويحات على وجه التحديد. السيتوكينات في الضامة الآفة في الفئران التي تعاني من نقص Ldlr. 54 نظرًا لتعدد استخدامات الجسيمات النانوية ، من الممكن تطوير علاجات مناعية متنوعة يمكنها توفير الخصوصية واستهداف المناطق وأنواع الخلايا ذات الاهتمام فقط.

الاستنتاجات

تشير الدلائل إلى أن الالتهاب منخفض الدرجة هو جزء من التسبب في تصلب الشرايين ويتوسط فيه الجهاز المناعي إلى حد كبير. في هذه المراجعة ، سلطنا الضوء على الآليات التي يمكن أن تربط المناعة المدربة بتطوير وتطور ASCVD بناءً على البيانات السريرية الحالية والمختبرية (الشكل). إن الفهم الأفضل للعواقب الجزيئية والجهازية للمناعة المدربة وتأثيرها على تصلب الشرايين سيسمح بتطوير علاجات مستهدفة جديدة للوقاية من ASCVD وتنظيمه.

معلومات المقالة

تم استلامه في 17 يونيو 2020 ؛ قبلت في 19 أكتوبر 2020.

الانتماءات

قسم الطب الباطني ومركز رادبود لعلوم الحياة الجزيئية ، المركز الطبي لجامعة رادبود ، نيميغن ، هولندا (DF-G. ، SB ، MGN ، NPR). قسم المناعة والتمثيل الغذائي ، معهد علوم الحياة والطب ، جامعة بون ، ألمانيا (MGN).

شكر وتقدير

تم إنشاء الشكل باستخدام BioRender.com.

مصادر التمويل

تم دعم هذا العمل من خلال منحة IN-CONTROL CVON (أبحاث القلب والأوعية الدموية في هولندا) (CVON 2012-03 و CVON 2018-27) وبرنامج الأبحاث والابتكار التابع للاتحاد الأوروبي REPROGRAM بموجب اتفاقية المنحة رقم 667837 إلى NP Riksen و MG Netea. يتم دعم MG Netea من خلال منحة متقدمة من مجلس البحوث الأوروبي (ERC) (ERC 833247) ومنحة سبينوزا التابعة للمنظمة الهولندية للبحث العلمي (NWO SPI 94- 212). حصل NP Riksen على منحة من ERA-CVD (شبكة الأبحاث الأوروبية حول أمراض القلب والأوعية الدموية) ، وهو نداء مشترك عبر الوطني 2018 ، بدعم من مؤسسة القلب الهولندية (JTC2018 ، مشروع MEMORY) ؛ 2018T093). يتم دعم S. Bekkering من قبل مؤسسة القلب الهولندية (منحة Dekker 2018- T028).

الإفصاحات

MG Netea هو المؤسس العلمي لـ Trained Therapeutix Discovery ، TTxD.

مراجع

1. مور KJ ، Sheedy FJ ، Fisher EA. البلاعم في تصلب الشرايين: توازن ديناميكي. نات ريف إمونول. 2013 ؛ 13: 709-721. دوى: 10.1038 / nri3520

2. Netea MG و Domínguez-Andrés J و Barreiro LB و Chavakis T و Divangahi M و Fuchs E و Joosten LAB و van der Meer JWM و Mhlanga MM و Mulder WJM et al. تعريف المناعة المدربة ودورها في الصحة والمرض. نات ريف إمونول. 2020 ؛ 20: 375-388. دوى: 10.1038 / ثانية 41577-020-0285-6

3. Kleinnijenhuis J و Quintin J و Preijers F و Joosten LA و Ifrim DC و Saeed S و Jacobs C و van Loenhout J و de Jong D و Stunnenberg HG et al. يحث Bacille Calmette-Guerin على حماية NOD غير المحددة 2- من الإصابة مرة أخرى عبر إعادة البرمجة اللاجينية للخلايا الأحادية. Proc Natl Acad Sci USA. 2012 ؛ 109: 17537-17542. دوى: 10.1073 / pnas.1202870109

4. Saeed S و Quintin J و Kerstens HH و Rao NA و Aghajanirefah A و Matarese F و Cheng SC و Ratter J و Berentsen K و van der Ent MA et al. البرمجة اللاجينية للتمايز بين الخلية الواحدة إلى الضامة والمناعة الفطرية المدربة. علوم. 2014 ؛ 345: 1251086. دوى: 10.1126 / العلوم .1251086

5. Cheng SC ، Quintin J ، Cramer RA ، Shepardson KM ، Saeed S ، Kumar V ، Giamarellos-Bourboulis EJ ، Martens JH ، Rao NA ، Aghajanirefah A ، et al. mTOR- و HIF -1 - تحلل السكر الهوائي كوسيط كأساس استقلابي للمناعة المدربة. علوم. 2014 ؛ 345: 1250684. دوى: 10.1126 / العلوم .1250684

6. كوينتين جي ، سعيد إس ، مارتينز جي إتش إيه ، جياماريلوس-بوربوليس إي جي ، إفريم دي سي ، لوجي سي ، جاكوبس إل ، يانسن تي ، كولبيرج بي جي ، ويجمينجا سي ، وآخرون. توفر عدوى المبيضات البيضاء الحماية من الإصابة مرة أخرى عن طريق إعادة البرمجة الوظيفية للخلايا الوحيدة. ميكروب مضيف الخلية. 2012 ؛ 12: 223-232. دوى 10.1016 / j.chom.2012.06.006

7. Netea MG، Joosten LA، Latz E، Mills KHG، Natoli G، Stunnenberg HG، O'Neill LAJ، Xavier RJ. المناعة المدربة: برنامج للذاكرة المناعية الفطرية في الصحة والمرض. علوم. 2016 ؛ 352: aaf1098.

8. Leentjens J ، Bekkering S ، Joosten LAB ، Netea MG ، Burgner DP ، Riksen NP. المناعة الفطرية المدربة كآلية جديدة تربط العدوى وتطور تصلب الشرايين. سيرك الدقة. 2018 ؛ 122: 664-669. دوى: 10.1161 / CIRCRESAHA.117.312465

9. Burnett الابن. الدهون والبروتينات الدهنية وتصلب الشرايين وأمراض القلب والأوعية الدموية. كلين بيوشيم القس .2004 ؛ 25: 2.

10. مور كج ، تاباس 1. الضامة في التسبب في تصلب الشرايين. خلية. 2011 ؛ 145: 341–355. دوى 10.1016 / j.cell.2011.04.005

11. Bekkering S، Quintin J، Joosten LA، van der Meer JW، Netea MG، Riksen NP. يؤدي البروتين الدهني المؤكسد منخفض الكثافة إلى إنتاج السيتوكينات الالتهابية على المدى الطويل وتشكيل الخلايا الرغوية عبر إعادة البرمجة اللاجينية للخلايا الأحادية. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014 ؛ 34: 1731-1738. دوى: 10.1161 / ATVBAHA.114.303887

12. Christ A و Günther P و Lauterbach MAR و Duewell P و Biswas D و Pelka K و Scholz CJ و Oosting M و Haendler K و Baßler K وآخرون. يتسبب النظام الغذائي الغربي في إعادة برمجة المناعة الفطرية المعتمدة على NLRP 3-. خلية. 2018 ؛ 172: 162 - 175.e14. دوى 10.1016 / j.cell.2017.12.013

13. كيتنغ ست ، جروه إل ، ثيم ك ، بيكرينغ إس ، لي واي ، ماتزاراكي 5 ، فان دير هيجدن سي دي سي سي ، فان بوفلين جي إتش ، لاشمانداس إي ، يانسن تي ، وآخرون. يحدد إعادة توصيل أيض الجلوكوز المناعة المدربة الناتجة عن البروتين الدهني المؤكسد منخفض الكثافة. جيه مول ميد (بيرل). 2020 ؛ 98: 819-831. دوى: 10.1007 / ث 00109-020-01915- ث

14. Sohrabi Y، Lagache SMM، Schnack L، Godfrey R، Kahles F، Bruemmer D، Waltenberger J، Findeisen HM. الإجهاد التأكسدي المعتمد على mTOR ينظم المناعة الفطرية المدربة التي يسببها oxLDL في حيدات الإنسان. الجبهة المناعية. 2018 ؛ 9: 3155. دوى: 10.3389 / fimmu.2018.03155.

15. Bekkering S ، Stiekema LCA ، Bernelot Moens S ، Verweij SL ، Novakovic B ، Prange K ، Versloot M ، Roeters van Lennep JE ، Stunnenberg H ، de Winther M ، et al. العلاج بالستاتين لا يعيد المناعة المدربة في المرضى الذين يعانون من فرط كوليسترول الدم العائلي. ميتاب الخلية. 2019 ؛ 30: 1-2. دوى 10.1016 / ي. أسمنت .2019.05.014

16. Bekkering S، Arts RJW، Novakovic B، Kourtzelis I، van der Heijden CDCC، Li Y، Popa CD، Ter Horst R، van Tuijl J، Netea-Maier RT، et al. الحث الأيضي للمناعة المدربة من خلال مسار الميفالونات. خلية. 2018 ؛ 172: 135–146.e9. دوى 10.1016 / j.cell.2017.11.025

17. Boffa MB ، Koschinsky ML. الفسفوليبيدات المؤكسدة كنظرية موحدة للبروتين الدهني (أ) وأمراض القلب والأوعية الدموية. نات ريف كارديول. 2019 ؛ 16: 305 - 318. doi: 10.1038 / ثانية 41569-018-0153-2

18. فان دير فالك FM ، Bekkering S ، Kroon J ، Yeang C ، Van den Bossche J ، van Buul JD ، Ravandi A ، Nederveen AJ ، Verberne HJ ، Scipione C ، et al. الفسفوليبيدات المؤكسدة على البروتين الدهني (أ) تسبب التهاب جدار الشرايين واستجابة التهابية أحادية الخلية في البشر. الدوران. 2016 ؛ 134: 611-624. doi: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.116.020838

19. Stiekema LCA، Prange KHM، Hoogeveen RM، Verweij SL، Kroon J، Schnitzler JG، Dzobo KE، Cupido AJ، Tsimikas S، Stroes ESG، et al. البروتين الدهني القوي (أ) التخفيض التالي للبروتين الشحمي (أ) يقلل العلاج المضاد للالتهابات من تنشيط الخلايا الأحادية المنتشرة في المرضى الذين يعانون من ارتفاع البروتين الدهني (أ). يور هيرت ي. 2020 ؛ 41: 2262-2271. دوى: 10.1093 / eurheartj / ehaa171

20. Cirovic B ، de Bree LCJ ، Groh L ، Blok BA ، Chan J ، van der Velden WJFM ، Bremmers MEJ ، van Crevel R ، Händler K ، Picelli S ، et al. التطعيم ضد BCG في البشر ينتج مناعة مدربة عن طريق حجرة السلف المكونة للدم. ميكروب مضيف الخلية. 2020 ؛ 28: 322–334.e5. دوى 10.1016 / j.chom.2020.05.014

21. Song H، Fang F، Arnberg FK، Mataix-Cols D، Fernández de la Cruz L، Almqvist C، Fall K، Lichtenstein P، Thorgeirsson G، Valdimarsdóttir UA. الاضطرابات المرتبطة بالإجهاد وخطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية: دراسة أترابية قائمة على السكان ومراقبة الأخوة. BMJ. 2019 ؛ 365: 1255. دوى 10.1136 / bmj.l1255

22. Dutta P، Courties G، Wei Y، Leuschner F، Gorbatov R، Robbins CS، Iwamoto Y، Thompson B، Carlson AL، Heidt T، et al. يؤدي احتشاء عضلة القلب إلى تسريع تصلب الشرايين. طبيعة. 2012 ؛ 487: 325-329. دوى: 10.1038 / nature11260

23. van der Heijden CDCC، Groh L، Keating ST، Kaffa C، Noz MP، Kersten S، van Herwaarden AE، Hoischen A، Joosten LAB، Timmers HJLM، et al. تحفز الكاتيكولامينات المناعة المدربة في الخلايا الوحيدة في المختبر وفي الجسم الحي. سيرك الدقة. 2020 ؛ 127: 269-283. دوى: 10.1161 / CIRCRESAHA.119.315800

24. باكاك K ، تيلا ش. ورم القواتم وورم المستقتمات. في: Feingold KR ، Anawalt B ، Boyce A ، et al ، eds. نص داخلي. ساوث دارتموث ، ماساتشوستس: MDText. كوم ، إنك ؛ 2000. آخر تحديث 4 يناير 2018.

25. Monticone S ، D'Ascenzo F ، Moretti C ، Williams TA ، Veglio F ، Gaita F ، Mulatero P. الأحداث القلبية الوعائية وتلف الأعضاء المستهدف في الألدوستيرونية الأولية مقارنة مع ارتفاع ضغط الدم الأساسي: مراجعة منهجية وتحليل تلوي. لانسيت السكري والغدد الصماء. 2018 ؛ 6:41-50. دوى: 10.1016 / جنوب 2213-8587 (17) 30319-4

26. van der Heijden CDCC، Keating ST، Groh L، Joosten LAB، Netea MG، Riksen NP. يحفز الألدوستيرون المناعة المدربة: دور تخليق الأحماض الدهنية. Cardiovasc Res. 2020 ؛ 116: 317-328. دوى: 10.1093 / cvr / cvz137

27. van der Heijden C، Smeets EMM، Aarntzen E، et al. التهاب جدار الشرايين وزيادة نشاط المكونة للدم في المرضى الذين يعانون من الألدوستيرونية الأولية. ياء نوتر اندوكرينول ميتاب. 2020 ؛ 105: e1967-e1980.

28. Shirai T، Nazarewicz RR، Wallis BB، Yanes RE، Watanabe R، Hilhorst M، Tian L، Harrison DG، Giacomini JC، Assimes TL، et al. يعمل إنزيم حال السكر PKM2 على سد الخلل الأيضي والالتهابي في مرض الشريان التاجي. J إكسب ميد. 2016 ؛ 213: 337–354. دوى: 10.1084 / jem.20150900

29. بيكرينغ إس ، فان دن مونكهوف 1 ، نيلين تي ، لامفرز إي ، ديناريلو سي ، روتن جي ، دي جراف جي ، جوستين إل إيه ، نيتيا إم جي ، جوميز إم إي ، وآخرون. التنشيط الفطري للخلايا المناعية وإعادة النمذجة اللاجينية في تصلب الشرايين العرضي وغير المصحوب بأعراض في البشر في الجسم الحي. تصلب الشرايين. 2016 ؛ 254: 228-236. دوى 10.1016 / j.atherosclerosis.2016.10. 019 30. Noz MP و Hartman YAW و Hopman MTE و Willems PHGM و Tack CJ و Joosten LAB و Netea MG و Thijssen DHJ و Riksen NP. يؤدي التدخل في النشاط البدني لمدة ستة عشر أسبوعًا في الأشخاص الذين يعانون من زيادة مخاطر استقلاب القلب إلى تحويل وظيفة المناعة الفطرية نحو حالة أقل التهابًا. J آم القلب Assoc. 2019 ؛ 8: e013764. دوى: 10.1161 / JAHA.119.013764

31. Noz MP، Ter Telgte A، Wiegertjes K، Joosten LAB، Netea MG، de Leeuw FE، Riksen NP. ترتبط خصائص المناعة المدربة بمرض الأوعية الدموية الدماغية التدريجي. سكتة دماغية. 2018 ؛ 49: 2910-2917. doi: 10.1161 / STROKEAHA.118.023192

32. Abel AM ، Yang C ، Thakar MS ، Malarkannan S. الخلايا القاتلة الطبيعية: التطور والنضج والاستخدام السريري. الجبهة المناعية. 2018 ؛ 9: 1869. دوى: 10.3389 / fimmu.2018.01869

33. Bonaccorsi I، Spinelli D، Cantoni C، Barillà C، Pipitò N، De Pasquale C، Oliveri D، Cavaliere R، Carrega P، Benedetto F، et al. ترتبط لويحات تصلب الشرايين السباتية المصحوبة بأعراض بزيادة تسلل الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) ومستويات مصل أعلى من روابط مستقبلات NK المنشطة. الجبهة المناعية. 2019 ؛ 10: 1503. دوى: 10.3389 / fimmu.2019.01503

34. Bonaccorsi I، De Pasquale C، Campana S، Barberi C، Cavaliere R، Benedetto F، Ferlazzo G. الخلايا القاتلة الطبيعية في شبكة المناعة الفطرية لتصلب الشرايين. إمونول ليت. 2015 ؛ 168: 51-57. دوى: 10.1016 / j.imlet.2015.09.006

35. Kleinnijenhuis J، Quintin J، Preijers F، Joosten LA، Jacobs C، Xavier RJ، van der Meer JW، van Crevel R، Netea MG. المناعة المدربة التي يسببها BCG في الخلايا القاتلة الطبيعية: دور للحماية غير المحددة للعدوى. كلين إمونول. 2014 ؛ 155: 213-219. دوى: 10.1016 / j.clim.2014.10.005

36. Schlums H و Cichocki F و Tesi B و Theorell J و Beziat V و Holmes TD و Han H و Chiang SC و Foley B و Mattsson K وآخرون. تؤدي عدوى الفيروس المضخم للخلايا إلى التنويع اللاجيني التكيفي للخلايا القاتلة الطبيعية مع تغيير وظيفة الإشارات والمستجيب. حصانة. 2015 ؛ 42: 443-456. دوى 10.1016 / ي. محصن. 2015.02.008

37. صن جي سي ، ماديرا إس ، بيزمان إن إيه ، بيلكي جي إن ، كابلان إم إتش ، لانير إل إل. مطلوب إشارات السيتوكينات المنشطة للالتهابات لتوليد ذاكرة الخلية القاتلة الطبيعية. J إكسب ميد. 2012 ؛ 209: 947-954. دوى: 10.1084 / jem.20111760

38. Hamada A، Torre C، Drancourt M، Ghigo E. مناعة مدربة تحملها الخلايا غير المناعية. ميكروبيول أمامي. 2018 ؛ 9: 3225. دوى: 10.3389 / fmicb. 2018.03225

39. أوكابي ج ، أورلوسكي سي ، بالسيرجيك أ ، تيكيليس سي ، توماس إم سي ، كوبر إم إي ، الأسطا أ. تمييز تغيرات ارتفاع السكر في الدم بواسطة Set7 في الخلايا البطانية الوعائية. سيرك الدقة. 2012 ؛ 110: 1067-1076. دوى: 10.1161 / CIRCRESAHA.112.266171

40. Siebel AL ، Fernandez AZ ، El-Osta A. ذاكرة نسبة السكر في الدم المرتبطة بالتغيرات اللاجينية. Biochem فارماكول. 2010 ؛ 80: 1853-1859. دوى: 10.1016 / j.bcp. 2010.06.005

41. Schnitzler JG ، Hoogeveen RM ، Ali L ، Prange KHM ، Waissi F ، van Weeghel M ، Bachmann JC ، Versloot M ، Borrelli MJ ، Yeang C ، et al. يزيد البروتين الدهني المتصلب العصيدي (أ) تحلل الأوعية الدموية ، مما يسهل الالتهاب وتسرُّب الكريات البيض. سيرك الدقة. 2020 ؛ 126: 1346-1359. دوى: 10.1161 / CIRCRESAHA.119.316206

42. ليم S ، بارك س. دور خلايا العضلات الملساء الوعائية في التهاب تصلب الشرايين. مندوب BMB .2014 ؛ 47: 1-7. دوى: 10.5483 / bmbrep.2014.47.1.285

43. Harman JL، Dobnikar L، Chappell J، Stokell BG، Dalby A، Foote K، Finigan A، Freire-Pritchett P، Taylor AL، Worssam MD، et al. يخفف التنظيم اللاجيني لخلايا العضلات الملساء الوعائية بواسطة هيستون H3 ليسين 9 ثنائي الميثيل من تحريض الجين المستهدف عن طريق الإشارات الالتهابية. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019 ؛ 39: 2289-2302. دوى: 10.1161 / ATVBAHA.119.312765

44. Schnack L، Sohrabi Y، Lagache SMM، Kahles F، Bruemmer D، Waltenberger J، Findeisen HM. آليات المناعة الفطرية المدربة في خلايا العضلات الملساء التاجية البشرية المجهزة بـ oxLDL. الجبهة المناعية. 2019 ؛ 10:13. دوى: 10.3389 / fimmu.2019.00013

45. Huber LC ، Brock M ، Hemmatazad H ، Giger OT ، Moritz F ، Trenkmann M ، Distler JH ، Gay RE ، Kolling C ، Moch H ، et al. نشاط هيستون ديسيتيلاز / أسيتيلاز في النسيج الزليلي الكلي المشتق من مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي وهشاشة العظام. التهاب المفاصل الرومات. 2007 ؛ 56: 1087-1093. دوى 10.1002 / الفن. 22512

46. ​​Kawabata T، Nishida K، Takasugi K، Ogawa H، Sada K، Kadota Y، Inagaki J، Hirohata S، Ninomiya Y، Makino H. زيادة نشاط والتعبير عن هيستون ديستيلاز 1 حول عامل نخر الورم ألفا في النسيج الزليلي من التهاب المفصل الروماتويدي. التهاب المفاصل Res هناك. 2010 ؛ 12: R133. دوى: 10.1186 / ar3071

47. Ridker PM ، Everett BM ، Thuren T ، MacFadyen JG ، Chang WH ، Ballantyne C ، Fonseca F ، Nicolau J ، Koenig W ، Anker SD ، et al ؛ مجموعة CANTOS التجريبية. العلاج المضاد للالتهابات باستخدام كاناكينيوماب لمرض تصلب الشرايين. إن إنجل جي ميد. 2017 ؛ 377: 1119-1131. دوى: 10.1056 / NEJMoa1707914

48. Tardif JC، Kouz S، Waters DD، Bertrand OF، Diaz R، Maggioni AP، Pinto FJ، Ibrahim R، Gamra H، Kiwan GS، et al. فعالية وسلامة جرعة منخفضة من الكولشيسين بعد احتشاء عضلة القلب. إن إنجل جي ميد. 2019 ؛ 381: 2497-2505. دوى: 10.1056 / NEJMoa1912388

49. مولدر دبليو جي إم ، أوشاندو جي ، جوستين لاب ، فياض زا ، نيتيا إم جي. الاستهداف العلاجي للمناعة المدربة. نات ريف ديسكوف المخدرات. 2019 ؛ 18: 553-566. دوى: 10.1038 / ثانية 41573-019-0025-4

50. Arts RJ ، و Novakovic B ، و Ter Horst R ، و Carvalho A ، و Bekkering S ، و Lachmandas E ، و Rodrigues F ، و Silvestre R ، و Cheng SC ، و Wang SY ، وآخرون. يدمج تحلل الجلوتامين وتراكم الفوماريت برامج الاستقلاب المناعي والتخليق الجيني في المناعة المدربة. ميتاب الخلية. 2016 ؛ 24: 807-819. دوى 10.1016 / ي. اسمنت. 2016.10.008

51. كيتنغ إس تي ، جروه إل ، فان دير هايدن سي دي سي سي ، رودريغيز إتش ، دوس سانتوس جي سي ، فانوكشي إس ، أوكابي جي ، كايبانيكال إتش ، فان بوفلين جي إتش ، هيلدر إل ، وآخرون. ينظم Set7 lysine methyltransferase اللدونة في الفسفرة المؤكسدة اللازمة للمناعة المدربة التي يسببها-glucan. مندوب الخلية .2020 ؛ 31: 107548. دوى: 10.1016 / j.celrep.2020.107548

52. Perrotta P، Van der Veken B، Van Der Veken P، Pintelon I، Roosens L، Adriaenssens E، Timmerman V، Guns PJ، De Meyer GRY، Martinet W. التثبيط الجزئي لتحلل السكر يقلل من تصلب الشرايين بشكل مستقل عن الأوعية الدموية الجديدة داخل الصفيحة في الفئران. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2020 ؛ 40: 1168 - 1181. دوى: 10.1161 / ATVBAHA.119.313692

53. Duivenvoorden R ، Tang J ، Cormode DP ، Mieszawska AJ ، Izquierdo-Garcia D ، Ozcan C ، Otten MJ ، Zaidi N ، Lobatto ME ، van Rijs SM ، et al. تمنع الجسيمات النانوية عالية الكثافة من البروتين الدهني المعاد تكوينها الستاتين التهاب اللويحات المتصلبة. نات كومون. 2014 ؛ 5: 3065. دوى: 10.1038 / ncomms4065

54. Flores AM ، Hosseini-Nassab N ، Jarr KU ، Ye J ، Zhu X ، Wirka R ، Koh AL ، Tsantilas P ، Wang Y ، Nanda V ، et al. يتم تناول الجسيمات النانوية المؤيدة لكثرة الخلايا السرطانية على وجه التحديد بواسطة الضامة الآفة وتمنع تصلب الشرايين. Nat Nanotechnol. 2020 ؛ 15: 154–161. دوى: 10.1038 / ثانية 41565-019-0619-3

For more information:1950477648nn@gmail.com