الجزء: الدور الرئيسي لمستقبل EphB2 في التليف الكلوي
Mar 21, 2022
اتصال:joanna.jia@wecistanche.com/ واتساب: 008618081934791
زيمين هوانغ ، وسيمينغ ليو ، وآنا تانغ ، وليث الربضي ، ومارك هينكمير ، وباتريس ن. ميمتشي ويوفينغ هوانغ
يُنتج إرثروبويتين Erythropoietin الذي ينتج خلايا الكبد (Eph) - مستقبلات مستقبلات Eph المتفاعلة (Ephrin) إشارات ليجند متورطة في تطور تليف الأنسجة ، على الرغم من أنه لم يتم تحديده جيدًا في الكلى. اكتشفنا تنظيمًا كبيرًا للتعبير والفسفرة فيEphB2مستقبلات التيروزين كيناز في أنسجة الكلى الليفية التي تم الحصول عليها من الفئران التي خضعت لنموذج نقص التروية الكلوي من جانب واحد (IR) في 14 يومًا وفي المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمن (CKD). الضربة القاضية (KO) الفئران تفتقرEphB2أظهر التعبير بنية ووظيفة كلوية طبيعية ، مما يشير إلى عدم وجود دور رئيسي لهذا المستقبل في تطور الكلى أو عملها. على الرغم من أنه من المعروف أن إصابة الأشعة تحت الحمراء تسبب تلف الأنسجة ،تليف، والخلل الكلوي ، وجدنا أن الكلى منEphB2أظهرت الفئران KO إصابة أنبوبي كلوية أقل بكثير واحتفظت بوظيفة كلوية محفوظة. الكلى المصابة بالأشعة تحت الحمراء منEphB2عرضت KOs بشكل كبيرتليفوالالتهاب مقارنةً بنوع الحيوانات البرية المصابة (WT) ، وهذا مرتبط بانخفاض كبير في التعبير الكلوي عن جزيئات بروتيبروتيك ، السيتوكينات الالتهابية ، أوكسيديز NADPH ، وعلامات تكاثر الخلايا ، الانتقال الظهاري الأنبوبي إلى اللحمة المتوسطة (EMT) ، تنشيط الأرومة الليفية العضلية ، وموت الخلايا المبرمج. لوحة من 760تليفتم تقييم الجينات المرتبطة بشكل أكبر ، وكشف أن 506 جينات في كليتي الفئران WT بعد إصابة الأشعة تحت الحمراء غيرت تعبيرها. ومع ذلك ، فإن 70.9 في المائة من تلك الجينات عادت إلى وضعها الطبيعي أو كانت قريبة من وضعها الطبيعي عندماEphB2تم حذفه. هذه البيانات تشير إلى أن الذاتيةEphB2يتم تنشيط التعبير والإشارات بشكل غير طبيعي بعد إصابة الكلى وبالتالي المساهمة في تطوركلويتليفعن طريق تنظيم مسارات بروبروتيك متعددة.
انقر هنا للجزء Ⅰ
مناقشة
في هذه الدراسة ، استخدمنا نموذج فأر الأشعة تحت الحمراء الكلوي أحادي الجانب والذي تم تأسيسه جيدًا لدراسة انتقال مرض الكلى الفعلي الكلوي (AKI) إلى CKD [31،32]. ملامح استجابة التهابية واسعة النطاق ، موت الخلايا المبرمج الأنبوبي الكلوي ، وتليفلوحظ أثناءEphB2تم تنظيمه وتنشيطه في موقع إصابة الأشعة تحت الحمراء في كلى الفأر. الأهم من ذلك ، ما يصل تنظيم وتفعيلEphB2توجد باستمرار في نماذج مرض السكري أو CKDmouse الناجم عن ارتفاع ضغط الدم وأنسجة الخزعة البشرية التي تظهر تصلب الكبيبات والخلاليةتليف. تتوافق هذه الملاحظات مع بيانات ERCB في قاعدة بيانات نسخة الكلى المتاحة للجمهور ، Nephroseg. مستويات التعبير مرنا منEphB2في الكلى المشتراة من المرضى الذين يعانون من FSGS كانت أعلى بكثير من تلك الموجودة في المتبرعين الأحياء الأصحاء (www.nephroseg.org). بشكل جماعي ، تشير هذه البيانات إلى ذلكEphB2قد يكون التنظيم / التنشيط استجابة أساسية للإصابة المزمنة الناجمة عن الإصابةكلويتليفبغض النظر عن العامل البادئ أو الاضطراب. بالإضافة إلى،EphB2يخفف KO من التهاب الكلى ، وتليفالناجم عن إصابة الأشعة تحت الحمراء في الفئران ، ويرتبط هذا التحسن بانخفاض عام في الواسمات البروتيفيونية والسيتوكينات الالتهابية ، والإجهاد التأكسدي ، وموت الخلايا الأنبوبية. نتائجنا تشير إلى ذلكEphB2الإشارات أمر بالغ الأهمية في إصابة الكلى ويحتمل أن يساهم في تطورتليف كلوي. ملاحظتنا باستخدام التعبير الجيني NanoString توضح أن غالبية الجزيئات متورطة فيكلويتليفيتم تنظيمها بواسطة أو مرتبطة بهاEphB2كما يدعم دورها كمحرك حاسم لتلف الكلى بعد إصابة الأشعة تحت الحمراء.
المسارات الميكانيكية المتضمنة في الإصابات التي يسببهاEphB2لم يتم التحقيق بدقة في الإشارات والتفعيل. نفترض أن الترابطات المتزايدة الناجمة عن الإصابة مثل EphrinB1 و EphrinB2 كما لاحظنا في كلى الفئران المصابة بالأشعة تحت الحمراء ومرض السكري أو نماذج CKDmouse التي يسببها ارتفاع ضغط الدم قد تنشطEphB2مستقبلات عن طريق التفاعل المعزز لـ Eph-Ephrin. بالإضافة إلى ذلك ، أظهرت بعض الدراسات أن تنشيط مسار إشارات Notch ينظمEphB2من خلال glycogen synthase kinase 1 (GSK) 3 - التثبيط الوسيط لإشارات Wnt- / -catenin في الخلايا الظهارية المعوية سواء في المختبر أو في الجسم الحي في العديد من نماذج الفئران التي تم التلاعب بالجينات [33،34]. ما إذا كان هذا المسار ينظم أيضًاEphB2في الكلى أثناء الإصابة لم يتم التحقيق بعد. ومن المثير للاهتمام أن GSK -3 قد تورط مؤخرًا في التسبب في إصابة الكلى [35]. من ناحية أخرى ، من المحتمل أن يكون التنظيم / التنشيطEphB2عند حدوث إصابة في الكلى قد يؤدي إلى تفاقم إصابة خلايا الكلى والموت وبالتالي حدوث EMTكلويتليفعبر مسارات متعددة ، بما في ذلك تقوية استجابة الالتهاب بوساطة NF-kB ، وتفعيل TGF 1 / Smad 3- بوساطة EMT ، ومسارات أخرى ، كما هو موضح بواسطة التعبير الجيني NanoString والذي تم التحقق منه من خلال تقييم الإشارات في الدراسة الحالية .
نظرًا لأن الكلى هي عضو عالي الأيض وتستخدم مستويات عالية من الأدينوزين ثلاثي الفوسفات (ATP) للحفاظ على التوازن المنحل بالكهرباء والحمض القاعدي وإعادة امتصاص العناصر الغذائية ، فإن استنفاد الطاقة هو عامل حاسم في انتقال القصور الكلوي الحاد الكلوي إلى مرض الكلى المزمن ، وحتى مرض الكلى المزمن إلى الداء الكلوي بمراحله الأخيرة [ 36]. على الرغم من أننا لم نقيس مستويات ATP الكلوية بعد إصابة الأشعة تحت الحمراء في WT وEphB2الفئران KO ، ملاحظتنا الموجزة باستخدام التعبير الجيني NanoString في هذا النموذج توفر أول دليل على أنEphB2قد تشارك الإشارات في / أو تتوسط استقلاب طاقة الميتوكوندريا في الخلايا الأنبوبية الكلوية. حذفEphB2يبدو أن الإشارات تمنع إلى حد كبير تلف الطاقة الخلوية وبالتالي تحسين موت الخلايا المبرمج والكلىتليف. قد تشير هذه الملاحظات الموجزة إلى نموذج جديد محتمل لـEphB2مما يشير إلى التسبب في الكلىتليفعن طريق تحريض الخلل الأيضي للطاقة الخلوية ، وخاصةً الخلل الأيضي لطاقة الخلايا الأنبوبية ، بالإضافة إلى التأثيرات الضارة لـEphB2مما يشير إلى الالتهاب و EMT. المسار الأيضي مهم أيضًا ويجب تحديده.
فوائد cistanche الجذعية
في الكلىEphB2يتم التعبير عنها عادة في الأنابيب الكلوية [19]. على الإصابات ، زادتEphB2لوحظ ليس فقط في الأنابيب الكلوية القريبة ولكن أيضًا في الخلايا الكبيبية كما لاحظنا في أنسجة خزعة الكلى من مرضى CKD. في كلى الفأر المصابة بالأشعة تحت الحمراء ، من المفهوم أن الزيادةEphB2لوحظ بشكل رئيسي في الأنابيب الكلوية لأن هذه الإصابة تسبب بشكل رئيسي الأنابيب الكلوية الخلاليتليف. من الجدير بالذكر أن عملية الكلىتليفيتضمن العديد من خلايا الكلى ، بما في ذلك الخلايا الظهارية الأنبوبية الكلوية ، والأرومات الليفية الخلالية ، والأوعية الدموية وخلايا الالتهاب. في الواقع ، إلى جانب التعبير عن الخلايا الأنبوبية الكلوية والأرومات الليفية ،EphB2يتم التعبير عنها أيضًا في معظم اللاعبين الخلويين في الجهاز المناعي بما في ذلك الخلايا الأحادية / الضامة ، والخلايا المتغصنة ، والخلايا البائية [37]. يتم إجراء المزيد من الأبحاث لتحديد وفهم الوظيفة الخاصة بالخلية لمحور إشارات Eph-Ephrin أثناء التهاب الكلى وتليف.
يختلف تفاعل Eph-Ephrin عن الأعضاء الآخرين في مستقبلات كينازات التيروزين ، وينشط شلالات الإشارات ثنائية الاتجاه التي تنتشر في الخلية التي تعبر عن المستقبل (الإشارة الأمامية) والخلية التي تعبر عن الترابط (الإشارة العكسية) [3-5]. في الآونة الأخيرة ، تبين أن الإشارة العكسية لـ Ephrin-B2 في الأوعية الدموية / الشعيرات الدموية تكون مضادة للتليف في الكلى بعد الإصابة التي يسببها UUO أو IR لأن الفئران التي تفتقر إلى مجال الإشارة داخل الخلايا من Ephrin-B2 تعرض زيادة في الكلىتليف[21]. ومع ذلك ، لا يمكن لهذه الدراسة تشريح ما إذا كانت الزيادةتليفيرجع ذلك إلى بروتين Ephrin-B2 الميت PDZ الذي يعمل بمثابة يجند أقوى لتحفيز مستقبلات EphB للإشارة إلى الأمام. وبالمثل ، فإنEphB2بيانات النقص في هذه الدراسة لن تكون قادرة على تشريح ما إذا كان تحسينتليف كلوييرتبط بإلغاء الإشارة العكسية من خلال روابط إيفرين. على الرغم من أهمية إشارات EphBتليف كلويوجدت في عملنا ، فهمًا شاملاً إضافيًا لكيفية عملEphB2/ يعزز محور إشارات Ephrinتليف كلويسيكون له ما يبرره بوضوح في المستقبل.
باختصار ، تُظهر الدراسة الحالية مشاركة مباشرة لـEphB2يشير في التسبب فيتليف كلويباستخدام الأشعة تحت الحمراء المستحثةكلويتليفنموذج في القوارض. كما نقوم بتضمين ملاحظاتنا الأولية التيEphB2مرتفع بشكل ملحوظ في أنسجة خزعة الكلى في المرضى الذين يعانون من CKD ، مما يشير إلى أهميتها السريرية المحتملة. تشير هذه النتائج إلى وجود صلة جديدة ومهمة بين التنظيم الأعلىEphB2تشوير وتليف كلويوقد تفتح طرقًا جديدة لاستهداف مستقبلات التيروزين كيناز لعلاجتليف كلويs.
فوائد cistancheعلى الوظيفة الكلى
مراجع
1 Mihai، S.، Codrici، E.، Popescu، ID، Enciu، AM، Albulescu، L، Necula، LGet al. (2018) الآليات المرتبطة بالالتهاب في التنبؤ بأمراض الكلى المزمنة وتطورها والنتائج. J. إمونول. الدقة. 2018،2180373 ، https://doi.org/10.1155/2018/2180373
2 Pasquale، EB (2008) Eph-ephrin إشارات ثنائية الاتجاه في علم وظائف الأعضاء والمرض. Cel / 133 ، 38-52 ، https://doi.org/10.1016/j.cell.2008.03.011
3 Henkemeyer، M.، Orioli، D.، Henderson، JT، Saxton، IM.، Roder J.، Pawson، T.et al. (1996) يتحكم Nuk في تحديد مسار المحاور الصوارية في الجهاز العصبي المركزي للثدييات. Cel / 86 ، 35-46 ، https: //doi.org/10.1016/S 0092-8674 (00) 80075-6
4، هولندا. S.، Gale، NW، Mbamalu، G. Yancopoulos، GDHenkemever M. and Pawson. T. (1996) إشارات ثنائية الاتجاه من خلال مستقبل عائلة EPH Nuk وروابطه الغشائية. Nature 383، 722-725، htts: //oi.org/1 0 .1038 / 383722a0
5 Himanen.JPRaiashankar، KR.، Lackmann. M.Cowan.CAHenkemever. م ، ونيكولاي. DB (2001) التركيب البلوري لمركب مستقبلات إفرين. Nature414 ، 933-938 ، https://doi.org/10.1038/414933a
6 هافنر ، سي ، شميتز ، جي ، ماير ، إس ، باتال ، إف ، هاو ، بي ، لانجمان ، تي تي آل. (2004) التعبير الجيني التفاضلي لمستقبلات الإيفرينات والأنسجة البشرية الحميدة والسرطانات. كلين. كيم 50 ، 490-499 ، htts: //doi.org/10.1373/clinchem.2003.026849
7 Park، I. and Lee، HS (2015) EphB / ephrin-B الإشارات في التصاق الخلية والهجرة. Ce / ls 38 ، 14-19 ، hts: //doi.org/10.14348/molcells.2015.2116
8 سالفوتشي ، 0. وتوساتو ، جي. (2012) الأدوار الأساسية لمستقبلات EphB ورابطات ephrin-B في وظيفة الخلايا البطانية وتكوين الأوعية. حال. الدقة السرطان. 114 ، 21-57 ، htts: //doi.org/10.1016/B 978-0-12-386503-8. 00002-8
9 Yang، JS، Wei، HX، Chen، PP and Wu، G. (2018) أدوار إشارات Eph / ephrin ثنائية الاتجاه في إصابة الجهاز العصبي المركزي والتعافي. إكسب. ميد. 15 ، 2219-2227 ، https://oi.org/10.3892/etm.2018.5702
10 Wu.B. ، روكيل. شبيبة لاغاريس. D. و Kapoor ، M. (2019) Ephrins ومستقبلات Eph في إصلاح الأنسجة وتليف. أنا ، روماتول ، جمهورية 21.23. htts: /doi.org/10.1007/s 11926-019-0825- x
11 Finney، AC، Funk، SD، Green، JM Yurdaqul، Jr، A.، Rana، MA، Pistorius، R.et al. (2017) التعبير EphA2 ينظم الالتهاب وإعادة التكاثر الليفي في تصلب الشرايين. الإعارة 136 ، 566 582 ،
12 Su، SA، Yang، D.، Wu، Y، Xie، Y، Zhu، W، Cai، Z.et al. (2017) EphrinB2 ينظم القلبتليفمن خلال تعديل تفاعل إشارات Stat3 و TGF-beta / Smad3. سيرك. الدقة. 121 ، 617-627
فوائد cistanche الصحراءإلى عن علىمرض كلوي
