نقاط التحديث والتقدم في العلاج لإرشادات جمعية السكري الأمريكية الخاصة باعتلال الكلية السكري

مرض الكلى السكري (DKD) هو أحد المضاعفات المزمنة الشائعة لمرض السكري وأحد الأسباب المهمة لمرض الكلى في نهاية المرحلة (الداء الكلوي بمراحله الأخيرة) ، والذي يسبب عبئًا ثقيلًا على المرضى والمجتمع. في السنوات الأخيرة ، نظرًا لظهور كمية كبيرة من الأدلة الطبية المسندة بالأدلة ، خضعت المبادئ التوجيهية لتشخيص وعلاج DKD لتحديثات مهمة. يلخص المؤلف التحديث والتقدم البحثي لتشخيص DKD وجزء العلاج من إرشادات جمعية السكري الأمريكية (ADA) للقراء لعام 2020.

1. تحديث تواتر فحص DKD وتقييم وظائف الكلى

فيما يتعلق بتوصيات الفحص ، فإن الإرشادات لعامي 2019 و 2020 هي نفسها. من المستحسن أن يتم اختبار الزلال البولي ومعدل الترشيح الكبيبي المقدر (معدل الترشيح الكبيبي المقدر) لجميع مرضى السكري من النوع 2 ومرض السكري من النوع 1 الذين تزيد مدة المرض عن 5 سنوات أو تساوي 5 سنوات على الأقل مرة واحدة في السنة. معدل الترشيح ، eGFR) (مستوى الدليل B) [1 ، 2]. في إرشادات عام 2020 ، تمت إضافة توصيات لمراقبة بروتين البول ووظائف الكلى حديثًا. لتوجيه العلاج ، بالنسبة لنسبة الألبومين البولية / الكرياتينين (UACR)> 30 مجم / جم و / أو معدل الترشيح الكبيبي (eGFR) <60 مل · دقيقة - 1 · (1.732) -1 يجب على مرضى السكري مراقبة بروتين البول و eGFR مرتين سنة (مستوى الدليل C) [1].

انقر للحصول على الفوائد الصحية من cistanche لمرض الكلى السكري

لطالما كان فحص DKD هو المحتوى الرئيسي الذي أوصت به إرشادات ADA. بالإضافة إلى التركيز على الفحص ، توصي إرشادات عام 2020 بأنه بمجرد تشخيص مريض السكري المصاب بمرض DKD (أو معقد بسبب مرض الكلى المزمن) لتوجيه العلاج ، وألبومين البول ، و eGFR.

The clinical diagnosis of DKD is mainly based on increased urinary albumin and/or decreased eGFR in diabetic patients [3]. Although UACR has the disadvantage of high variability among different tests, UACR is still the most convenient indicator for diagnosing DKD. After excluding exercise, infection, fever, congestive heart failure, menstruation, significant hyperglycemia, and significant hypertension within 24 hours, 2 or more of the 3 UACR increases (>تم قياس 30 مجم / جم) في غضون 3 إلى 6 أشهر ، ويمكن تشخيص DKD. زيادة UACR هو مظهر شائع لـ DKD ، ولكن في السنوات الأخيرة ، كان هناك المزيد والمزيد من التقارير عن انخفاض معدل الترشيح الكبيبي دون زيادة UACR في مرضى السكري [4] وانخفاض معدل eGFR في مرضى السكري دون اعتلال الشبكية وأمراض الكلى الأولية [<60 ml· min-1·(1.732)-1] is also an index for diagnosing DKD. In the new ADA guidelines, once UACR>30 مجم / جم و / أو معدل الترشيح الكبيبي<60 ml·min-1·(1.732)-1 are diagnosed as DKD in diabetic patients, it is recommended to increase the frequency of monitoring to guide treatment and monitor changes in the condition. Moreover, the recommended annual surveillance frequency is higher than that recommended by the Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) [5] guidelines.

2. تم تحديث توصيات التطبيق السريري لـ SGLT2i وناهض مستقبلات الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون (GLP -1 RA)

في إرشادات عام 2019 ، بالنسبة للمرضى الذين يعانون من داء السكري من النوع 2 و CKD ، لتقليل مخاطر تطور DKD و / أو أحداث القلب والأوعية الدموية ، يجب أن تكون SGLT2i و / أو ناهضات مستقبلات الببتيد 1 الشبيهة بالجلوكاجون (ناهضات مستقبلات الببتيد 1 الشبيهة بالجلوكاجون) يعتبر. ناهض ، GLP -1 RA) (مستوى الدليل C) [2].

في إرشادات عام 2020 ، للمرضى الذين يعانون من مرض السكري من النوع 2 مع مراقبة CKD ، معدل eGFR أكبر من أو يساوي 30 مل دقيقة -1 (1.732) -1 ، UACR> 30 مجم / جم (خاصة UACR> 300 mg / g) ، لتقليل تطور CKD و / أو خطر حدوث أحداث قلبية وعائية ، يوصى باستخدام SGLT2i (مستوى الدليل أ). بالنسبة للمرضى المصابين بداء السكري من النوع 2 ومرض الكلى المزمن المعرضين لخطر الإصابة بأحداث القلب والأوعية الدموية ، فإن استخدام GLP -1 RA قد يقلل من خطر تطور البيلة البروتينية و / أو أحداث القلب والأوعية الدموية (مستوى الدليل C) [1].

وبالمقارنة ، يمكن العثور على أن إرشادات عام 2020 قد خضعت لتحديثات مهمة مقارنة بعام 2019. توصي إرشادات عام 2019 بأنه يمكن علاج مرضى السكري من النوع 2 ومرض الكلى المزمن باستخدام SGLT2i و GLP -1 RA ، ولكن بمستوى الأدلة (ج) منخفض ، ولا فرق في توصيات العقارين. أشارت إرشادات 2020 إلى أن SGLT2i يمكن أن يؤخر تطور CKD و / أو يقلل من أحداث القلب والأوعية الدموية ، والأدلة موثوقة ، وهو دليل من المستوى A. تغيرت توصية GLP -1 RA بشكل طفيف ، وهو نفس التوصية الإرشادية لعام 2019 ، باستثناء أن تطبيق GLP -1 RA قد يؤخر تطور DKD لتقليل تطور البروتين البولي . مستوى الأدلة ضعيف ، ولا يزال دليلًا من المستوى C.

جذب التأثير العلاجي لـ SGLT2i على DKD الكثير من الاهتمام. في دراسة نتائج القلب والأوعية الدموية السابقة واسعة النطاق لـ SGLT2i ، وجد أنه بالإضافة إلى تقليل نقطة النهاية الأولية لأحداث القلب والأوعية الدموية ، حقق SGLT2i أيضًا نتائج جيدة في نقطة النهاية الثانوية للأحداث الكلوية. على سبيل المثال ، أظهرت نتائج دراسة EMPA-REG (دراسة نتائج القلب والأوعية الدموية إمباجليفلوزين) [6] ودراسة CANVAS (دراسة تقييم نتائج القلب والأوعية الدموية canagliflozin) [7] أنه بالمقارنة مع الدواء الوهمي ، قلل SGLT2i من النوع 2 من خطر الإصابة باعتلال الكلية أو تفاقمه في مرضى السكري. على الرغم من أن الدراسات المذكورة أعلاه قد أظهرت أن المرضى الذين يعانون من داء السكري من النوع 2 معقد مع CKD يستفيدون بشكل كبير من نقاط النهاية الكلوية لـ SGLT2i ، فإن الغرض الرئيسي من هذه الدراسات هو تقييم سلامة القلب والأوعية الدموية لـ SGLT2i. نقطة النهاية الأولية هي أحداث القلب والأوعية الدموية ، والأحداث الكلوية ليست سوى نقاط نهاية ثانوية. علاوة على ذلك ، فإن السكان الذين تم اختيارهم لهذه الدراسات كانوا بشكل أساسي مرضى السكري من النوع 2 المصابين بأمراض القلب والأوعية الدموية أو عوامل الخطر العالية لأمراض القلب والأوعية الدموية ، ولم يتم اختيار مجتمع البحث بشكل أساسي لمرض السكري من النوع 2 المصحوب بمرض الكلى المزمن. لذلك ، فإن كفاءة الاختبار وموثوقية نقاط النهاية الكلوية منخفضة ، لذلك أشارت إرشادات ADA لعام 2019 إلى أن استخدام SGLT2i في المرضى الذين يعانون من DKD قد يؤخر تطور مرض الكلى ، ومستوى الأدلة هو فقط الدرجة C.

في 2 0 19 ، تم إصدار نتائج التجربة السريرية واسعة النطاق CREDENCE (Canagliflozin في مرضى السكري المصابين بمرض كلوي تم تشخيصه) ، مما يوفر دليلًا قويًا على تطبيق SGLT2i في DKD. شملت هذه الدراسة بشكل أساسي مرضى السكري المقترن بمرض الكلى المزمن ، وكانت نقطة النهاية الأولية هي نقطة النهاية السريرية الكلوية ، والتي كانت في 4 401 حالات داء السكري من النوع 2 بمتوسط ​​UACR أكبر من أو يساوي 3 0 0 mg / g و eGFR 56 ml · min -1 · (1.732) -1 دراسة باستخدام canagliflozin وهمي في المرضى. نقطة النهاية الرئيسية المركبة هي مرض كلوي في المرحلة النهائية ، مضاعفة الكرياتينين في الدم ، أو الموت الكلوي والقلب والأوعية الدموية [8 ، 9]. أظهرت النتائج أن خطر الإصابة بمرض الكلى في نهاية المرحلة في مجموعة canagliflozin كان أقل بنسبة 32 في المائة من مجموعة الدواء الوهمي ، وكانت نسبة الخطر (نسبة الخطر ، معدل ضربات القلب) 0.68 ، فاصل الثقة 95 في المائة (فاصل الثقة ، CI) كان 0. 54-0. 86 ، P =0. 002. على وجه الخصوص ، تجدر الإشارة إلى أن canagliflozin استفاد من علاج معظم المرضى الذين يعانون من ACEI أو ARB. لذلك ، هناك دليل قوي على أن SGLT2i يؤخر تطور مرض الكلى المزمن لدى مرضى السكري من النوع 2 ، وقد تمت ترقية مستوى الأدلة إلى A في إرشادات عام 2020.

وجد تحليل ثانوي لدراسة CREDENCE ودراسة نتائج القلب والأوعية الدموية SGLT2i أن SGLT2i يمكن أن يقلل من أحداث القلب والأوعية الدموية والكلى لدى مرضى السكري من النوع 2 مع معدل eGFR منخفض يصل إلى 30 مل على الأقل -1 (1.732) -1 ، حتى بشكل مستقل عن تأثير سكر الدم [10]. SGLT2i له وظائف تثبيط إعادة امتصاص الجلوكوز ، وتقليل وزن الجسم ، وخفض ضغط الدم ، وتقليل الضغط الخلالي الكلوي. يمكن أن يقلل SGLT2i أيضًا من الإجهاد التأكسدي في الكلى ، ويقلل من مولد الأنجيوتنسين ، ويقلل من نشاط المجمعات الالتهابية المحتوية على البروتين 3 [11] ، وهذه النتائج تدعم التأثير الكلوي لـ SGLT2i المستقل عن نقص السكر في الدم.

في النقطة النهائية الثانوية لدراسة LEADER (دراسة نتائج liraglutide لأمراض القلب والأوعية الدموية) ، وجد أن liraglutide يمكن أن يقلل من خطر الإصابة باعتلال الكلية الجديد أو المتفاقم لدى مرضى السكري من النوع 2 بنسبة 22 بالمائة ، مع معدل ضربات القلب 0. 78 و 95 بالمائة من CI من 0. 66 ~ 0. 93 ، P =0. 007 [12] ، و SUSTAIN -6 (دراسة سلامة القلب والأوعية الدموية semaglutide) اقترحت أن semaglutide خفض خطر DKD الجديد أو المتفاقم لدى مرضى السكري من النوع 2 بنسبة 36 بالمائة [13]. ومع ذلك ، فإن نقطة النهاية الأولية للدراسات المذكورة أعلاه هي أحداث القلب والأوعية الدموية ، والأحداث الكلوية هي نقاط نهاية ثانوية ، ومستوى الأدلة منخفض. لذلك ، في إرشادات ADA لعام 2020 ، لم يتغير مستوى الأدلة المتعلقة بـ GLP -1 RA ، كما تم وصف فائدة GLP -1 RA على DKD بشكل أكثر علميًا على أنها "ربما تقلل البروتين البولي" ، مستوى الدليل ج. في الوقت الحالي ، تجري الأبحاث حول التأثير العلاجي المحدد لـ GLP -1 RA على DKD ، ومن المتوقع أن تجلب تجربة FLOW الخاصة بـ semaglutide معلومات جديدة [14].

3. استخدام ACEI أو ARB

توصي إرشادات عام 2019 أنه بالنسبة لمرضى السكري الذين يعانون من ضغط دم طبيعي ، فإن UACR طبيعي (<30 mg/g), and normal eGFR, the use of ACE inhibitors or ARBs for the primary prevention of chronic kidney disease is not recommended (evidence level B) [2].

التوصيات الواردة في إرشادات ADA لعام 2020 هي نفسها ، ولكن تمت ترقية مستوى الأدلة إلى A [1].

ACEI أو ARB هي الأدوية الخافضة للضغط المفضلة لمرضى السكري وارتفاع ضغط الدم ، eGFR<60 ml·min-1·(1.732)-1 and/or UACR≥300 mg/g, and the above applications have been proven to delay the progression of CKD[ 15]. As for whether blood pressure, UACR (<30 mg/g), and eGFR are normal in diabetic patients, whether to use ACEI or ARB for the primary prevention of CKD, the 2020 ADA guidelines propose that it is not recommended, and the level of evidence has been upgraded from B to A. The update is based on the following studies. In a study of type 1 diabetic patients without albuminuria or hypertension, ACE inhibitors or ARBs failed to prevent the development of diabetic glomerular disease assessed by renal biopsy [16]. This conclusion was further confirmed in another similar study in patients with type 2 diabetes [17]. The results of the above two long-term double-blind studies showed that in patients with type 1 and type 2 diabetes with normal blood pressure, normal UACR (<30 mg/g) and normal eGFR, ACEI or ARB had no renoprotective effect.

4. إضافة توصيات للتركيز على إصابة الكلى الحادة

تضيف إرشادات عام 2020 توصية جديدة: في حالة عدم استنفاد الحجم ، لا تتوقف عن استخدام حاصرات نظام الرينين-أنجيوتنسين بسبب الزيادات الطفيفة في كرياتينين المصل (<30%) (evidence level B) [1].

يتم تشخيص إصابة الكلى الحادة (AKI) بشكل عام عن طريق زيادة مستمرة قصيرة المدى في الكرياتينين في الدم بنسبة 50٪ أو أكثر ، مما يعكس انخفاضًا سريعًا في معدل الترشيح الكبيبي المقدر [18]. مرضى السكري أكثر عرضة للإصابة بالتهاب المفاصل الروماتويدي من غير المصابين بالسكري [19]. نظرًا لأن القصور الكلوي الحاد مرتبط بزيادة مخاطر تطور مرض الكلى المزمن والنتائج الصحية السلبية الأخرى ، فإن التعرف على أمراض القصور الكلوي الحاد وعلاجها في الوقت المناسب أمران مهمان. تشمل عوامل خطر الإصابة بالتهاب المفاصل الروماتويدي الموجود مسبقًا ، واستخدام الأدوية التي تسبب تلف الكلى (مثل العقاقير غير الستيرويدية المضادة للالتهابات) ، واستخدام العقاقير التي تغير تدفق الدم الكلوي وديناميكا الدم داخل الكلى. على وجه الخصوص ، يمكن للعديد من الأدوية الخافضة للضغط (مثل مدرات البول ومثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وحاصرات مستقبل الأنجيوتنسين) أن تقلل من حجم الدم وتدفق الدم الكلوي و / أو الترشيح الكبيبي. يشعر بعض العلماء بالقلق من أن SGLT2i قد يعزز AKI عن طريق تقليل حجم الدم ، خاصة عند دمجه مع مدرات البول أو الأدوية الأخرى التي تقلل الترشيح الكبيبي.

ومع ذلك ، في دراسة سلامة القلب والأوعية الدموية SGLT2i ، لم يجد المرضى الذين يعانون من وظائف الكلى الطبيعية أو الضعيفة [15] أن تطبيق SGLT2i زاد من حدوث التهاب المفاصل الروماتويدي مقارنة بمجموعة الدواء الوهمي. أظهر تحليل دراسة ACCORD-BP أن المرضى الذين تم اختيارهم عشوائيًا للعلاج المكثف الخافض للضغط مع زيادة بنسبة 30 بالمائة في الكرياتينين في الدم لم يشهدوا أي زيادة في معدل الوفيات أو تطور مرض الكلى [20 ، 21 ، 22]. علاوة على ذلك ، لم تتم زيادة أي من المؤشرات الحيوية المختلفة لـ AKI بشكل ملحوظ في المرضى الذين يعانون من زيادة الكرياتينين في الدم [22]. لذلك ، عند استخدام حاصرات نظام الرينين - أنجيوتنسين ، لا ينبغي الخلط بين الزيادة الصغيرة في الكرياتينين في الدم (في حدود 30 في المائة فوق مستوى خط الأساس) وبين القصور الكلوي الحاد [23]. لذلك ، في إرشادات ADA لعام 2020 ، هناك توصية جديدة خاصة تتمثل في عدم التوقف عن استخدام مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وحاصرات مستقبل الأنجيوتنسين بسبب الزيادات الخفيفة في كرياتينين المصل (<30%) in the absence of volume depletion (evidence level B). This recommendation may also have certain reference significance for whether to continue using SGLT2i when encountering a slight increase in serum creatinine.

6. التغذية

في 2 0 2 0 إرشادات ، للمرضى غير المعتمدين على غسيل الكلى المصابين بداء السكري ومرض الكلى المزمن ، لا يوصى باتباع نظام غذائي منخفض البروتين لتأخير تقدم DKD. يبلغ مقدار البروتين الغذائي الموصى به حوالي 0.8 جم / كجم من وزن الجسم يوميًا ، ويتم رفع مستوى الأدلة من B إلى A [1]. وذلك لأن الدراسات أكدت أن تناول البروتين الغذائي الذي يقل عن 0.8 جم / كجم يوميًا لا يؤثر على التحكم في نسبة السكر في الدم أو مخاطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية أو تطور أمراض الكلى [24]. بالنسبة لمرضى غسيل الكلى ، فإن سوء التغذية هو المشكلة الرئيسية [25] ، لذلك في إرشادات عام 2020 ، تم استكمال الأسباب التي تجعل مرضى غسيل الكلى يفكرون في تناول مستوى أعلى من البروتين الغذائي.

7. تقدم البحث عن العقاقير العلاجية DKD

حاليًا ، تجري العديد من الدراسات حول علاج DKD ، مثل مضادات مستقبلات القشرانيات المعدنية ، وتحويل مثبطات عامل النمو ، ومضادات مستقبلات المنتج النهائي للجلوكوز ، ومثبطات الفوسفوديستيراز ، ومناهضات مستقبلات السيروتونين 2 أ ، والطب الصيني التقليدي ، والخلايا الجذعية. منصة. فيما يلي مقدمة موجزة عن الأبحاث السريرية التي تم نشرها مؤخرًا DKD.

SONAR is a double-blind, randomized, placebo-controlled trial of the endothelin A receptor antagonist atrasentan. The results of the study were published in The Lancet in 2019 [26]. The inclusion criteria of the study were type 2 diabetic patients with persistent massive proteinuria despite the use of renin-angiotensin system inhibitors. Responder status was determined based on changes in proteinuria during open-label treatment. All subjects included in the SONAR study were divided into a response group (reduction of proteinuria >3 0 في المائة في غضون 6 أسابيع من تطبيق أتراسنتان) ومجموعة عدم الاستجابة ، وتم تعيين مجموعة الاستجابة بشكل عشوائي لمجموعة أتراسنتان (1 325 حالات ، 0. 75 مجم / يوم ) أو مجموعة الدواء الوهمي (1 323 حالات) ، كان متوسط ​​المتابعة 2.2 سنة (النطاق الربيعي ، 1. 4-2. 9) ، وكانت نقطة النهاية المركبة الرئيسية هي مضاعفة كرياتينين المصل ، المرحلة النهائية أمراض الكلى أو الموت الكلوي. أظهرت نتائج الدراسة أن معدل حدوث نقطتي النهاية الأساسيتين كان 79 حالة (6. {{2 0} في المائة) في مجموعة أتراسنتان و 105 حالات (7.9 بالمائة) في المجموعة الثانية ، HR كان 0.65 ، 95 بالمائة كان CI 0. 49-0. 88، P =0. 004 7. ومع ذلك ، بالمقارنة مع الدواء الوهمي ، كان أتراسنتان أكثر عرضة لاحتباس السوائل ، ولكن معدل الاستشفاء لفشل القلب لم يرتفع بشكل كبير في مجموعة أتراسنتان ، مما يشير إلى أن مضادات مستقبلات الإندوثيلين لها دور في تأخير تطور مرض الكلى في المرضى الذين يعانون من DKD .

دراسة PERL هي دراسة أجريت على مرضى T1DM لتقييم ما إذا كان الوبيورينول يمكنه تقليل حمض البوليك في الدم (SUA) لإبطاء تقدم DKD [27] ، والذي تم إصداره في نتائج اختبار الاجتماع السنوي لأمراض الكلى الأمريكية لعام 2019. ضمت هذه التجربة متعددة المراكز والمزدوجة التعمية والتحكم فيها بالغفل 530 مريضًا مصابًا بـ T1DM ، وكان معدل eGFR الخاص بهم 40. 0-99. 9 مل دقيقة -1 (1.732) -1 ، حمض اليوريك في الدم أكبر من أو يساوي 4.5 مجم / ديسيلتر ، وتتبع إلى بروتينية ضخمة (79.1 بالمائة) أو بيلة بروتينية طبيعية مع انخفاض سنوي في معدل الترشيح الكبيبي (eGFR) أكبر من أو يساوي 3 مل · دقيقة -1 · (1.732) -1 ، مقسمة عشوائيًا في مجموعة الوبيورينول (ن =267) أو مجموعة الدواء الوهمي (ن =263). كانت نقطة النهاية الأولية هي التغيير في مستوى GFR المعدل الأساسي. بعد 3 سنوات من العلاج ، أظهرت النتائج أنه على الرغم من أن الوبيورينول خفض بشكل فعال حمض البوليك في الدم ، إلا أنه لم يكن هناك فرق معتد به إحصائيًا في الانخفاض في معدل الترشيح الكبيبي بين المجموعتين. تعد PERL أكبر تجربة لمرض الكلى المزمن على علاج الوبيورينول حتى الآن. في مرضى T1DM الذين يعانون من انخفاض خفيف إلى متوسط ​​GFR وحمض البوليك في الدم أعلى من المستوى المتوسط ​​، لم يتم العثور على فائدة كبيرة لتقليل حمض اليوريك في الدم على تطور المرض الكلوي.

دراسة VITAL-DKD هي دراسة نُشرت في JAMA في عام 2019 [28]. كان الأشخاص موضوع الدراسة هم 1 312 مرضى السكري من النوع 2 بمتوسط ​​eGFR يبلغ 85 مل دقيقة -1 (1.732) -1. وأحماض أوميغا -3 الدهنية يمكن أن تؤخر انخفاض معدل الترشيح الكبيبي. بعد 5 سنوات من البحث ، كان الاستنتاج هو أنه في مرضى السكري من النوع 2 ، فإن المكملات الروتينية لفيتامين د أو أحماض أوميغا -3 الدهنية لا تقلل من الإصابة بأمراض الكلى المزمنة أو تؤخر انخفاض معدل الترشيح الكبيبي.

لمزيد من المعلومات: ali.ma@wecistanche.com