Uromodulin البولي يتنبأ بشكل مستقل بمرض الكلى في نهاية المرحلة وتراجع وظائف الكلى السريعة في مجموعة من مرضى الكلى المزمن

جهة الاتصال: emily.li@wecistanche.com

Dominik Steubl، MDa، ∗ et al

الملخص
بيانات عن عوامل الخطر التي تتنبأ بالتقدم السريع لمرض الكلى في نهاية المرحلة (الداء الكلوي بمراحله الأخيرة) أو على المدى القصيروظائف الكلىالانخفاض (أي خلال 1 سنة) فيفشل كلوي مزمن(كد) نادر ولكنه مطلوب بشكل عاجل للتخطيط للعلاج. تصف هذه الدراسة الارتباط والقيمة التنبؤية لأورومودولين المسالك البولية (UUMOD) للتطور السريع لمرض الكلى المزمن.

قمنا بتقييم UUMOD والمعلمات الديموغرافية / العلاجية ومعدل الترشيح الكبيبي المقدر (eGFR) والبروتينية في 230 مريضًا من مرضى CKD في المرحلة الرابعة. تم توثيق الداء الكلوي بمراحله الأخيرة وانخفاض بنسبة 25 في المائة في معدل eGFR في نهاية فترة المتابعة واستخدمت كنقطة نهاية مركبة. تم حساب الارتباط بين uUMOD اللوغاريتمي و eGFR / بروتينية باستخدام تحليل الانحدار الخطي ، وضبط العمر والجنس ومؤشر كتلة الجسم. أجرينا تحليل انحدار الخطر النسبي متعدد المتغيرات لـ Cox لتقييم ارتباط UUMOD بنقطة النهاية المركبة. لذلك ، تم تصنيف المرضى إلى أرباع. تم تقييم القيمة التنبؤية لـ uUMOD للنتائج المذكورة أعلاه باستخدام تحليل منحنى خاصية تشغيل المستقبِل (ROC).

كانت المتابعة 57.3 ± 18.7 أسبوعًا ، وكان عمر خط الأساس 60 (18 ؛ 92) عامًا ، وكان معدل eGFR 38 (6 ؛ 156) مل / دقيقة / 1.73 م 2. وصل سبعة وأربعون (20.4 بالمائة) مريضًا إلى نقطة النهاية المركبة. ارتبطت تركيزات UUMOD بشكل مباشر مع eGFR وترتبط عكسياً بالبروتينية (ب =0. 554 و ب =-0. 429، P<.001). in="" multivariable="" cox="" regression="" analysis,="" the="" first="" 2="" quartiles="" of="" uumod="" concentrations="" had="" a="" hazard="" ratio="" (hr)="" of="" 3.589="" [95%="" confidence="" interval="" (95%="" ci)="" 1.002–12.992]="" and="" 5.409="" (95%="" ci="" 1.444–20.269),="" respectively,="" in="" comparison="" to="" patients="" of="" the="" highest="" quartile="" (≥11.45mg/ml)="" for="" the="" composite="" endpoint.="" in="" roc-analysis,="" uumod="" predicted="" the="" composite="" endpoint="" with="" good="" sensitivity="" (74.6%)="" and="" specificity="" (76.6%)="" at="" an="" optimal="" cut-off="" at="" 3.5mg/ml="" and="" area="" under="" the="" curve="" of="" 0.786="" (95%="" ci="" 0.712–0.860,=""><>
ارتبط UUMOD بشكل مستقل مع الداء الكلوي بمراحله الأخيرة / الفقد السريع لـ eGFR. قد يكون بمثابة مؤشر قوي للتنبؤ السريعوظائف الكلىالتراجع والمساعدة في وضع ترتيبات أفضل للعلاج في المستقبل. الاختصارات: ACE=الإنزيم المحول للأنجيوتنسين I ، AT 1=angiotensin I ، مؤشر كتلة الجسم BMI=، CHD=أمراض القلب التاجية ، الثقة CI=الفاصل الزمني ، كد =فشل كلوي مزمن، CrP=بروتين C التفاعلي ، DBP=ضغط الدم الانبساطي ، eGFR=معدل الترشيح الكبيبي المقدر ، ESRD=المرحلة النهائية لمرض الكلى ، FGF {{6} } عامل نمو الخلايا الليفية ، معدل الخطر=HR ، MTP=لوحة microtiter ، NGAL=neutrophil-gelatinase-linked-lipocalin ، OCO=القطع الأمثل ، PAD { {15}} مرض الشريان المحيطي ، ROC=خاصية التشغيل المتلقي ، SBP=ضغط الدم الانقباضي ، SPO=Steptavidin-Polyperoxidase ، UD=المرض الأساسي ، التهاب المسالك البولية=عدوى المسالك البولية ، UUMOD=uromodulin.

الكلمات الدالةالمرقم الحيوي ، CKD ، التدهور ، معدل eGFR ، الداء الكلوي بمراحله الأخيرة ، متنبئ ، بروتين تام-هورسفال ، أورومودولين

الكستانش مفيد للكلى

1 المقدمة

فشل كلوي مزمن(كد) يمثل أحد الأعباء الطبية الرئيسية في الدول الغربية. تكاليف الرعاية الصحية المرتبطة بمرض الكلى المزمن مرتفعة وتزداد أكثر عند الوصول إلى المرحلة النهائية من المرض الكلوي (الداء الكلوي بمراحله الأخيرة). [1-3] بالإضافة إلى ذلك ، ترتفع معدلات الاعتلال والوفيات بشكل ملحوظ ، ويرجع ذلك في الغالب إلى مضاعفات القلب والأوعية الدموية. لذلك ، من الضروري تشخيص المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمن مبكرًا وتحديد أولئك الذين لديهم تطور سريع لمرض الكلى المزمن للتدخل أو التحضير للعلاج البديل الكلوي. أولئك المعرضين لخطر التقدم السريع لمرض الكلى المزمن.
term (>تم تقييم 3 سنوات من المتابعة) [10-16] ومع ذلك ، فإن العلامات التي تتنبأوظائف الكلى decline in the short term are needed in order to take measures such as hemodialysis access. Recently, urinary uromodulin (uUMOD) has been identified as a valuable parameter for the prediction of ESRD and progression of CKD in a large cohort over a period >9 and >3 سنوات على التوالي.
في هذه الدراسة ، قمنا بتقييم ما إذا كان UUMOD مرتبطًا بفقدان سريع لـ eGFR و ESRD في مرضى CKD خلال عام واحد من المتابعة.

2. المرضى وطرقهم

The final cohort consisted of 230 patients at stages I-V of CKD who presented to the outpatient clinic of a tertiary care university hospital. The study was approved by the local ethics committee of Klinikum Rechts der Isar, Technische Universität, Munich, Germany, and adheres to the declaration of Helsinki. All patients enrolled in this study gave their informed consent. The only inclusion criteria followed the definitions for CKD according to the last KDIGO guidelines[19]: "CKD is defined as abnormalities of kidney structure or function, present for >3 أشهر ، مع ما يترتب على ذلك من آثار على الصحة. "لذلك ، أنشأنا تشخيص مرض الكلى المزمن عندما كان أي من معدل eGFR كذلك<60ml in="" and/or="" apparent="" signs="">تلف الكلىكانت موجودة على مدى 3 أشهر. كعلامات واضحة لتلف الكلى ، we considered proteinuria with a cut-off >150 مجم / جرام كرياتينين في عينة بول موضعية و / أو مثبتة تشريحياًمرض كلويو / أو الشذوذ الذي تم اكتشافه في تقنيات التصوير (الموجات فوق الصوتية ، التصوير المقطعي المحوسب ، التصوير بالرنين المغناطيسي ، أو التصوير النووي). استند حساب eGFR على تركيزات كل من كرياتينين المصل وسيستاتين C (CKD-EPIcrea-cystatin). كانت معايير الاستبعاد العمر<18 years,="" psychiatric="" comorbidities="" that="" would="" not="" allow="" written="" informed="" consent,="" and="" lack="" of="" serum/urine="" sample="" at="" the="" time="" of="" potential="" enrollment.="" furthermore,="" patients="" with="" symptomatic="" or="" asymptomatic="" urinary="" tract="" infection="" (uti),="" defined="" as="" detection="" of="" leucocytes="" and/or="" bacteria="" in="" the="" urinary="" sediment="" at="" the="" time="" of="" enrollment,="" were="" excluded,="" as="" it="" is="" unclear="" how="" acute="" uti="" affects="" uumod="" secretion.="" the="" following="" parameters="" were="" assessed,="" as="" they="" were="" shown="" to="" be="" relevant="" markers="" for="" ckd="" progression[21–24]:="" egfr,="" systolic="" blood="" pressure="" (sbp),="" diastolic="" blood="" pressure="" (dbp),="" spot="" proteinuria="" (calculated="" as="" mg/g="" urine="" creatinine),="" and="" c-reactive="" protein="" (crp).="" we="" compiled="" the="" following="" demographic="" variables:="" age,="" gender,="" body="" mass="" index="" (bmi),="" accompanying="" coronary="" heart="" disease="" (chd),="" peripheral="" artery="" disease="" (pad),="" and="" concomitant="" diabetes="" mellitus="" (data="" were="" obtained="" from="" electronic="" chart="" review).="" prevalence="" of="" chd="" and="" pad="" was="" recorded="" according="" to="" the="" last="" medical="" report,="" concomitant="" diabetes="" in="" view="" of="" the="" antidiabetic="" medication="" and/or="" hba1c="" levels="" above="" the="" cut-off="" of="" 5.9%.="" all="" laboratory="" measurements,="" except="" uumod,="" had="" been="" performed="" on="" the="" day="" of="" enrollment.="" medications="" with="" a="" renoprotective="" effect="" were="" recorded,="" including="" angiotensin-converting="" enzyme="" (ace)-inhibitors/at1-antagonists,="" aldosterone="" antagonists,="" bicarbonate,="" erythropoietin,="" uric="" acid="" lowering="" agents,="" active="" vitamin="" d,="" and="" phosphate="" binding="">

كانت النتيجة الأولية هي الوصول إلى الداء الكلوي بمراحله الأخيرة أو انخفاض بنسبة 25 في المائة في معدل eGFR كنقطة نهاية مركبة خلال سنة واحدة من المتابعة (تم التأكد من ذلك من خلال مراجعة الرسم البياني). لقد اخترنا نسبة 25 في المائة الفاصلة بالاعتماد على الدراسات الحديثة التي أظهرت قدرة انخفاض معدل الترشيح الكبيبي (eGFR) على التنبؤ بالنتيجة الكلوية. [25 ، 26] تم الحصول على المتابعة بعد 12 شهرًا من إدراج آخر مريض في الدراسة.

يتم عرض التركيبة السكانية للمرضى والأدوية والمعلمات التنبؤية في الجدول 1.

2.1. قياس uromodulin البولي

تم تخزين جميع عينات البول في درجة حرارة -80 درجة قبل إجراء القياسات. تم إجراء قياسات uromodulin البولي باستخدام مقايسة متاحة تجاريًا (Euroimmun AG ، لوبيك ، ألمانيا). خصائص الأداء القصيرة لـ ELISA لعينات البلازما التي قدمتها الشركة المصنعة هي كما يلي: حد الكشف لعينات البلازما 2ng / mL ؛ متوسط ​​الاسترداد الخطي 97 في المائة (83-107 في المائة عند 59-397 نانوغرام / مل) ؛ دقة الفحص الداخلي 1.8-3.2 بالمائة (عند 30-214 نانوغرام / مل) ، دقة الفحص الداخلي
6.6-7.8 بالمائة (عند 35 - 228 نانوجرام / مل) ، ودقة بين الدفعة 7.2 - 10.1 بالمائة (عند 37 - 227 نانوغرام / مل). تم تخفيف عينات البول عند 1: 101 باستخدام محلول التخفيف. تم ضخ مائة ميكرولتر من أجهزة المعايرة ، أو الضوابط ، أو العينات المخففة في الآبار المطلية للوحة الميكروتيتر (MTP) ؛ بعد ذلك ، تمت إضافة 100 مل من الجسم المضاد للكشف عن المعالجة الحيوية (التركيز النهائي 50 نانوغرام / مل). تمت تغطية MTP بورق معدني وحضنت لمدة ساعتين عند 450 دورة في الدقيقة (rpm) ودرجة حرارة الغرفة على شاكر دوار. بعد ساعتين ، تم غسل MTP 3 مرات باستخدام عازلة غسيل 300 مل ، ثم تم استغلال الآبار برفق. تم ضخ مائة ميكرولتر من Steptavidin-Polyperoxidase (SPO ، التركيز النهائي 67 نانوغرام / مل) في كل بئر متبوعًا بحضانة أخرى لمدة 30 دقيقة عند 450 دورة في الدقيقة. بعد ذلك ، تم نقع SPO وغسل MTP 3 مرات باستخدام 300 مل من محلول الغسيل. وبالتالي ، تم ضخ 100 مل من محلول الركيزة (الذي يحتوي على الكروموجين رباعي ميثيل بنزيدين وبيروكسيد الهيدروجين كركيزة لـ SPO) في كل بئر. تم تحضين MTP في الظلام لمدة 15 دقيقة في درجة حرارة الغرفة. تم إنهاء التفاعل بإضافة 100 مل من محلول التوقف. يؤدي هذا إلى تغيير اللون من الأزرق إلى الأصفر. أخيرًا ، تم قياس محلول الركيزة باستخدام مقياس ضوئي بطول موجة 450 نانومتر وطول موجة مرجعي يبلغ 620 نانومتر. تم إجراء تحليل البيانات باستخدام برنامج Magellan (Tecan Group Ltd. ، Männedorf ، سويسرا).

2.2. إحصائيات

بسبب التوزيع المنحرف ، يتم تقديم البيانات كمتوسط ​​مع حد أدنى وحد أقصى. يتم الإبلاغ عن المتغيرات الفئوية بالأرقام والنسب المطلقة. قمنا بتقييم الارتباطات بين UUMOD و eGFR والبروتينية باستخدام نمذجة الانحدار الخطي المعدلة حسب العمر والجنس ومؤشر كتلة الجسم. لملاءمة النموذج بشكل أفضل ، قمنا بتحويل uUMOD وتركيزات مصل eGFR والبروتينية. بعد ذلك ، قمنا بتقسيم المجموعة إلى أرباع وفقًا لتركيزات UUMOD لمزيد من التحليل. تم استخدام اختبار فيشر الدقيق للمتغيرات الفئوية واختبار كروسكال واليس للمتغيرات المستمرة للمقارنة بين البيانات الديموغرافية والأدوية والمعلمات المعملية بين الشرائح الربعية. تم حساب تحليل انحدار كوكس أحادي المتغير لكل متغير مع كون نقطة النهاية المركبة هي المتغير التابع والمتنبئ هو المتغير المستقل. لمزيد من العمل ، اخترنا نهجًا متدرجًا: المعلمات المرتبطة بشكل كبير بنقطة النهاية في التحليل أحادي المتغير (P<.05) were="" included="" in="" the="" multivariable="" analysis="" using="" forward="" inclusion.="" uumod="" was="" further="" evaluated="" in="" a="" receiver-operating="" curve="" (roc)-analysis="" to="" assess="" the="" cut-off="" point="" (oco)="" with="" optimal="" sensitivity="" and="" specificity="" to="" predict="" the="" composite="" endpoint.="" kaplan–meier="" analysis="" was="" performed="" to="" illustrate="" the="" association="" between="" uumod="" and="" the="" composite="">

جميع قيم P المبلغ عنها 2- على جانب ، بمستوى أهمية 0.05 ، ولم يتم تعديلها للاختبارات المتعددة. للتحليل الإحصائي ، تم استخدام SPSS 23 (IBM ، Armonk ، NY).

3. النتائج

3.1. التركيبة السكانية للمرضى

تم تضمين ثلاثمائة وخمسة مرضى في البداية في الدراسة. في وقت تقييم المتابعة ، فقد 75 (24.6 في المائة) من المرضى للمتابعة. لم يختلف المرضى اختلافًا جوهريًا عن 230 مريضًا متبقين مشمولين في التحليل النهائي (ملحق الجدول 1 مقابل الجدول 1 ، http://links.lww.com/MD/D7). كان متوسط ​​عمر الأشخاص المدرجين 60 عامًا (الحد الأدنى 18 ؛ الحد الأقصى 92) عامًا ، وكان 152 (66 بالمائة) من الذكور. كان التهاب كبيبات الكلى هو المرض الأساسي الأكثر شيوعًا (UD) مع 87 من 230 مريضًا (37.8 بالمائة ، الجدول 2). عانى ثمانية وأربعون (20.9 بالمائة) مريضًا من مرض السكري ، والذي كان سببًا لمرض الكلى المزمن في 17 مريضًا (7.4 بالمائة) (الجدول 2). في 31 مريضًا (13.5 بالمائة) ، كان ارتفاع ضغط الدم الشرياني هو السبب الأساسي لمرض الكلى المزمن (الجدول 2). كان عدد المرضى في كل مرحلة من مراحل مرض الكلى المزمن على النحو التالي: 22 (9.6 بالمائة) المرحلة الأولى ، 39 (14.4 بالمائة) المرحلة الثانية ، 82 (35.7 بالمائة) المرحلة الثالثة ، 56 (20.7 بالمائة) المرحلة الرابعة ، 31 (11.5 بالمائة) المرحلة الخامس.

يتم عرض خصائص خط الأساس التفصيلية للمشاركين في الجدول 1. تم الإبلاغ عن تصنيف UD في الجدول 2.

وصل سبعة وأربعون (20.4 بالمائة) مريضًا إلى نقطة النهاية المركبة ، من بينهم 33 مريضًا وصلوا إلى الداء الكلوي بمراحله الأخيرة و 14 عانوا من انخفاض بنسبة 25 بالمائة على الأقل في معدل الترشيح الكبيبي المقدر ولكن ليس الداء الكلوي بمراحله الأخيرة (الجدول 1). من بين المرضى الذين وصلوا إلى الداء الكلوي بمراحله الأخيرة ، كان اثنان منهم في المرحلة الثالثة من مرض الكلى المزمن ، و 12 مرض الكلى المزمن ، و 19 كد. المرحلة الأولى ، 3 مرضى المرحلة الثانية ، 3 مرضى المرحلة الثالثة ، 5 مرضى المرحلة الرابعة ، 1 المريض المرحلة الخامسة.
تم الوصول إلى نقطة النهاية المركبة من قبل 27 (57.4 بالمائة من جميع المرضى الذين وصلوا إلى نقطة النهاية) مريضًا من الربع الأول (uUMOD 2.6 مجم / مل) ، 14 (29.8 بالمائة) من الربع 2 (uUMOD 2.6-4.75 مجم / مل) ، 3 (6.4 في المائة) من الربع 3 (4.75-11.45 مجم / مل) ، و 3 (6.4 بالمائة) من الربع 4 (UUMOD أكبر من أو يساوي 11.45 مجم / مل ، الجدول 1).

في تحليل الانحدار الخطي متعدد المتغيرات ، أظهر (log) uUMOD و (log) eGFR ارتباطًا إيجابيًا مهمًا (b =0. 554، P<.001, fig.="" 1).="" the="" association="" between="" (log)="" uumod="" and="" (log)="" proteinuria="" was="" at="" a="" similar,="" but="" inverse="" level="" (b="-0.429,"><.001, fig.="">

3.2 تحليل أحادي المتغير للاختلافات بين شرائح UUMOD الربعية

لم تختلف المعلمات الديموغرافية بشكل كبير بين الشرائح الربعية (الجدول 1). كان الربع الذي يحتوي على أدنى تركيزات UUMOD يحتوي على أدنى معدل eGFR وأعلى درجة بروتينية (P<.001), the="" latter="" decreasing="" to="" the="" quartile="" with="" the="" highest="" uumod="" concentrations="" (table="" 1).="" crp="" was="" not="" different="" between="" the="" groups.="" the="" quartile="" with="" the="" lowest="" uumod="" concentrations="" had="" a="" significantly="" higher="" proportion="" of="" bicarbonate="" (p=".005)," active="" vitamin="" d,="" and="" phosphate="" binding="" medication=""><.001, table="" 1).="" ace-inhibitors/arbs,="" erythropoiesis-stimulating,="" and="" uric="" acid="" lowering="" agent="" prescription="" were="" not="" statistically="" different="" within="" the="" quartiles="" (table="">

3.3 تحليل انحدار الخطر النسبي أحادي المتغير ومتعدد المتغيرات كوكس

في تحليل الانحدار أحادي المتغير Cox ، ارتبطت تركيزات UUMOD للربيعين السفليين (2.6 و 2.7-4.75 ملجم / مل) مع معدل ضربات القلب 6.362 (95 بالمائة CI 1.9 0 6–21.234) و 4.6 {{35} } 0 (95 بالمائة CI 1.320–16.031) للوصول إلى نقطة النهاية المركبة مقارنة بالربيع المرجعي مع المرضى الذين لديهم أعلى تركيزات UUMOD (الجدول 3). علاوة على ذلك ، ضغط الدم الانقباضي (معدل ضربات القلب 1.017 لكل مم زئبقي أعلى ، 95 في المائة CI 1.002-1.032) ، معدل الترشيح الكبيبي (HR 0.976 لكل مل / دقيقة / 1.73 م 2 أعلى ، 95 بالمائة CI 0.960-0.992) ، بروتينية (HR 1.018 لكل 100 ملجم / جم كرياتينين أعلى ، 95 بالمائة CI 1.011-1.025) ، CRP (HR 1.172 لكل ملجم / ديسيلتر أعلى ، 95 بالمائة CI 1.040-1.320) ، فيتامين D النشط عن طريق الفم (HR 2.523 ، 95 بالمائة CI 1.279-4.977) ، واستخدام عوامل ربط الفوسفات ( HR 4.092، 95٪ CI 2.253–7.432) مرتبطة بنقطة النهاية في التحليل أحادي المتغير (الجدول 3). بعد تعديل هذه المتغيرات في تحليل الانحدار متعدد المتغيرات Cox ، كان أدنى رباعيتين لا يزالان مرتبطين بشكل مستقل بنقطة النهاية المركبة: أظهرت المجموعة ذات التركيزات الأقل من UUMOD معدل ضربات القلب 3.589 (95 بالمائة CI 1.002-12.992) ، والثاني - الأدنى حتى الربع كان لديه معدل ضربات قلب أعلى (HR 5.409 ، 95٪ CI 1.444-20.269). وبالمثل ، في تحليل منحنى Kaplan-Meier ، كان لدى مرضى الربعين السفليين مخاطر أعلى بكثير للوصول إلى نقطة النهاية المركبة (اختبار التصنيف اللوغاريتمي P<.001, fig.="" 2).="" finally,="" in="" multivariable="" analysis,="" we="" did="" not="" detect="" any="" significant="" interactions="" between="" uumod="" quartiles="" and="" egfr/proteinuria="" (suppl.="" table="">

3.4. تحليل ROC

في تحليل ROC ، uUMOD [المنطقة الواقعة تحت المنحنى (AUC) 0. 786 ، 95 بالمائة CI 0. 712 - 0. 860 ، P<.001, fig.="" 3]="" discriminated="" the="" endpoint="" with="" a="" sensitivity="" of="" 74.6%="" and="" specificity="" 76.6%="" at="" an="" oco="" of="" 3.5mg/ml.="" figure="" 1.="" multivariable="" linear="" regression="" analysis="" to="" evaluate="" the="" association="" between="" logarithmic="" (log)="" urinary="" uromodulin="" and="" (a)="" (log)="" estimated="" glomerular="" filtration="" rate="" (egfr),="" (b)="" (log)="" proteinuria;="" analysis="" adjusted="" for="" age,="" gender,="" and="" body="" mass="" index.="" steubl="" et="" al.="" medicine="" (2019)="" 98:21="">

4. مناقشة

من أجل اتخاذ الخطوات اللازمة لعلاج مرضى CKD (على سبيل المثال ، لإعداد المريض للعلاج البديل الكلوي) ، المؤشرات الحيوية التي تتنبأ بالتدهور السريع لمرض الكلى المزمن.وظائف الكلى are needed, but data on this topic are very rare. uUMOD has been shown to predict the development of CKD over a period of >9 سنوات. [18] على حد علمنا ، أظهرنا هنا لأول مرة أن UUMOD يرتبط أيضًا بالتقدم السريع إلى الداء الكلوي بمراحله الأخيرة و / أو التدهور السريع فيوظائف الكلىخلال 1 سنة.

تمت مناقشة UUMOD للعب دور ممرض في CKD. تم ربط UUMOD بشكل معتدل فقط بـ eGFR سابقًا. [18،28] اكتشفنا ارتباطًا معتدلًا بين uUMOD اللوغاريتمي و eGFR في مجموعتنا. يشير هذا إلى أن UUMOD يُحتمل أن يمثل الكتلة الأنبوبية بشكل مستقل عن الوظيفة الكبيبية ، حيث ثبت أن إفراز uromodulin البولي يرتبط بالكتلة الأنبوبية. علاوة على ذلك ، يبدو أن الإفراز اللمعي لـ UMOD في البول منظم بشكل مختلف عن الإطلاق القمي ، حيث تبين أن UMOD الدوري يرتبط اسميًا أقوى بـ eGFR من UUMOD. إلى جانب ذلك ، يبدو أن الكتلة الأنبوبية مهمة للحفاظ على إجماليوظائف الكلى، حيث اكتشفنا أن فقدان وظائف الكلى تم توقعه بواسطة UUMOD بشكل مستقل عن eGFR. السؤال عما إذا كانت القيمة التنبؤية لـ UUMOD تستند إلى آليات فيزيولوجية مرضية أو ببساطة عن طريق انعكاس الكتلة الأنبوبية هو خارج نطاق هذه المقالة.

تم تقييم علامات البولية الأخرى فيما يتعلق بقيمتها التنبؤية لفقدانوظائف الكلى. ارتبطت تركيزات الليبوكالين (NGAL) المرتبطة بالجيلاتيناز المتعادلة البولية مع تركيزات الكرياتينين البولية بالفقدان السريع لوظيفة الكلى والداء الكلوي بمراحله الأخيرة في مجموعة مكونة من 158 مريضًا في المرحلتين 3 و 4 من CKD. ومع ذلك ، أ

larger study on >لم يظهر 3000 مريض فائدة كبيرة لتركيزات NGAL البولية كمؤشر عند إضافتها إلى المعلمات المعروفة مثل بروتينية في مرضى CKD للتكيف. لم يتم دراسة السيستاتين البولي على نطاق واسع في هذا السياق. أثبتت دراسة كورية قيمتها فقط في مرضى السكري السوي الألبومينوريك. تم أيضًا تقييم جزيء إصابة الكلى 1 (KIM -1) للتنبؤ بتطور مرض الكلى المزمن. [33-35] Bhavsar et al [33] و Nielsen et al [35] لم يتمكنوا من إثبات فائدة استخدام KIM {{9} } لتقسيم المخاطر إلى طبقات. وبالمثل ، فإن قيمة KIM -1 كمتنبئ كانت أيضًا محدودة إلى حد ما في دراسة Peralta et al ، [34] تظهر فقط فرقًا مهمًا عند مقارنة العشر الأعلى مع أقل 90 بالمائة من المرضى. هناك مشكلة أخرى تتمثل في أن الكيم البولي -1 يتأثر بشكل كبير بالأدوية والحد من الصوديوم. [36] نظرًا لأنه يُقترح أن يكون KIM -1 علامة للإصابة الأنبوبية الحادة (على سبيل المثال ، نقص التروية لفترات طويلة) ، يبدو أن KIM -1 مفيد إلى حد ما في حالات الفشل الكلوي الحاد. [37،38]

ركزت الأبحاث الحديثة على نهج التحليل البروتيني البولي للتنبؤ بخطر تطور مرض الكلى المزمن. على الرغم من أن هذه تبدو طريقة واعدة لتحديد التغيرات في نشاط الخلايا الكلوية والتفاعل وفقدان أنسجة الكلى في تحليل ديناميكي ، إلا أننا نعتبر حاليًا أن هذه الطريقة بعيدة جدًا عن الممارسة السريرية بسبب التكاليف الباهظة للغاية. بالإضافة إلى ذلك ، هناك حاجة إلى مزيد من البيانات الموثوقة.

اقترح ويلسون وآخرون [40] نهجًا بسيطًا لتقدير مخاطر الداء الكلوي بمراحله الأخيرة في مرضى الكلى المزمن من الكرياتينين البولي المعدل للكتلة الخالية من الدهون. على الرغم من وجود قيمة تنبؤية كبيرة للكرياتينين البولي ، إلا أن الدراسة لم تتكيف مع المعلمات التي نفترض أنها ذات صلة مثل العلاج الدوائي المصاحب. اقترح دي ميكو وآخرون [41] أيضًا أن انخفاض تركيز الكرياتينين في البول تنبأ بالداء الكلوي بمراحله الأخيرة في المراحل من 3 إلى 5 من مرض الكلى المزمن. ومع ذلك ، لوحظ وجود علاقة معتدلة للغاية في التحليل متعدد المتغيرات مع زيادة خطر بنسبة 2 في المائة مع كل 20 ملغم / ديسيلتر من انخفاض تركيز الكرياتينين في البول. علاوة على ذلك ، لم تظهر فروق ذات دلالة إحصائية في تركيزات الكرياتينين البولي في المرضى في المرحلة الخامسة من مرض الكلى المزمن ، مما يعيق استخدام الكرياتينين البولي كأداة لتقييم المخاطر ضمن هذه المجموعة الفرعية المهمة. تم تقييم معدل eGFR والبيلة الزلالية في تحليل تلوي كبير مع أكثر من 20 ، 000 مريضًا. [42] كانت كلتا المعلمتين تنبؤية لـ ESRD ، لكن التباين فيما يتعلق بـ eGFR كان كبيرًا جدًا بين الدراسات. كما تشير بياناتنا ، قد يكون eGFR ذا قيمة فقط لتصنيف المخاطر على مدى فترة أطول. البيلة البروتينية / البول الزلالي هي بالفعل معلمة مفيدة يمكن أن تتأثر أيضًا بالتدابير السريرية ، ولكن في دراسة أستور وآخرون ، [42] كان هناك حاجة إلى 8- ارتفاع أضعاف في البيلة البروتينية للوصول إلى معدل ضربات القلب 3.04. نظرًا لأن النطاق في UUMOD كان أصغر في دراستنا ، فقد يكون UUMOD واعدًا بشكل أكبر ، حيث قد تشير الاختلافات الدقيقة أيضًا إلى حدوث تغيير في المخاطر.

دراستنا لها حدود: لقد قمنا فقط بتحليل النتائج قصيرة المدى ، لذلك لا يمكن توفير بيانات عن علاقة UUMOD على المدى الطويل. ومع ذلك ، تم توضيح ذلك بالفعل بواسطة Garimella et al. [18] علاوة على ذلك ، لا يمكن تعميم البيانات ، حيث أننا في الغالب نشرك المرضى القوقازيين. أيضًا ، كانت نسبة كبيرة بشكل غير متناسب من المرضى الذين شملتهم الدراسة يعانون من التهاب كبيبات الكلى مثل UD ، والذي لا يمثل بشكل كامل إجمالي عدد مرضى الكلى المزمن. علاوة على ذلك ، كان أكثر من 30 بالمائة من المرضى المشمولين في المرحلة الرابعة والخامسة من مرض الكلى المزمن ، مما حد من تعميم النتائج على مراحل مرض الكلى المزمن السابقة. تم تقييم البيانات في مركز واحد ، لذلك يمكن أن يكون للخصوصيات المحلية تأثير على النتائج. تم تخزين العينات عند درجة -80 قبل إجراء القياسات.
في الختام ، يبدو أن UUMOD واصم حيوي مستقل واعد لتقسيم طبقات المخاطر لتطور المرض السريع في مرضى CKD.

شكر وتقدير

نشكر الدكتورة آنا لينا هاسيناو ، طبيبة ، على الدعم اللوجستي الممتاز.

من: 'uromodulin البولي يتنبأ بشكل مستقل بمرض الكلى في نهاية المرحلة وسريعوظائف الكلىانخفاض في مجموعة منفشل كلوي مزمنالمرضى'

---- ستيوبل وآخرون الطب (2019) 98:21 الطب DOI 10.1097 / MD.0000000000015808

مراجع
[1] إريكسون جي كي ، نيوفيوس إم ، جاكوبسون إس إتش ، وآخرون. تكاليف الرعاية الصحية في أمراض الكلى المزمنة والعلاج باستبدال الكلى: دراسة جماعية سكانية في السويد. BMJ Open 2016 ؛ 6: e012062.
[2] Wyld ML ، Lee CM ، Zhuo X ، وآخرون. التكلفة على الحكومة والمجتمع منفشل كلوي مزمنالمرحلة 1-5: دراسة جماعية وطنية. Intern Med J 2015 ؛ 45: 741-7.
[3] Kent S و Schlackow I و Lozano-Kuhne J وآخرون. ما هو تأثيرفشل كلوي مزمنالمرحلة وأمراض القلب والأوعية الدموية على التكلفة السنوية للرعاية في المستشفى في مرض الكلى المعتدل إلى الشديد؟ BMC نيفرول 2015 ؛ 16:65.
[4] Neovius M و Jacobson SH و Eriksson JK et al. الوفيات في أمراض الكلى المزمنة والعلاج باستبدال الكلى: دراسة أترابية سكانية. فتح BMJ 2014 ؛ 4: e004251.
[5] بلاك سي ، شارما بي ، اسكتلندا جي ، وآخرون. استراتيجيات الإحالة المبكرة لإدارة الأشخاص الذين يعانون من علامات مرض الكلى: مراجعة منهجية لأدلة الفعالية السريرية وفعالية التكلفة والتحليل الاقتصادي. تقييم Health Technol 2010 ؛ 14: 1-84.
[6] Perico N ، Remuzzi G. الحاجة إلى برامج الوقاية من أمراض الكلى المزمنة في الفئات السكانية المحرومة. كلين نفرول 2015 ؛ 83 (7 ملحق 1): 42-8.
[7] المبادئ التوجيهية السريرية الوطنية ج. المعهد الوطني للتميز في الرعاية الصحية والرعاية: المبادئ التوجيهية السريرية. مرض الكلى المزمن (تحديث جزئي): التعرف المبكر على مرض الكلى المزمن وإدارته عند البالغين في الرعاية الأولية والثانوية. لندن: المعهد الوطني للتميز في الرعاية الصحية (المملكة المتحدة). S Copyright (c) National Clinical Guideline Centre 2014 ؛ 2014.
[8] Nickolas TL، Barasch J، Devarajan P. المؤشرات الحيوية في أمراض الكلى الحادة والمزمنة. كور أوبين نفرول هيبرتنز 200 ؛ 17: 127-32.
[9] Rysz J ، Gluba-Brzozka A ، Franczyk B ، وآخرون. المؤشرات الحيوية الجديدة في تشخيصفشل كلوي مزمنوالتنبؤ بنتائجه. إنت J مول سسي 2017 ؛ 18: بيي: E1702.
[10] Sim JJ ، Bhandari SK ، Smith N ، وآخرون. الفوسفور وخطر الإصابة بالفشل الكلوي في الأشخاص الذين يعانون من وظائف الكلى الطبيعية. آم J ميد 2013 ؛ 126: 311-8.
[11] Kestenbaum B ، Sampson JN ، Rudser KD ، وآخرون. مستويات الفوسفات في الدم ومخاطر الوفاة بين المصابين بأمراض الكلى المزمنة. J آم سوك نفرول 200 ؛ 16: 520-8.
[12] Rahman M و Yang W و Akkina S et al. علاقة دهون المصل والبروتينات الدهنية بتطور مرض الكلى المزمن: دراسة CRIC. كلين J آم سوك نفرول 2014 ؛ 9: 1190-118.
[13] Portoles J و Gorriz JL و Rubio E et al. يرتبط تطور فقر الدم بسوء التشخيص في مرض الكلى المزمن NKF / KDOQI من المرحلة 3. BMC نيفرول 2013 ؛ 14: 2.
[14] Nacak H و van Diepen M و de Goeij MC et al. حمض اليوريك: ارتباط مع معدل تدهور وظائف الكلى والوقت حتى بدء غسيل الكلى في مرضى غسيل الكلى قبل الحادثة. BMC نيفرول 2014 ؛ 15: 91.
[15] Agarwal R ، Duffin KL ، Laska DA ، وآخرون. دراسة استباقية للعديد من المؤشرات الحيوية للبروتين للتنبؤ بالتقدم في مرض الكلى المزمن السكري. زرع الكلى 2014 ؛ 29: 2293-302.
[16] Liu KD و Yang W و Anderson AH وآخرون. لا تحسن مستويات الليبوكسين المرتبطة بالجيلاتيناز المتعادلة في البول من التنبؤ بالمخاطر التقدميةفشل كلوي مزمن. الكلية الدولية 2013 ؛ 83: 909-14.
[17] Zhou J و Chen Y و Liu Y وآخرون. يتنبأ إفراز uromodulin البولي بتطور مرض الكلى المزمن الناتج عن اعتلال الكلية بالجلوبيولين المناعي (IgA). بلوس وان 2013 ؛ 8: e71023.
[18] Garimella PS و Biggs ML و Katz R وآخرون. أورومودولين البولية ،وظائف الكلى، وأمراض القلب والأوعية الدموية عند كبار السن. الكلية الدولية 2015 ؛ 88: 1126–34.
[19] مرض كلوي: تحسين النتائج العالمية (KDIGO) مجموعة عمل CKD. دليل الممارسة السريرية KDIGO 2012 لتقييم وإدارة أمراض الكلى المزمنة. ملحق الكلى الدولي 2013 ؛ 3: 1-50.
[20] Inker LA ، و Schmid CH ، و Tighiouart H ، وآخرون. تقدير معدل الترشيح الكبيبي من مصل الكرياتينين والسيستاتين C. N Engl J Med 2012 ؛ 367: 20-9.
[21] Maple-Brown LJ، Hughes JT، Ritte R، et al. تطور أمراض الكلى لدى الأستراليين الأصليين: دراسة متابعة eGFR. كلين J آم سوك نيفرول 2016 ؛ 11: 993-1004.
[22] Sood MM و Akbari A و Manuel DG وآخرون. ضغط الدم الطولي في المرحلة المتأخرة من مرض الكلى المزمن وخطر الإصابة بأمراض الكلى في نهاية المرحلة أو الوفاة (دراسة ضغط الدم الأفضل في أمراض الكلى المزمنة). ارتفاع ضغط الدم 2017 ؛ 70: 1210–128.

[23] Mc Causland FR ، Claggett B ، Burdmann EA ، وآخرون. بروتين سي التفاعلي وخطر الداء الكلوي بمراحله الأخيرة: نتائج من تجربة للحد من الأحداث القلبية الوعائية مع علاج أرانسب (علاج). آم J الكلى ديس 2016 ؛ 68: 873-81.
[24] Inaguma D، Imai E، Takeuchi A، et al. عوامل الخطر لتطور مرض الكلى المزمن في المرضى اليابانيين: نتائج منفشل كلوي مزمندراسة مجموعة اليابان (CKD-JAC). كلين إكس نيفرول 2017 ؛ 21: 446-56.
[25] كوريش جي ، تورين تي سي ، ماتسوشيتا ك وآخرون. انخفاض في معدل الترشيح الكبيبي المقدر والمخاطر اللاحقة لمرض الكلى في نهاية المرحلة والوفيات. JAMA 2014 ؛ 311: 2518–31.
[26] Chang WX ، Asakawa S ، Toyoki D ، وآخرون. المتنبئين والمخاطر اللاحقة لمرض الكلى في نهاية المرحلة: فائدة 30 في المائة من الانخفاض في معدل الترشيح الكبيبي المقدر على مدى عامين. بلوس وان 2015 ؛ 10: e0132927.
[27] Mao S، Zhang A، Huang S. مسار إشارات uromodulin ودوره في أمراض الكلى. J رجب سيجنال ترانس ريس 2014 ؛ 34: 440-4.
[28] Garimella PS و Katz R و Ix JH وآخرون. رابطة uromodulin البولي مع تدهور وظائف الكلى والوفيات: دراسة ABC الصحية. كلين نفرول 2017 ؛ 87: 278 - 86.
[29] Pivin E ، Ponte B ، de Seigneux S ، وآخرون. كتلة Uromodulin و nephron. كلين J آم سوك نفرول 2018 ؛ 13: 1556-7.
[30] Steubl D، Block M، Herbst V، et al. يرتبط uromodulin في البلازما بوظيفة الكلى ويحدد المراحل المبكرة فيفشل كلوي مزمنالمرضى. الطب (بالتيمور) 2016 ؛ 95: e3011.
[31] سميث إير ، لي دي ، كاي إم إم ، وآخرون. قد يساعد الليبوكسين المرتبط بالجيلاتيناز البولي في التنبؤ بالتدهور الكلوي في المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمن في المراحل 3 و 4 من مرض الكلى المزمن (CKD). زرع الكلى 2013 ؛ 28: 1569–79.
[32] Kim SS، Song SH، Kim IJ، et al. يتنبأ السيستاتين البولي والبيلة البروتينية الأنبوبية بتطور اعتلال الكلية السكري. رعاية مرضى السكري 2013 ؛ 36: 656-61.
[33] بهافسار NA ، كوتجن أ ، كوريش جيه ، وآخرون. الليبوكالين المرتبط بالجيلاتيناز (NGAL) وجزيء إصابة الكلى 1 (KIM -1) كمتنبئين لمرحلة CKD الحادثة 3: دراسة مخاطر تصلب الشرايين في المجتمعات (ARIC). آم J الكلى ديس 2012 ؛ 60: 233-40.
[34] بيرالتا كاليفورنيا ، كاتز آر ، بونفينتري جي في ، وآخرون. ارتباطات المستويات البولية لجزيء إصابة الكلى 1 (KIM -1) وليبوكالين المرتبط بالجيلاتيناز المتعادلة (NGAL) مع تدهور وظائف الكلى في دراسة متعددة الأعراق لتصلب الشرايين (MESA). آم J الكلى ديس 2012 ؛ 60: 904-11.
[35] Nielsen SE ، Andersen S ، Zdunek D ، وآخرون. لا تتنبأ الواسمات الأنبوبية بانخفاض معدل الترشيح الكبيبي في مرضى السكري من النوع الأول المصابين باعتلال الكلية الصريح. الكلية الدولية 2011 ؛ 79: 1113-8.
[36] Waanders F ، Vaidya VS ، van Goor H ، وآخرون. تأثير تثبيط نظام الرينين - أنجيوتنسين - الألدوستيرون ، وتقييد الصوديوم الغذائي ، و / أو مدرات البول على إفراز الجزيء 1 لإصابة الكلى البولية في مرض الكلى البروتيني غير السكري: تحليل لاحق لتجربة عشوائية محكومة. آم J الكلى ديس 200 ؛ 53: 16-25.
[37] Tekce BK و Uyeturk U و Tekce H وآخرون. هل يتنبأ جزيء إصابة الكلى -1 بإصابة الكلى التي يسببها السيسبلاتين في مرحلة مبكرة؟ آن كلين بيوشيم 2015 ؛ 52: 88-94.
[38] Ho J، Tangri N، Komenda P، et al. فائدة المؤشرات الحيوية البولية والبلازما والمصل للتنبؤ بإصابة الكلى الحادة المرتبطة بجراحة القلب لدى البالغين: التحليل التلوي. أنا J الكلى ديس 2015 ؛ 66: 993-1005.
[39] Schanstra JP، Zurbig P، Alkhalaf A، et al. تشخيص وتوقع تطور مرض الكلى المزمن عن طريق تقييم الببتيدات البولية. J آم سوك نفرول 2015 ؛ 26: 1999-2010.
[40] Wilson FP، Xie D، Anderson AH، et al. إفراز الكرياتينين البولي ، تحليل المعاوقة الكهربائية الحيوية ، والنتائج السريرية في مرضى CKD: دراسة CRIC. كلين J آم سوك نيفرول 2014 ؛ 9: 2095-103.
[41] دي ميكو إل ، كوين آر ، رونكسلي بي ، وآخرون. إفراز البول الكرياتينين والنتائج السريرية في كد. كلين J آم سوك نفرول 2013 ؛ 8: 1877-1883.
[٤٢] أستور قبل الميلاد ، ماتسوشيتا ك ، جانسيفورت آر تي ، وآخرون. يرتبط معدل الترشيح الكبيبي المنخفض المقدر وارتفاع البول الزلالي بالوفيات والمرض الكلوي في المرحلة النهائية. التحليل التلوي التعاوني للأتراب السكانية لأمراض الكلى. الكلية الدولية 2011 ؛ 79: 1331–40.