ضعف الذاكرة البصرية قصيرة المدى في مرض الزهايمر العائلي قبل الأعراض: دراسة رصدية طولية

للمزيد من المعلومات:ali.ma@wecistanche.com

نبذة مختصرة

الذاكرة المرئية قصيرة المدى (WSTM 0 تم ربطها بما في ذلك ربط WSTMمرض الزهايمر(AD) من مراحل ما قبل السريرية إلى الخرف ، مستعرضة ، ومع ذلك ، فإن التحقيقات الطولية غير متوفرة. كان الهدف من هذه الدراسة هو تقييم وظيفة VSTM طوليًا وفيما يتعلق ببدء الأعراض المتوقعة في مجموعة من مرض الزهايمر العائلي. تم تضمين تسعة وتسعين فردًا (23 أعراضًا ؛ 9 أعراض و 67 عنصر تحكم) في دراسة مقطعية موسعة وعينة فرعية من 48 (23 حاملات أعراض ، 6 أعراض و 19 عنصر تحكم) ، حضروا من مرتين إلى خمس زيارات بمتوسط فترة 1.3 سنة ، متضمنة في الدراسة الطولية. أكمل المشاركون مهمة الارتباط العلائقية "ماذا كان؟" (التي تقيس الذاكرة لتحديد الكائن ، والتوطين ، وربط موقع الكائن في ظل ظروف مختلفة من تحميل الذاكرة والتأخير) ، وتقييمات علم النفس العصبي ، والاختبار الجيني. مقارنةً بالضوابط ، أظهر حاملو الأعراض في غضون 8.5 سنوات من ظهور الأعراض المقدرة معدلًا أسرع من الانخفاض في أداء التوطين في ظروف التأخير الطويل (4 ثوانٍ) وفي مقاييس علم النفس العصبي التقليدي للذاكرة العرضية اللفظية ، تمثل هذه الدراسة أول تحقيق WSTM الطولي ويظهر أن التغييرات في دقة الذاكرة قد تكون حساسة لتتبع التدهور المعرفي في مرحلة ما قبل السريريةمرض الزهايمرعلى الأقل في وقت مبكر من التغييرات في مهام الذاكرة اللفظية العرضية التقليدية.

الكلمات الدالة:مرض الزهايمر العائلي ، مرض الزهايمر ، مرض الزهايمر قبل الإكلينيكي ، الذاكرة البصرية قصيرة المدى ، بداية الأعراض المقدرة

بيان مؤلف الائتمان

إيفانا م. Pavisic التصور ، المنهجية ، التحقيق ؛ الكتابة - المسودة الأصلية ؛ جينيفر إم نيكولاس: المنهجية والتحليل الرسمي ومراجعة الكتابة والتحرير ؛ يوني بيرتزوف: التصور ، المنهجية ، البرمجيات ، مراجعة الكتابة والتحرير ؛ أنطوانيت أوكونور: إدارة المشروع ، التحقيق ، مراجعة الكتابة والتحرير ، الاستحواذ على التمويل ؛ Yuying Liang: المنهجية وتنظيم البيانات والتحقيق ومراجعة الكتابة والتحرير ؛ جيسيكا دي كولينز: التحقيق ، مراجعة الكتابة والتحرير ؛ Kirsty Lu: تصنيف البيانات ، مراجعة الكتابة والتحرير ؛ Philip SJWeston: إدارة المشروع ، التحقيق ، مراجعة الكتابة والتحرير ، الاستحواذ على التمويل ؛ ناتالي إس رايان: التحقيق ، مراجعة الكتابة والتحرير ؛ مسعود حسين: التصور ، المنهجية ، مراجعة الكتابة والتحرير ؛ نيك سي فوكس: التصور ، المنهجية ، مراجعة الكتابة والتحرير ، اكتساب التمويل ؛ سيباستيان ج.كراتش: التصور ، المنهجية ، مراجعة الكتابة والتحرير ، الإشراف ، الحصول على التمويل.

1 المقدمة

الذاكرة العرضية التقدميةالضعف هو السمة المركزية المميزة لمرض الزهايمر (AD) (Dubois et al. ، 2007 ؛ McKhann et al. ، 1984). كانت أوجه القصور في الذاكرة قصيرة المدى (STM) ، والقدرة على الاحتفاظ بالمعلومات مؤقتًا خلال ثوانٍ (Atkinson and Shiffrin ، 1968 ، 1971) أقل دراسة نسبيًا. بشكل كلاسيكي ، تم اختبار STM باستخدام مقاييس "الامتداد" حيث يُطلب من المشاركين تذكر سلسلة من المحفزات (Groeger et al. ، 1999). على الرغم من أن هذه المقاييس الكمية (المنفصلة) كانت أساسية لتطوير فهمنا لوظيفة الذاكرة ، إلا أنها ليست حساسة لاكتشاف التغيرات في دقة الذاكرة بسبب الطبيعة الثنائية للاستجابات المقاسة (الاسترجاع الصحيح مقابل الاسترجاع غير الصحيح). في عام 2014 ، اقترح Ma وزملاؤه (Ma et al. ، 2014) نهجًا جديدًا لدراسة القرار الذي يتم به الاحتفاظ بالعناصر ، بحجة أنه لمجرد فشل الفرد في تذكر عنصر ما بشكل صحيح ، فإن هذا لا يعني أنه ليس لديه ذاكرة له. على الاطلاق. تعتمد مهام إعادة الإنتاج المتأخرة (على سبيل المثال (Peich et al. ، 2013 ؛ Pertzov et al. ، 2012 ، 2013)) على تذكر ميزة وإعادة إنتاج الميزات المخزنة بدقة بعد فترة الاحتفاظ باستخدام مساحة استجابة تناظرية مستمرة (Bays et al. ، 2009 ؛ Gorgoraptis et al. ، 2011 ؛ Liang et al. ، 2016). في الدراسات الحديثة ، تم الإبلاغ عن أن مهام التكاثر المتأخر أكثر حساسية من مقاييس الامتداد التقليدية لـ STM ، خاصة في المجموعات السريرية (Zokaei et al. ، 2015).

إيفانا إم بافيسيتش ، وجنيفر إم نيكولاس ، ويوني بيرتزوف ، وأنطوانيت أوكونور ، ويوينغ ليانغ ، وجيسيكا دي كولينز ، وكيرستي لو ، وفيليب إس جيه ويستون ، وناتالي إس رايان ، ومسعود حسين ، ونيك سي فوكس ، وسيباستيان ج. عكاز

مركز أبحاث الخرف ، قسم الأمراض التنكسية العصبية ، معهد UCL لطب الأعصاب ، لندن ، المملكة المتحدة

ب معهد أبحاث الخرف في المملكة المتحدة في جامعة كوليدج لندن ، لندن ، المملكة المتحدة

ج قسم الإحصاء الطبي ، كلية لندن للصحة والطب الاستوائي ، لندن ، المملكة المتحدة

د قسم علم النفس ، الجامعة العبرية في القدس ، إسرائيل

قسم نافيلد لعلم الأعصاب السريري ، جامعة أكسفورد ، المملكة المتحدة

و قسم علم النفس التجريبي ، جامعة أكسفورد ، المملكة المتحدة

يستمر مفهوم `` الزهايمر قبل السريري '' في التطور ويخضع للنقاش ، لكن المعايير السريرية الحالية ، على الأقل على أساس بحثي ، تسمح بتشخيصه في الأفراد الذين لا يعانون من أعراض دون دليل على التدهور المعرفي الموضوعي (سبيرلينج وآخرون ، 2011) ولكن مع تراكم اميلويد (أ) (جاك وهولتزمان ، 2013). قد يوفر تطوير فهم أفضل للتغيرات قبل السريرية لمرض الزهايمر وتحسين طرق الكشف المبكر أفضل فرصة للنجاح العلاجي قبل حدوث فقدان عصبي لا رجعة فيه.

انقر فوق مسحوق Cistanche tubulosa لمرض الزهايمر

اقترح أحد خطوط البحث المهمة أن القدرة على ربط ميزات الكائن معًا في الذاكرة البصرية قصيرة المدى (VSTM) تتأثر بشكل خطير في AD (Della Sala et al.، 2012؛ Parra et al. 2009، 2010a، 2011، 2011؛ Pavisic et al.، 2020a). زاد الاهتمام بهذه المهام عندما اقترحت الدراسات إمكانية اكتشاف ضعف في المراحل قبل السريرية للحالة ، بشكل أكثر حساسية من مقاييس الذاكرة التقليدية الأخرى (Parra et al. ، 2010b). وجدت دراسة أجراها ليانج وزملاؤه عجزًا في ربط موقع الكائن وتوطين الموضع المستهدف في ناقلات مرض الزهايمر العائلي قبل الأعراض (FAD) ، في ظروف المهام الأكثر صعوبة (أعلى حمولة وأطول تأخير لربط موقع الكائن وأعلى حمولة عبر التأخيرات لتوطين الموقع المستهدف (Liang et al. ، 2016)). FAD هي حالة جسمية سائدة ناتجة عن طفرات في إما بريسنيلين 1 (PSEN1) ، أو بريسنيلين 2 (PSEN2) ، أو بروتين سلائف أميلويد (APP) (ريان وآخرون ، 2016) ، وطفراته المسببة للأمراض في هذه الجينات ما يقرب من 100 في المائة مخترق (Ryman et al. ، 2014). تشترك FAD في العديد من الميزات (مثل السريرية والإشعاعية والنسيجية) مع AD المتقطع (Rossor et al. ، 1996 ؛ Ryan and Rossor ، 2010) ، والعمر عند ظهور FAD متشابه بشكل معقول بين أفراد الأسرة ، مما يجعل هذه المجموعة ذات قيمة خاصة لـ دراسة المراحل قبل السريرية لمرض الزهايمر (Ryman et al. ، 2014).

في ضوء هذه النتائج ، يبقى عدد من الأسئلة دون إجابة:

1. هل ينعكس العجز قبل الإكلينيكي المقطعي في VSTM أيضًا في أداء المهام الطولية ؟؛

2. بالنظر إلى أن العمر المتوقع للفرد عند ظهور الأعراض يمكن تقديره من البداية الأبوية ، ما هي العلاقة بين أداء VSTM للفرد والقرب من السنوات المتوقعة للظهور (EYO) في وقت الاختبار ؟؛ وأخيرًا للمقارنة:

3. هل التدهور المعرفي الطولي في حاملات الطفرات المصحوبة بأعراض وطفرات تظهر في مهام علم النفس العصبي التقليدية الأخرى؟

لذلك ، كنا نرغب أولاً في توسيع نطاق عمل Liang وزملائه (Liang et al. ، 2016) في عينة أكبر وثانيًا لاستكشاف كيف تغيرت VSTM في كل من ناقلات طفرات FAD العرضية والمعرضة للأعراض مع EYO. أخيرًا ، للمقارنة ، نقوم بتقييم التدهور الطولي في مهام علم النفس العصبي التقليدي. على حد علمنا ، لم تفحص أي دراسة أخرى وظائف VSTM طوليًا في مجموعة ما قبل السريرية مثل FAD.

2. الطرق

2.1. تصميم الدراسة والمشاركين

تم تجنيد المشاركين من دراسة FAD الطولية المستمرة في مركز أبحاث الخرف ، جامعة كوليدج لندن ، والتي تتلقى إحالات من جميع أنحاء المملكة المتحدة إذا كان لديهم تاريخ عائلي سائد وراثي لمرض الزهايمر وطفرة مرضية معروفة في جينات PSEN1 أو APP في واحد على الأقل أحد أفراد الأسرة المتضررين. تم أيضًا تجنيد الأفراد الأصحاء (بدون تاريخ عائلي للإصابة بمرض الزهايمر) للدراسة من قاعدة بيانات البحث الخاصة بنا. تتطلب معايير التضمين أيضًا أن يكون لدى المشاركين حدة بصرية ورؤية ألوان طبيعية أو مصححة إلى طبيعية ودقة أكبر من أو تساوي 70 بالمائة في أداء تحديد الهوية في الزيارة الأساسية (انظر (Liang et al. ، 2016)).

تم إجراء تحليل الطفرات باستخدام تسلسل Sanger (Janssen et al. ، 2003 ؛ Ryan et al. ، 2016). كانت النتائج الجينية متاحة لجميع الأفراد المعرضين للخطر ، سواء على أساس سريري أو بحثي. تمت مشاركة النتائج الجينية للبحث فقط مع الإحصائي المشارك في الدراسة ولم يتم الكشف عنها للمشاركين أو للباحثين الآخرين الذين ظلوا أعمى عما إذا كان الأفراد الذين يعانون من أعراض هم حاملون للطفرات أو غير حاملين للطفرات.

وبالتالي ، تضمنت الدراسة حاملات الأعراض ، وناقلات الأعراض ، والضوابط: كان الأفراد المصابون بالأعراض حاملين للطفرات ولديهم أعراض معرفية متوافقة مع مرض الزهايمر ؛ كان الأفراد الذين لم تظهر عليهم الأعراض حاملين للطفرة ولم تظهر عليهم أعراض والذين سجلوا صفرًا على مقياس تصنيف الخرف السريري (موريس ، 1993) وكان المشاركون في المجموعة الضابطة يتألفون من غير حاملين للطفرات (الأفراد المعرضون للخطر والذين أثبتوا نتائج سلبية للطفرات المرضية) و الأفراد الأصحاء (من قاعدة بيانات أبحاثنا). وفقًا ليانج وزملائه ، استخدمنا EYO كتقريب لمدى انتقال الأفراد (الأعراض المسبقة والأعراض) من بداية الأعراض (Liang et al. ، 2016). استند هذا إلى عمر الفرد في وقت التقييم الذي تم طرحه من العمر الذي ظهرت فيه الأعراض على الوالد المصاب (Bateman et al. ، 2012 ؛ Ryman et al. ، 2014) مع قيمة إيجابية تشير إلى سنوات من / بعد البداية. وقيمة سالبة تشير إلى السنوات إلى / ما قبل البدء. على غرار دراسات FAD السابقة (Weston et al. ، 2020) ، أجرينا تحليلًا استكشافيًا حيث تم فصل الشركات العسكرية الخاصة إلى تلك الأبعد والأقرب من البداية المتوقعة باستخدام القيمة المتوسطة لـ EYO من الشركات العسكرية الخاصة في مجموعة البيانات الخاصة بنا (8.5 سنوات قبل بداية). نتج عن ذلك المجموعات الأربع التالية بناءً على حالة المشارك في تقييم خط الأساس: ناقلات الأعراض ؛ ناقلات الطفرات ما قبل الأعراض (PMCs) "المبكرة" (أكثر من 8.5 سنة من البداية المتوقعة) ، و PMCs "المتأخرة" (أقل من 8.5 سنة من البداية المتوقعة) والضوابط. تم إجراء ذلك مع الاعتراف بأن التغييرات المعرفية الدقيقة تحدث حتى في المراحل السابقة للأعراض من FAD (على سبيل المثال (O'Connor et al. ، 2020)) وأنه من خلال عزل الشركات العسكرية الخاصة الأقرب إلى البداية ، سيكون العجز المعرفي الدقيق أكثر وضوحًا مما هو عليه في الشركات العسكرية الخاصة الأبعد عن البداية المتوقعة.

بالإضافة إلى ذلك ، نظرنا أيضًا في كيفية تباين الأداء بشكل مستمر مع أ) EYO (لجميع ناقلات FAD: الأعراض وقبل الأعراض) و ب) السنوات الفعلية إلى / من بداية الأعراض (AYO) لحاملات الأعراض (N=6) و PMCs الذين تحولوا إلى ناقلات مصحوبة بأعراض خلال الدراسة (N=3). تم تعريف العمر الفعلي عند البداية على أنه العمر الذي تم فيه ملاحظة الأعراض التقدمية لـ FAD لأول مرة من قبل الفرد أو شخص يعرف المريض جيدًا.

شمل التحليل المقطعي 99 فردًا: 67 عنصر تحكم (16 شقيقًا غير حامل) و 32 حاملًا للطفرات ، 9 منهم كانوا يعانون من الأعراض. كانت الاختلافات بين دراستنا المقطعية و Liang وزملاؤه (Liang et al. ، 2016) هي: إضافة عدد=17 من الأفراد المعرضين للخطر (ناقلات الطفرات وغير الناقلين) ؛ n=1 حامل الأعراض واستبعاد n=1 الأفراد المعرضين للخطر (انظر المواد التكميلية ، الشكل e1 ، للحصول على التفاصيل). لاحظ أنه لم يتم الكشف عن حالة الطفرة لهؤلاء الأفراد المعرضين للخطر لمنع إلغاء تعمية الحالة الجينية.

تضمن التحليل الطولي 48 مشاركًا حضروا ما بين 2 و 5 زيارات (المتوسط ​​3) ، على فترات تتراوح من 0. 5 إلى 3.9 سنوات (متوسط ​​1.3): 19 عنصر تحكم (12 شقيقًا غير حامل) و 29 حامل طفرات ، 6 منهم ظهرت عليهم أعراض من التقييم الأول. (متوسط ​​وقت المتابعة: عناصر التحكم=2. 8 [SD 1.7] سنوات ، النطاق {{2 0}} - 6 ؛ الشركات العسكرية الخاصة المبكرة=3. 7 [1.7] سنوات ، النطاق=1 - 6 سنوات ؛ الشركات العسكرية الخاصة المتأخرة=3. 4 [1.7] أعوام ، النطاق=1 - 6 ؛ شركات النقل التي تظهر عليها الأعراض=2. 6 [0.7] أعوام ، النطاق {{38} }} - 4))

قدمت جميع المواد موافقة خطية مستنيرة للمشاركة. تمت الموافقة على الدراسة من قبل المستشفى الوطني لطب الأعصاب وجراحة الأعصاب ولجنة أخلاقيات البحث المشتركة لمعهد طب الأعصاب (لاحقًا ، لجنة خدمة أخلاقيات البحث الوطنية ، لندن كوين سكوير ، لجنة أخلاقيات البحث المرجع 11 / LO / 0753).

2.2. بروتوكول

تضمن بروتوكول الدراسة تقييمًا سريريًا ونفسيًا عصبيًا و "ماذا كان؟" تجربة VSTM (بيرتزوف وآخرون ، 2012). تم إجراء مقابلات مفصلة مع الأفراد المعرضين لخطر FAD ومخبريهم المقربين لتقييم وجود الأعراض المعرفية أو السلوكية المنسوبة إلى مرض الزهايمر. تم تشخيص مرض الزهايمر وفقًا لمعايير دوبوا (Dubois et al ، 2007 ، 2010). تم إجراء فحص الحالة العقلية المصغرة لفولشتاين (MMSE) (Folstein et al. ، 1975) ، و CDR (موريس ، 1993) ، ومقياس القلق والاكتئاب في المستشفى (Zigmond and Snaith ، 1983).

تضمنت مجموعة الاختبارات العصبية النفسية مقاييس للعديد من المجالات المعرفية: الذاكرة العرضية (اختبار ذاكرة التعرف (RMT) للكلمات والوجوه (Warrington ، 1996)) ؛ ذاكرة العمل (امتداد الرقم (Wechsler ، 1987)) ؛ الوظيفة الفكرية (مقياس Wechsler المختصر للذكاء (WASI) (Wechsler ، 1999)) ؛ الوظيفة التنفيذية (Stroop (1935)) ؛ تسمية المواجهة (اختبار التسمية المتدرج (McKenna and Warrington ، 1983) ؛ المفردات (مقياس مفردات الصورة البريطانية (BPVS) (Dunn and Dunn ، 2009)) ؛ الحساب (اختبار الصعوبة المتدرج (GNT) (Jackson and Warrington ، 1986)) ، الإدراك البصري (اختبار قرار الكائن من بطارية الكائن المرئي وإدراك الفضاء (VOSP) (Warrington and James ، 1991)) ؛ سرعة المعالجة (اختبار رمز الرقم (Wechsler and De Lemos ، 1981)) والذكاء المقدر قبل العرض (القراءة الوطنية للبالغين Test) (NART) (Law and O'Carroll، 1998؛ Nelson، 1991) (الجدول 1).

"ماذا كان مكان؟" تم وصفه في المنشورات السابقة (Liang et al. ، 2016 ؛ Pertzov et al. ، 2012). يوضح الشكل 1. وصفًا للمهمة. جلس المشاركون بحوالي 42 سم أمام شاشة تفاعلية حساسة للمس (Dell Inspiron One 2320) بمصفوفة 1920 × 1080- بكسل تقابل حوالي 62 × 35◦ من الزاوية البصرية. في كل تجربة ، شاهد المشاركون 1 أو 3 كائنات كسورية ، كل منها يقع بشكل عشوائي على الشاشة ، وطُلب منهم تذكر هوية الكائن ومواقعه. تم بعد ذلك عرض شاشة فارغة لمدة 1 أو 4 ثوانٍ (ثوانٍ) ، متبوعة بمصفوفة اختبار حيث ظهر اثنان من الفركتلات على طول خط الزوال العمودي. كان أحدهما في مجموعة الذاكرة السابقة (الفراكتل المستهدف) بينما الآخر كان عبارة عن رقائق (مشتت للانتباه). لم يكن الرقاقة شيئًا غير مألوف ولكنه كان جزءًا من المجموعة العامة للصور الكسورية التي تم تقديمها خلال التجربة. تم رسم جميع الكائنات بما في ذلك الرقائق من مجموعة مكونة من 60 صورة من الفركتلات التي تم استخدامها عبر التجربة. طُلب من المشاركين تحديد الفراكتل الذي يتذكرونه من مصفوفة الذاكرة وسحبه إلى موقعه. قدم هذا مقياسًا مستمرًا لخطأ الترجمة. أجرى كل مشارك مجموعة ممارسة مكونة من 10 تجارب (غير مدرجة في التحليل) متبوعة بكتلتين اختبار كل منهما تتكون من 10 تجارب مع 1 كسورية و 40 تجربة مع 3 فركتلات ، مع عدد متوازن من التجارب مع تأخير 1s أو 4s بين الذاكرة و صفائف الاختبار.

في هذه الورقة ، تركز النتائج على ثلاث نتائج تم تضمينها في الدراسة المقطعية السابقة (Liang et al. ، 2 0 16): يتم إعطاء القيم المتوسطة غير المعدلة باستخدام SD ما لم يُذكر خلاف ذلك. الانحراف المعياري=SD ؛ NA=لا ينطبق ؛ PMC=حامل الطفرة قبل الأعراض ؛ EYO=السنوات المقدرة حتى / منذ ظهور الأعراض (تشير القيمة السلبية إلى عمر أصغر من العمر المقدر عند ظهور الأعراض) ؛ AYO=السنوات الفعلية حتى / من البداية (تشير القيم الإيجابية إلى السنوات التي تلي البداية) ؛ درجات القلق والاكتئاب من HADS=مقياس القلق والاكتئاب بالمستشفى ؛ حاصل الذكاء=IQ؛ فحص الحالة العقلية المصغرة MMSE=؛ مقياس تقييم الخرف السريري=CDR ؛ اختبار ذاكرة التعرف RMT=؛ اختبار التسمية المتدرج GNT=؛ VOSP OD=قرار الكائن من الكائن المرئي وبطارية إدراك الفضاء. يتم أخذ مسافات الأرقام للأمام وللخلف من مقياس ذاكرة WMS-R ¼ Wechsler. كانت بيانات علم النفس العصبي متاحة في الأساس لـ 64 مشاركًا لأداء معدل الذكاء ، معدل الذكاء اللفظي. 98 لمجموع حسابي ، GNT ، NART ، VOSP ؛ 99 لوجه RMT ، كلمات RMT ، امتداد الأرقام للأمام ، امتداد الأرقام للخلف ؛ 71 لـ BPVS ؛ و 78 لـ Stroop (s). غامق=كبير ؛ *: كان الفرق بين مجموعة المرضى والضوابط لهذا المتغير معنويا عند p <0.05؛ **:="" كان="" الاختلاف="" بين="" مجموعة="" المرضى="" والضوابط="" لذلك="" المتغير="" معنوياً="" عند=""><>

• أداء التعريف: نسبة التجارب التي تم فيها اختيار الشيء الصحيح.

• خطأ في الترجمة: المسافة (بدرجات الزاوية المرئية) بين مركز الكائن الهدف بمجرد وضعه في مكانه الذي يتم تذكره وموقعه الحقيقي (الأصلي) في مجموعة الذاكرة (الكائنات المحددة بشكل صحيح فقط).

• أخطاء المبادلة: النسبة المئوية للكائنات المحددة بشكل صحيح الموضوعة ضمن انحراف 4.5 درجة من الفركتلات الأخرى في المصفوفة الأصلية -3- حالة العنصر فقط (ربط موقع الكائن). وفقًا للدراسات السابقة (Liang et al. ، 2016 ؛ Pertzov et al. ، 2012) ، تم استخدام عتبة 4.5 درجة حيث لم يتم تقديم الكائنات أبدًا أقل من 9 درجات من بعضها البعض في مجموعة الذاكرة وبالتالي لا يمكن لأي كائن يمكن استبدالها بأكثر من عنصر واحد.

قام Liang وزملاؤه أيضًا بفحص "أقرب عنصر تحكم (NIC)": فهرس دقة تحديد الموقع بغض النظر عن هوية الكائن ، محسوبًا على أنه المسافة بين مركز الكائن الهدف بمجرد وضعه في الموقع الذي تم تذكره ومركز أقرب موقع في مصفوفة الذاكرة - أي عنصر كان ، أي أنه لا يعرف هوية أقرب فراكتل. قدمت مقياسًا لخطأ الترجمة مع خصم تأثيرات أخطاء المبادلة 3- لحالة العناصر فقط (Liang et al.، 2016؛ Pertzov et al.، 2013). يتم توفير نتائج هذه النتيجة في المواد التكميلية (القسم 2.2)

2.3 تحليل احصائي

نظرًا للتوزيع المنحرف ، تم تحويل خطأ التوطين المطلق إلى لوغاريتمي وتم تحويل نسبة أخطاء المقايضة إلى الجذر التربيعي قبل التحليل.

2.3.1. تحليل مستعرضة

كدراسة موسعة ، تم تحليل البيانات في البداية بشكل مستعرض. تمت مقارنة التركيبة السكانية الأساسية وعشرات علم النفس العصبي بين عناصر التحكم وكل من ناقلات الأعراض ، و PMCs المبكرة و PMCs المتأخرة باستخدام ANOVA ، أو اختبار Kruskal-Wallis حيث كان توزيع المتغير منحرفًا. تم استخدام اختبار الصيادين الدقيق لمقارنة توزيع الجنس بين المجموعات.

تمت مقارنة أداء VSTM في الزيارة الأساسية بين عناصر التحكم وكل من ناقلات الأعراض ، و PMCs المبكرة و PMCs المتأخرة باستخدام نماذج الانحدار اللوجستي لهوية الكائن ونموذج الانحدار الخطي لجميع المقاييس الأخرى. تم استخدام أخطاء قياسية قوية لحساب التدابير المتكررة. تم تعديل النماذج للتأخير (1 مقابل 4 ثوانٍ) ، والكتلة (1 مقابل 2) ، وعدد العناصر (1 مقابل 3 ، حيثما كان ذلك مناسبًا) ، والجنس ، والعمر عند خط الأساس ، و NART في الأساس. تم استخدام اختبارات التفاعل لفحص ما إذا كانت الفروق الجماعية في الأداء تختلف باختلاف التأخير والكتلة وعدد العناصر.

2.3.2. التحليل الطولي

من أجل تقييم وظيفة VSTM طوليًا ، تم التحقيق في التغيير بمرور الوقت في VSTM بثلاث طرق: 1) مقارنة معدل التغيير في أداء VSTM (لكل مقياس) بين عناصر التحكم وكل من ناقلات الأعراض ، الشركات العسكرية الخاصة المبكرة ، الشركات العسكرية الخاصة المتأخرة (مع المجموعات المحددة حسب حالتها عند خط الأساس). تم تحليل التغيير الطولي في هوية الكائن باستخدام نموذج الانحدار اللوجستي ذي التأثيرات المختلطة ، واستخدم تحليل نتائج VSTM الأخرى نموذج التأثيرات المختلطة الخطية. تم تعديل النماذج للتأخير ، والكتلة ، وعدد العناصر (عند الاقتضاء) ، والجنس ، والعمر عند خط الأساس ، و NART عند خط الأساس ، وتم استخدام اختبارات التفاعل لفحص ما إذا كانت الفروق الجماعية في معدلات التغيير في الأداء متفاوتة حسب التأخير ، والكتلة. ، وعدد من العناصر. ب) فحص العلاقة بين أداء VSTM و EYO كإجراء مستمر (في ناقلات الطفرات قبل ظهور الأعراض والأعراض) بعد التعديل من أجل الشيخوخة الصحية. تم ذلك من خلال تضمين حالة حامل الطفرة ، EYO ، مربع EYO (في ناقلات الطفرات فقط) ، والعمر عند الزيارة كمتنبئين في النموذج. بما في ذلك عنصر التحكم ، سمحت البيانات بتقدير تأثير العمر عند الزيارة عبر كل من عناصر التحكم وناقلات الطفرات. كان الأساس المنطقي لتضمين العمر في الزيارة هو التأكد من أن أي اختلاف لوحظ في أداء VSTM مع زيادة EYO يمكن أن يُعزى إلى EYO بدلاً من الشيخوخة لأن أولئك الأقرب للظهور يميلون أيضًا إلى كبار السن. تم تضمين هذا التحليل باستخدام EYO كإجراء مستمر لمعالجة القيود المرتبطة بتصنيف قياس EYO (Altman and Royston ، 2006). ثالثًا) فحص الارتباط بين أداء VSTM و AYO كمقياس مستمر في المشاركين FAD حيث كان ذلك معروفًا (ناقلات الأعراض في الأساس (N=6) والمتأخرات PMC التي أصبحت أعراضًا أثناء الدراسة - "المحولات": N=3) بعد احتساب الشيخوخة الصحية لتحليل EYO. كان الأساس المنطقي لهذا التحليل هو أن السنوات الفعلية ، وليس المتوقعة ، ستوفر تقديرًا أكثر دقة لكيفية اختلاف وظيفة VSTM مع الاقتراب من البداية. بالنسبة للنهج "i)" ، تم تحليل هوية الكائن باستخدام نموذج الانحدار اللوجستي ذي التأثيرات المختلطة ، واستخدم تحليل نتائج VSTM الأخرى نموذجًا خطيًا للتأثيرات المختلطة للنهج "ii)" و "iii)". في المقاربتين "ii)" و "iii)" ، لكل نموذج ، تم حساب فرق المتوسط ​​المتوقع لعناصر التحكم وبواسطة EYO أو AYO في الناقلات ، مع تحديد العمر و NART في متوسط ​​العينة وللتوازن المتساوي بين الجنسين و تم أيضًا حساب شروط المهمة والاختلافات بين متوسط ​​حاملات الطفرات والمتوسط ​​في عناصر التحكم بواسطة EYO و AYO. علاوة على ذلك ، تم تعديل النماذج للتأخير ، والكتلة ، وعدد العناصر (عند الاقتضاء) ، والجنس ، و NART في الأساس ، وتم استخدام اختبارات التفاعل لفحص ما إذا كان الارتباط مع EYO أو AYO (على التوالي) يختلف عن طريق التأخير ، أو الكتلة ، أو وعدد العناصر.

أخيرًا ، من أجل تقييم ما إذا كان التدهور المعرفي في ناقلات الطفرات العرضية والعرضية قد شوهد في مهام علم النفس العصبي التقليدية الأخرى. تمت مقارنة التغيير الطولي في أداء علم النفس العصبي بين عناصر التحكم وكل من ناقلات الأعراض ، و PMCs المبكرة و PMCs المتأخرة ، تم استخدام الانحدار الخطي ذو التأثيرات المختلطة لتحليل معدل الذكاء اللفظي WASI ، WASI Performance IQ ، الحساب ، BPVS ، GNT ، NART ، و Stroop . تم استخدام نموذج الانحدار اللوجستي ذو التأثيرات المختلطة لكلمات RMT ووجوه RMT و VOSP. تم استخدام نموذج الانحدار اللوجستي التراتبي ذو التأثيرات المختلطة لمدى الأرقام للأمام وامتداد الرقم للخلف. تم تعديل جميع النماذج حسب الجنس والعمر عند خط الأساس و NART عند خط الأساس.

بالنسبة لجميع التحليلات ، تم تعيين الدلالة الإحصائية على p <0. 05="" وتم="" إجراء="" التحليلات="" على="" stata="" الإصدار="" 14="" أو="" ما="" بعده.="" انظر="" المواد="" التكميلية="" لمزيد="" من="" التفاصيل="" حول="" الأساليب="" الإحصائية="" (القسم="">

3. النتائج

3.1. تحليل مقطعي لـ N=99

3.1.1. التركيبة السكانية وعلم النفس العصبي التقليدي

ترد خصائص خط الأساس للمجموعات في الجدول 1. أكمل سبعة وستون وحدة تحكم و 32 شركة نقل "ماذا كان أين؟" مهمة مستعرضة. كانت الشركات العسكرية الخاصة المبكرة على بعد 12.9 سنة في المتوسط ​​من بدايتها المتوقعة ومقارنة بعناصر التحكم كانت في المتوسط ​​أصغر سنًا (t (95)=-1. 89، p=0. {{4 0}} 62) ، وحصلت على درجات أقل في: الذكاء اللفظي (t (6 {61}})=-2. 55، p=0. 0 13) ، BPVS (U {{15) }}، p=0. 004) و NART (U=204. 5، p=0. 006). كانت الشركات العسكرية الخاصة المتأخرة في المتوسط ​​5.8 سنوات قبل البداية المتوقعة ، وبالمقارنة مع الضوابط كان لديها تعليم أقل (U=183. 5 ، ص=0. 021) ، قلق أساسي أقل (U=219 ، ص=0. 034) ودرجات الاكتئاب (U=205 ، ص=0. 018) ولديها درجات أقل بكثير في الذكاء اللفظي (t (60)=-2. 78 ، ص=0. 007) لكن درجات مماثلة على المقاييس المتبقية. كانت شركات النقل التي تظهر عليها الأعراض في المتوسط ​​3.0 سنوات بعد البداية المتوقعة وكما هو متوقع كانت أقدم من عناصر التحكم (t (95)=3. 11، p=0. 026) ، لديها MMSE أقل (U=65 ، p <0.001) ونتائج="" أسوأ="" بشكل="" ملحوظ="" في="" مهام="" علم="" النفس="" العصبي="" بما="" في="" ذلك="" الحساب="" (t="" (94)="-2." 74،="" p="0." 007)="" ،="" rmt="" للكلمات="" (u="79" ،="" p="" {="" {55}}.="" 001)="" ،="" ويمتد="" الرقم="" (u="158" ،="" p="0." 015)="" و="" stroop="" (u="39" ،="" p=""><0.001) (الجدول="" 1).="" بالإضافة="" إلى="" ذلك="" ،="" كانت="" نتيجة="" cdr="" العالمية="" مؤشرا="" على="" ضعف="" الإدراك="" المتسق="" مع="" ad="" (في="" مرحلة="" مبكرة="" نسبيًا:="" متوسط="" ​​="0." 6="" (sd="" 0.2)="" ،="" النطاق="0." 5-1="" ،="" الجدول="">

ترد الخصائص الأساسية للمشاركين المشمولين في الدراسة الطولية (N=48) في المواد التكميلية (الجدول e1).

3.1.2. أداء VSTM

كان أداء VSTM أسوأ بشكل ملحوظ مع تحميل ذاكرة أعلى (3 مقابل عنصر واحد) (نسبة الأرجحية (OR) للتعريف الصحيح=0. 2 0 [95 بالمائة CI 0. 15، { {13}}. 28] ، Z {{1 0}} - 9. 86 ، ف <{{3 0}}.="" {{2="" 0}="" }="" 1="" ؛="" خطأ="" الترجمة="2." 82="" مرة="" أعلى="" [2.65،="" 3.="" 0="" 0]،="" t="" (97)="33." 1،="" p=""><0.001). كان="" التأخير="" الأطول="" (4="" مقابل="" 1="" ثانية)="" مرتبطًا="" أيضًا="" بأداء="" تعريف="" أسوأ="" (or="0." 82="" [ci="" 0.71،="" 0.95]،="" z="-" 265،="" p="0." 008)="" والترجمة="" الأداء="" (خطأ="" الترجمة="26." 9="" بالمائة="" أكبر="" [21.9="" بالمائة="" ،="" 32.1="" بالمائة]="" ،="" t="" (97)="11." 73،="" p=""><0.001) ولكنها="" لم="" تؤثر="" على="" نسبة="" المبادلة="" (الفرق="" في="" نسبة="" خطأ="" swap="0." 002="" [-0.="" 026،="" 0.030]،="" t="" (97)="4." 74،="" p="0.">

كان لدى ناقلات الأعراض 44. 0 [95 بالمائة CI 25.4، 56.7] احتمالات أقل لتحديد الهدف بشكل صحيح (Z=- 4. {{1 0} 8، p < 0.="" 0="" 0="" 1)="" ،="" 46.="" 0="" [2="" {{7="" 0}.="" 1="" ،="" 77.5]="" نسبة="" خطأ="" أكبر="" في="" الترجمة="" (t="" (="" 97)="3." 85،="" p=""><0. 0="" 0="" 1)="" وعمل="" نسبة="" أكبر="" من="" أخطاء="" المقايضة="" (الاختلاف="" في="" نسبة="" خطأ="" التبديل="0" .162="" [0.="" 095،="" 0.231]،="" t="" (97)="4." 74،="" p=""><0.001) مقارنة="" بعناصر="" التحكم="" (انظر="" أيضًا="" الجدول="" 1="" للقيم="" المتوسطة="" غير="" المعدلة).="" لم="" تكن="" هناك="" فروق="" ذات="" دلالة="" إحصائية="" بين="" الشركات="" العسكرية="" والأمنية="" المبكرة="" والضوابط="" أو="" الشركات="" العسكرية="" الخاصة="" والضوابط="" المتأخرة="" (الجدول="" 1="" ،="" الشكل="" 2).="" لم="" يكن="" هناك="" أي="" دليل="" على="" وجود="" تفاعل="" بين="" المجموعة="" والتأخير="" أو="" المجموعة="" وعدد="" العناصر="" في="" التعريف="" (اختبارات="" التفاعل="" عبر="" المجموعات:="" تأخير="" х2="" (3)="4." 34="" ،="" ص="0." 227="" ؛="" العناصر="" (2="" (3)="1." 96="" ،="" ص="0." 580)="" أو="" الترجمة="" (اختبارات="" التفاعل="" عبر="" المجموعات:="" تأخير="" f="" (3،97)="1." 08="" ،="" ص="0." 362؛="" العناصر="" f="" (3،97)="1." 17،="" p="0." 327)="" الأداء.="" ومع="" ذلك="" ،="" كان="" هناك="" تفاعل="" بين="" التأخير="" ونسبة="" أخطاء="" المبادلة="" (اختبار="" التفاعل="" عبر="" المجموعات:="" f="" (="" 3،97)="2." 90،="" p="0." 039)="" ،="" حيث="" أظهرت="" ناقلات="" الأعراض="" اختلافات="" أكبر="" مقارنة="" بعناصر="" التحكم="" في="" التأخير="" الطويل="" (الاختلاف="" في="" نسبة="" خطأ="" التبديل="0." 203="" [0.121،="" 0.285]؛="" t="" (97)="4." 89؛="" p=""><0.001) من="" التأخير="" القصير="" (الفرق="" في="" نسبة="" خطأ="" swap="0." 123="" [0.058،="" 0.187]؛="" t="" (97="" )="3." 78؛="" p=""><0.001) (اختبارات="" التفاعل="" للتأخير:="" ناقلات="" tomatic="" symp:="" f="" (1،97)="8." 27،="" p="0." 005؛="" pmcs="" المبكرة:="" f="" (1،97)="1." 71="" ،="" ص="0." 194="" ؛="" الشركات="" العسكرية="" الخاصة="" المتأخرة:="" f="" (1،97)="0." 01="" ،="" ص="0.">

على الرغم من عدم وجود تفاعل كبير بين المجموعة مع الكتلة (اختبارات التفاعل عبر المجموعات: التعريف Х2 (3)=3. 0 9 ، ص=0. 378 ؛ الترجمة F (3،97)=1. 92 ، ص {{1 0}. 131 ؛ مقايضات F (3،97)=2. 0 6 ، ص=0. 110 ) ، قمنا بالتحقيق في الأداء في الكتلة الأولى عن طريق التأخير ، بعد أن وجد Liang وزملاؤه نسبة أعلى بكثير من أخطاء المقايضة في مجموعة PMC مقارنة بعناصر التحكم ، في حالة التأخير الطويل للكتلة الأولى (Liang et al. ، 2016). كما لوحظ في التحليل الذي يمشط كلا الكتلتين ، أظهرت ناقلات الأعراض في المجموعة 1 اختلافات أكبر مقارنة بعناصر التحكم في حالة التأخير الطويل (الاختلاف في نسبة خطأ التبديل=0. 159 [0.039 ، 0.279] ؛ t (97 )=2. 62؛ p=0. 010) من التأخير القصير (الفرق في نسبة خطأ التبديل=0. 079 [-0. 02، 0.179]؛ t (97)=1 55؛ p=0. 125) (اختبار التفاعل للتأخير في الخانة 1 ، ناقلات الأعراض: F (1،97)=8. 20، p {{50 }}. 005). لم تظهر فروق ذات دلالة إحصائية عند مستوى الأعراض السابقة لأي تأخير في الخانة 1 (الجدول 1 ، الشكل 2) ..

مجتمعة ، فإن النتائج المستعرضة المقدمة هنا لا تكرر بالكامل دراسة Liang وزملائها (Liang et al. ، 2016). على وجه التحديد ، بينما أظهر المشاركون المصابون بالأعراض أداءً ضعيفًا لجميع المقاييس في كلتا الدراستين ، لم تظهر الشركات العسكرية الخاصة (مبكرًا أو متأخرًا) دليلًا على وجود نسبة خطأ أكبر في المبادلة في حالة التأخير الأطول كما ورد سابقًا (Liang et al. ، 2016). انظر المواد التكميلية (القسم 2.4 ، الشكل 5) للمقارنة المباشرة بين المشاركين الجدد والفوج الذي نشره Liang وزملاؤه سابقًا (Liang et al. ، 2016) والمناقشة للأسباب المحتملة لهذه الاختلافات.

3.2 تحليل طولي لـ N=48

تم تضمين ثمانية وأربعين شخصًا أكملوا زيارتين سنويتين على الأقل في التحليل الطولي: 19 عنصر تحكم ؛ 20 فردًا ظلوا في الشركات العسكرية الخاصة طوال مدة الدراسة: 12 شركة عسكرية خاصة مبكرة ، و 8 شركات عسكرية خاصة متأخرة ؛ 3 محولين - مشاركين كانوا متأخرين عن الشركات العسكرية الخاصة في الأساس ولكن ظهرت عليهم أعراض في آخر زيارة متابعة لهم و 6 حاملين للأعراض.

النظر في جميع الزيارات معًا ، تأخير أطول (1 مقابل 4 ثوانٍ) ؛ تحميل ذاكرة أعلى (3 مقابل عنصر واحد) ؛ والكتلة 1 (مقابل الكتلة 2) لهما تأثيرات كبيرة على مقاييس VSTM مما أدى إلى أسوأ: التوطين والتعريف وأداء خطأ التبادل (خطأ أكبر ، أداء ضعيف ، راجع المواد التكميلية ، القسم 2.3 ، لمعرفة حجم تأثير التأخير ، وتحميل الذاكرة وحظر على كل مقياس VSTM).

3.2.1. معدلات التغيير في وظيفة VSTM

3.2.1.1. تحديد الأداء. طوال فترة الدراسة ، كان هناك تغيير طفيف بمرور الوقت في أداء تحديد الهوية ضمن عناصر التحكم والشركات العسكرية الخاصة (Z=- 0. 11 ، الصفحة=0. 913 ؛ الشركات العسكرية الخاصة المبكرة: Z { {9}}. 19، p=0. 850؛ late PMC: Z=- 1.23، p=0. 217) ، بينما انخفض أداء شركات النقل التي تظهر عليها أعراض بمرور الوقت (Z {{ 18}} - 2.53 ، ص=0. 011) (انظر الجدول 2 لمعرفة النسبة المئوية لاحتمالات التحديد الصحيح عبر الوقت داخل كل مجموعة).

لم يكن هناك فرق كبير في معدل التغيير في أداء تحديد الهوية بين أي من مجموعة الشركات العسكرية الخاصة والضوابط (الشركات العسكرية الخاصة المبكرة: Z {0}}. 22 ، الصفحة=0. 830 مقابل معدل التغيير من عناصر التحكم ، PMCs المتأخرة: Z=- 0.85 ، ص=0. 395 مقابل معدل تغيير عناصر التحكم ، انظر الجدول 2 لأحجام التأثير) ، بينما أظهرت ناقلات الأعراض انخفاضًا أسرع في أداء التعريف على مدى الوقت (Z=- 2.10 ، p=0. 036 مقابل معدل التغيير في عناصر التحكم ، مع انخفاض احتمالات التحديد الصحيح بنسبة 42.8 [2.5 ، 66.4] بالمائة عن عناصر التحكم في الأساس إلى 64.7 [3.7 ، 80.2 ] أقل بنسبة عام 3 ، الشكل 3 أ).

لم تكن هناك تفاعلات كبيرة على معدلات التغيير بين المجموعة ورقم العنصر أو طول التأخير أو الكتلة ، لذلك لم يتم التحقيق في هذا المقياس بشكل أكبر (اختبار التفاعل للتغيير بمرور الوقت عبر جميع المجموعات الثلاث: العنصر: Х2 (3)=2. 64، p=0. 451؛ delay Х2 (3)=2. 08، p=0. 557؛ block: Х2 (3)=2. 90، p {{ 16}} .408).

3.2.1.2. أداء التعريب. ظل أداء الأقلمة بشكل عام على حاله طوال فترة الدراسة لعناصر التحكم (Z=0. 34، p=0. 737) و PMCs المبكرة (Z=0. 22، p {{10 }}. 826) ، في حين زاد خطأ المنطقة المحلية بمرور الوقت لأواخر PMC (Z=2. 55، p=0. 011) وناقلات الأعراض (Z=2. 13، p { {18}}. 033) يعكس انخفاضًا في الأداء بمرور الوقت (انظر الجدول 2 لمعرفة النسبة المئوية المعدلة للتغييرات في خطأ الترجمة بمرور الوقت داخل كل مجموعة)

بالنظر إلى جميع شروط المهام معًا ، أظهرت الشركات العسكرية الخاصة المتأخرة وشركات النقل التي تظهر عليها أعراض اتجاهًا نحو معدل انخفاض أسرع في أداء الترجمة مقارنةً بعناصر التحكم (PMCs المتأخرة: Z {0}. 74، p=0. 082 مقابل معدل تغيير عناصر التحكم وشركات نقل الأعراض: Z=1. 84، p=0. 066 مقابل معدل تغيير عناصر التحكم). لم يلاحظ أي اختلافات في معدل التغيير بين الشركات العسكرية الخاصة المبكرة والضوابط (Z=- 0.07 ، ص=0. 946) (انظر الجدول 2 للاختلافات في حجم التأثير بين كل مجموعة من المرضى والضوابط).

كان لكل من رقم العنصر وطول التأخير ولكن ليس الحظر تأثيرًا كبيرًا على الاختلافات في الأداء بين المجموعات ، مع وجود اختلافات عن عناصر التحكم أكبر لتأخير أطول وفي حالة العناصر الثلاثة (اختبار التفاعل العام للوسائل عبر جميع المجموعات الثلاث: العناصر: Х2 ( 6)=38. 46، p <0. 001؛ تأخير: Х2 (6)=20. 99، p=0. 002؛ block Х2 (6) {{ 14}}. 71 ، ص=0. 260).

كان هناك تفاعل كبير بين التأخير والمجموعة في معدل التغيير (اختبار التفاعل للتغيير بمرور الوقت عبر جميع المجموعات الثلاث: Х2 (3)=8. 57 ، صفحة=0. 0 36) ، حيث بالنسبة لمجموعة PMC المتأخرة في 4 ثوانٍ ، ولكن ليس حالة تأخير 1 ثانية (اختبار التفاعل للتغيير بمرور الوقت في الشركات العسكرية الخاصة المتأخرة: Х2 (1) {{1 0}. 13 ، ص {{ 12}}. 013) ، أظهرت الشركات العسكرية الخاصة المتأخرة زيادة كبيرة في خطأ الترجمة بمرور الوقت مما لوحظ في عناصر التحكم (4 ثوانٍ ، 1- عنصر: Z=2. 02 ، ص=0. 043 و 4 ، 3- العناصر: Z=2. 67 ، صفحة=0. 008 ، انظر الجدول 2 لمعرفة أحجام التأثير). لم يُلاحظ هذا التفاعل مع التأخير لمجموعات المرضى الأخرى (اختبار التفاعل للتغيير بمرور الوقت: PMCs المبكر: Х2 (1)=2. 40 ، صفحة=0. 123 ؛ حاملات الأعراض: Х2 (1 )=0. 72 ، ص=0. 396) والاختلافات في معدل التغيير بين المجموعات لم تعتمد على عدد العناصر أو الكتلة (اختبار التفاعل للتغيير بمرور الوقت عبر المجموعات الثلاث: العناصر Х2 (3)=3. 96، p=0. 266؛ block Х2 (3)=2. 50، p=0. 474) ، مع التأكيد على هذا التراجع في أداء الأقلمة لـ كانت الشركات العسكرية الخاصة المتأخرة خاصة بالتأخيرات الأطول. هذا يعني أن الاختلاف في خطأ الترجمة بين الشركات العسكرية الخاصة المتأخرة وعناصر التحكم كان واضحًا منذ عامين بعد خط الأساس ، مع أكبر اختلاف في 3- العناصر ، وحالة التأخير 4 ثوانٍ (الفرق 11.0 [-10. 0 ، 36.8 ] في المائة عند خط الأساس ، وترتفع إلى 35.4 [5.4 ، 73.8] في المائة في 3 سنوات) (الشكل 3 ب). لم تظهر مجموعة PMC المبكرة اختلافات عن الضوابط في معدل التغيير في خطأ التوطين في أي حالة (الجدول 2). بشكل عام ، كان لدى شركات النقل التي تعاني من أعراض زيادة في أخطاء الترجمة أسرع من عناصر التحكم ، ولكن هذا لم يصل إلا إلى دلالة إحصائية في 3- العناصر ، حالة التأخير 1s (Z=2. 02، p=0. 043، انظر الجدول 2 لأحجام التأثير).

3.2.1.3. أداء خطأ المبادلة. ظل أداء أخطاء المبادلة لجميع المجموعات كما هو بشكل عام طوال فترة الدراسة (عناصر التحكم: Z=- 0. 08 ، صفحة=0. 937 ؛ الشركات العسكرية الخاصة المبكرة: Z {{ 9}} - 1.20، p=0. 231؛ PMCs المتأخرة: Z=0. 07، p=0. 943 وشركات نقل الأعراض: Z=- 1.18، p { {21}} 237 ، انظر الجدول 2 للتغيرات في نسبة خطأ التبديل بمرور الوقت داخل كل مجموعة).

لم يكن هناك اختلاف في معدل التغيير في أداء خطأ المبادلة بمرور الوقت بين أي من مجموعات PMC وعناصر التحكم (مبكرًا: Z {{0}} - 0. 86 ، ص {{3 }}. 389 مقابل معدل تغيير عناصر التحكم ، متأخر: Z=0. 1 0 ، ص=0. 917 مقابل معدل تغيير عناصر التحكم ، انظر الجدول 2 لحجم التأثير اختلافات). على الرغم من أن شركات النقل المصحوبة بأعراض تسبب في نسبة أخطاء في التبديل أكبر من عناصر التحكم بشكل عام (اختبر متوسط ​​الفرق في الأداء بين المجموعات: Х2 (2)=20. 47، p <{{2 0}}.="" {{="" 26}}="" 01="" ؛="" الاختلاف="" في="" نسبة="" خطأ="" swap="" في="" الأساس="0." 182="" [0.093،="" 0.239]="" وفي="" الزيارة="" 3="0." 135="" [0.043،="" 0.227])="" ،="" لم="" يكن="" هناك="" اختلاف="" في="" المعدل="" التغيير="" مقارنةً="" بعناصر="" التحكم="" (z="-" 1.02="" ،="" ص="0." 309="" ،="" الشكل="" 3c)="" (انظر="" الجدول="" 2="" لمعرفة="" اختلافات="" حجم="" التأثير="" بين="" كل="" مجموعة="" من="" المرضى="" وعناصر="">

بينما لم يكن هناك سوى دليل ضعيف على أن الاختلافات بين المجموعات في التغيير بمرور الوقت في المقايضات قد تأثرت بالحظر والتأخير (اختبار التفاعل للتغيير بمرور الوقت عبر المجموعات الثلاث: الكتلة: Х2 (3)=6. 59، p { {4}}. {{3 0} 86 ؛ تأخير Х2 (3)=0. 62 ، الصفحة {{1 0}}. {{4 0 }} 89) ، درسنا على وجه التحديد التأخير 4s للخانة 1 ، بعد أن وجد Liang وزملاؤه أخطاء مبادلة أعلى في الشركات العسكرية الخاصة في هذه الحالة (Liang et al. ، 2 0 16). كان هناك اتجاه لزيادة أكبر في نسبة خطأ المبادلة للعمل الإضافي في الشركات العسكرية الخاصة المتأخرة مقارنةً بعناصر التحكم (Z=1. 65، p=0. 099 مقابل معدل تغيير عناصر التحكم ، انظر الجدول 2 للتأثير الحجم) ، ومع ذلك ، فإن هذا التأثير لم يصل إلى دلالة إحصائية. لم يلاحظ أي اختلاف في معدل التغيير مقابل عناصر التحكم في الشركات العسكرية الخاصة المبكرة (Z=0. 21 ، ص=0. 830). على الرغم من وجود نسبة أعلى من المقايضات في التأخير 4 ثوانٍ للخانة 1 (اختبار متوسط ​​الفرق في الأداء بين المجموعات: Х2 (2)=15. 32، p <0.001 ؛="" الاختلاف="" في="" نسبة="" خطأ="" التبديل="" عند="" خط="" الأساس="" {{="" 32}}.="" 177="" [0.086،="" 0.264]="" ،="" وفي="" الزيارة="" 3="0." 172="" [0.054،="" 0.289])="" ،="" لم="" يظهر="" حاملو="" الأعراض="" أي="" اختلاف="" في="" معدل="" التغيير="" مقارنة="" بعناصر="" التحكم="" في="" هذه="" الحالة="" أيضًا="" (z="" {{44}="" }="" -="" 0.07،="" p="0." 946)="" (انظر="" الجدول="" 2="" لمعرفة="" اختلافات="" حجم="">

3.2.2. العلاقة بين أداء VSTM والقرب من ظهور الأعراض

3.2.2.1. تحديد الأداء. لم يكن هناك ارتباط كبير بين أداء التعريف و EYO داخل ناقلات FAD (الأعراض وقبل الأعراض مجتمعة ، Х2 (2)=4. 24 ، ص=0. 12 {15}} ، الشكل 4A-C ). ومع ذلك ، انخفض أداء تحديد الهوية بشكل ملحوظ مع AYO في تحليل المجموعة الفرعية لحاملات ومحولات الأعراض (Х2 (2)=15 .78 ، p <0.001) (الشكل="" 4="" ب).="" لم="" يختلف="" الارتباط="" بـ="" eyo="" حسب="" عدد="" العناصر="" (اختبار="" التفاعل:="" х2="" (2)="2." 42،="" p="0." 298)="" ،="" طول="" التأخير="" (اختبار="" التفاعل:="" х2="" (2)="" {{26)="" }}.="" 70،="" p="0." 705)="" أو="" كتلة="" (اختبار="" التفاعل:="" х2="" (2)="1." 12،="" p="0.">

3.2.2.2. أداء التعريب. زاد خطأ الترجمة بشكل ملحوظ مع EYO في ناقلات طفرة FAD (Х2 (2)=7. 46 ، ص=0. 0 24). كان هناك تفاعل كبير مع رقم العنصر (اختبار التفاعل: Х2 (2)=27. 97، p <0. 001)="" وطول="" التأخير="" (اختبار="" التفاعل:="" х2="" (2)="13" .60،="" p="0." 001)="" بحيث="" يكون="" عجز="" التوطين="" المرتبط="" بالتقارب="" الأقرب="" من="" البداية="" أكبر="" مع="" الحمل="" العالي="" والتأخير="" الطويل="" (أي="" عندما="" تكون="" متطلبات="" الذاكرة="" أكبر)="" ،="" ولكن="" لم="" يكن="" هناك="" تفاعل="" مع="" الكتلة="" (التفاعل="" اختبار:="" х2="" (2)="2." 54="" ،="" ص="0." 280).="" لذلك="" تم="" فحص="" النتائج="" حسب="" العنصر="" والتأخير.="" كانت="" هناك="" زيادة="" ملحوظة="" في="" خطأ="" المنطقة="" المحلية="" مع="" سنوات="" أقل="" لبداية="" التقديرية="" لشركات="" النقل="" العسكرية="" الخاصة="" (أو="" سنوات="" أكثر="" بعد="" ظهور="" شركات="" النقل="" التي="" تظهر="" عليها="" الأعراض)="" في="" كل="" من="" 3-="" حالة="" العنصر="" (تأخير="" 1="" ثانية:="" х2="" (2)="6" .64،="" p="0." 036؛="" 4s="" تأخير:="" х2="" (2)="12." 94،="" p="0." 002)="" ولكن="" ليس="" في="" 1-="" شروط="" العنصر="" (1="" ثانية="" х2="" (2)="2." 42="" ،="" ص="0." 298="" ؛="" 4s="" х2="" (2)="4." 31="" ،="" ص="0." 116).="" وبالتالي="" ،="" كان="" الارتباط="" أقوى="" في="" العناصر="" 3-="" ،="" وحالة="" تأخير="" 4="" ثوانٍ="" (الشكل="" 4="" د)="" ،="" حيث="" لوحظ="" وجود="" فرق="" كبير="" في="" متوسط="" ​​خطأ="" التوطين="" بين="" ناقلات="" fad="" (العرضية="" والأعراض)="" وعناصر="" التحكم="" منذ="" 6="" سنوات="" قبل="" البداية="" المتوقعة="" (="" 20.1="" [5.5،="" 41.0]="" بالمائة="" ،="" z="2." 62،="" p="" {{70}.="">

زاد خطأ الترجمة أيضًا بشكل كبير مع AYO داخل ناقلات ومحولات الأعراض (Х2 (2)=30. 15، p <0. 001) (الشكل 4E).

3.2.2.3. نسبة خطأ المبادلة. لم يكن هناك ارتباط كبير بين نسبة خطأ المبادلة و EYO داخل ناقلات FAD (Х2 (2)=4. 20 ، ص=0. 123 ، الشكل 4G) ولا مع AYO في مجموعة الأعراض مع المحولات ( Х2 (2)=0. 29 ، ص=0. 863 ، الشكل 4H). لم يختلف الارتباط بـ EYO حسب طول التأخير (اختبار التفاعل: Х2 (2)=3. 75، p=0. 153) أو الكتلة (اختبار التفاعل: Х2 (2)=3 .58 ، ص=0. 167).

3.2.3. التغيير الطولي للمشاركين في علم النفس العصبي التقليدي

بعد النتائج التي توصلنا إليها بشأن معدل انخفاض أسرع في أداء التوطين ، أخذنا في الاعتبار معدلات التغيير في مهام علم النفس العصبي التقليدي. لوحظ فرق كبير بين الشركات العسكرية الخاصة المتأخرة وعناصر التحكم في كلمات RMT بعد حوالي عام واحد من التغييرات المسبقة الملاحظة في أداء التوطين (أي من 3 سنوات بعد خط الأساس) ، مع 35. 0 [45.6 ، 22.2] في المائة أكبر معدل الانخفاض سنويًا (Z=- 4.71 ، ف <0. 001="" ،="" الشكل="">

لوحظ اختلاف كبير بين عناصر التحكم ومجموعة PMC المبكرة لوجوه RMT ولكن في الاتجاه المعاكس لذلك المتوقع (الشركات العسكرية الخاصة المبكرة: 13.7 [1. 0 ، 28. 0] زيادة أكبر في الأداء لكل العام ، Z=2. 12 ، ص=0. {{1 {2 0}}} 34). لم تظهر أي اختلافات جماعية كبيرة أخرى على مستوى ما قبل الأعراض. بينما أظهرت مقاييس معدل الذكاء اللفظي والأداء قيمًا أقل للشركات العسكرية الخاصة في الأساس ، لم يكن هناك دليل على معدل تراجع أسرع مقارنةً بعناصر التحكم (VIQ: الشركات العسكرية الخاصة المبكرة: 0. 9 [-1. 1، 2.9 ] نقطة في السنة ، Z=0. 85 ، الصفحة=0. 398 ؛ الشركات العسكرية الخاصة المتأخرة: 0. 00 0 7 [-2. 3 ، 2.3] ، Z=- 0. 0 0 ، ص=1. {{3 0}} ؛ PIQ: مبكر PMCs: 0. 07 [-1. 5، 1.6] نقطة سنويًا ، Z=0. 09، p=0. 930 ؛ الشركات العسكرية الخاصة المتأخرة: 0.8 [{{43 }}. 6 ، 1.0] ، Z=- 0.91 ، صفحة=0. 363). كان لدى شركات النقل التي تعاني من أعراض معدل انخفاض أكبر من الضوابط في: أداء معدل الذكاء (- 3.9 [-6. 1 ، - 1.7] نقطة سنويًا ، Z=- 3.45 ، p <0.001) ؛="" حسابي="" (-="" 1.5="" [-2.="" 7="" ،="" 0.3]="" نقطة="" سنويًا="" ،="" z="-" 2.51="" ،="" p="0." 012)="" ويمتد="" الرقم="" للخلف="" (انخفاض="" أكبر="" بنسبة="" 66="" بالمائة="" سنويًا="" ،="" أو="0." 34="" [0.13،0.91]="" ،="" z="-" 2.16="" ،="" ص="0.">

4. مناقشة

4.1 ملخص النتائج

كان الهدف من هذه الدراسة هو التحقيق في وظيفة VSTM بمرور الوقت باستخدام "ماذا كان أين؟" مهمة في مجموعة AD قبل السريرية مثل FAD. وبشكل أكثر تحديدًا ، قمنا بالتحقيق في أ) الاختلافات في معدل التغيير بين ناقلات الأعراض وقبل الأعراض مقارنة بالضوابط ؛ ب) كيف تباينت VSTM باستمرار مع الاقتراب من البداية و ج) ما إذا كان الانخفاض الطولي قد شوهد أيضًا في المقاييس التقليدية لعلم النفس العصبي. كانت النتائج الرئيسية أن الشركات العسكرية الخاصة `` المتأخرة '' (في غضون 8.5 سنوات من البداية المقدرة) كان لديها معدل انخفاض أسرع بكثير في أداء التوطين ، وهو ما يتفق مع التقارير السابقة من مركزنا الخاص بإضعاف الشركات العسكرية الخاصة في هذا المقياس باستخدام نفس المهمة. ومع ذلك ، على عكس التقرير السابق (Liang et al. ، 2016) لم تظهر الشركات العسكرية الخاصة فرقًا كبيرًا في مقياس نسبة خطأ المقايضة - وهو مقياس ثنائي لخطأ الربط. الأهم من ذلك ، لوحظت اختلافات في أداء التوطين من الضوابط في الشركات العسكرية الخاصة على الأقل في وقت مبكر من التغييرات في مقاييس علم النفس العصبي التقليدي للذاكرة العرضية اللفظية. كان أداء التوطين أيضًا هو مقياس VSTM الوحيد الذي أظهر ارتباطًا مهمًا مع EYO مع أقوى التأثيرات التي لوحظت في ظروف التأخير الطويل حتى 6 سنوات قبل ظهور الأعراض المقدرة. تشمل النتائج المهمة الأخرى ناقلات الأعراض التي تظهر معدل انخفاض أسرع في أداء التعريف والتوطين (على الرغم من أن تأثيرات التوطين كانت مهمة فقط في حالة واحدة - 3- عناصر ، 1s - على الأرجح بسبب الأعداد الصغيرة في هذه المجموعة) والتعرف يتناقص الأداء مع زيادة AYO.

مجتمعة ، فإن اكتشاف عجز التوطين في ناقلات FAD - خاصة في أولئك الذين كانوا يعانون من أعراض - يشير إلى أن "ماذا كان أين؟" مهمة قد تكون حساسة في تتبع التدهور قبل السريري.

4.2 تأثير تفضيلي على أداء التعريب: ما هو هذا القياس المتري؟

الارتباط العلائقي في "ماذا كان أين؟" يتم قياس المهمة بشكل تقليدي باستخدام مقياس "نسبة خطأ المقايضة". في هذا النهج ، إذا تم وضع الفراكتل في نطاق 4.5 درجة من فراكتل آخر في مصفوفة الذاكرة ، فإنه يعتبر "مبادلًا". في حين أن هذه العتبة المحددة مسبقًا تقيس الربط الخاطئ كنسبة من الخطأ (بالمقارنة مع تغيير نماذج الكشف التي تقيم الدقة بين الظروف المقيدة وغير المقيدة ولكنها تفشل في تحديد الخطأ نفسه) ، فإن النتائج المقدمة في هذه الورقة تشير إلى أن مقياس أداء التوطين ، بدلاً من نسبة خطأ المقايضة ، قد يكون أكثر حساسية لانخفاض ما قبل السريرية. يقيس مقياس أداء التعريب المسافة بين مركز الكائن الهدف بمجرد وضعه في مكانه المتذكر وموقعه الحقيقي (الأصلي) في صفيف الذاكرة بعد تحديد الفركتلة الصحيحة. لذلك ، يمكن القول أن هذا المقياس يشير إلى دقة أو جودة استدعاء هوية الكائن المرتبطة بموقعه الدقيق - مع وجود خطأ أكبر يشير إلى دقة ذاكرة أقل. الأهم من ذلك ، لوحظ عجز ما قبل الأعراض في كل من خطأ التوطين ومقاييس نسبة المقايضة في تقرير Liang وزملاؤه (Liang et al. ، 2016) ، وتشير النتائج المقدمة هنا إلى أن أداء التوطين يمكن أن يمثل دقة أو دقة الربط العلائقي بشكل أكثر حساسية من نسبة خطأ المقايضة - على الأقل فيما يتعلق بتتبع الانخفاض قبل الأعراض.

تماشياً مع هذا الاقتراح ، بالطريقة نفسها ، فإن "شرط الشكل فقط في مهمة الربط المرتبطة بالشكل واللون والكشف عن التغيير ، يفسر" الشرط غير المقيد ؛ قد يمثل مقياس أداء التعريف هنا "الحالة غير المقيدة. في حين لوحظ أيضًا معدل انخفاض أسرع في أداء تحديد الهوية في ناقلات الأعراض بالإضافة إلى أداء التوطين ، كان العجز في الشركات العسكرية الخاصة المتأخرة محددًا لأداء التوطين. علاوة على ذلك ، تم تقليل فروق المجموعة بين الشركات العسكرية الخاصة المتأخرة والضوابط عند مقارنة معدلات التغيير في `` أقرب مقياس للتحكم في العنصر (انظر المواد التكميلية ، القسم 2.2). يشير هذا إلى أن بعض عدم الدقة في تذكر هوية الكائن وموقعه ، يمكن تفسيره بالميل إلى إساءة تحديد موقع كسورية أخرى (بغض النظر عما إذا كان هو الهدف) وأن نسبة خطأ المقايضة - كونها ثنائية متري - ربما لم يكن حساسًا بدرجة كافية لاكتشاف هذا التغيير الدقيق.

يتماشى التركيز على أداء التوطين كمقياس لدقة الربط العلائقية مع العروض الأحدث لنماذج الذاكرة العاملة ، وتحديداً نماذج الموارد ، حيث يتراجع الاستدعاء تدريجياً وباستمرار مع زيادة عدد العناصر حيث يتم توزيع الموارد بمرونة (الخلجان و حسين ، 2008 ؛ ويكين وما ، 2004). الأهم من ذلك ، انخفضت دقة التوطين (زادت درجة الخطأ) عندما تم تقديم ثلاثة فركتلات مقارنة بواحدة. في هذا الصدد ، قد يكون من المناسب ملاحظة دراسة حديثة أجراها ويستون وزملاؤه (ويستون وآخرون 2020) تظهر متوسط ​​انتشار أعلى في الشركات العسكرية الخاصة من الضوابط في منطقة الطليعة - وهي منطقة مهمة للصور العقلية أو البصرية المكانية وترتبط ارتباطًا وثيقًا بالذاكرة العاملة. (بادلي ، 2003). هذا يؤكد أن القياس الكمي الدقيق في الفضاء (على سبيل المثال من خلال مقياس مستمر مثل أداء التوطين) قد يكون الأنسب لاكتشاف التغيرات المعرفية الدقيقة في الشركات العسكرية الخاصة. بالإضافة إلى ذلك ، نظرًا لأن هذه الأعلاف كانت سائدة في ظروف التأخير الطويل ، فإن الضعف الذي لوحظ في الشركات العسكرية الخاصة المتأخرة بمرور الوقت قد يكون مرتبطًا بصعوبة في عمليات الصيانة.

نتوقع أن نتائجنا الطولية يمكن تفسيرها من خلال `` حساب موحد لنسيان الحصين عبر نطاقات زمنية قصيرة وطويلة '' ، اقترحه مؤخرًا Sadeh و Pertzov (2020) والذي وفقًا لأوجه التشابه بين فترة قصيرة (فاصل زمني لبضع ثوان بين الدراسة. والاختبار ، على سبيل المثال STM أو نماذج الذاكرة العاملة) والمقاييس الزمنية الطويلة (فترات الدراسة والاختبار من عدة دقائق إلى أيام / أشهر) تشير إلى أن آلية واحدة تعتمد على الحُصين تكمن وراء الذاكرة في كلا المقياسين الزمنيين. يتناقض هذا مع وجهة النظر السائدة بأن الحُصين (يُقترح أن تكون واحدة من أقدم المناطق المتأثرة بعلم أمراض الزهايمر من قبل البعض (Chan et al ، 2016 ؛ Fox et al. ، 1996 ؛ Liang et al ، 2017)) كان متورطًا بشكل حصري في الذاكرة ونسيان الجداول الزمنية الطويلة. نقترح أن عملية مشابهة للنسيان المتسارع قد توفر تفسيرًا للعجز الملحوظ وأن مرور الوقت قد يكون مصدرًا للنسيان في الشركات العسكرية الخاصة ، النسيان السريع يشير إلى عملية ذاكرة طويلة المدى حيث يبدو أن مادة جديدة مشفرة و يتم الاحتفاظ بها بشكل طبيعي على مدى فترات تصل إلى 30 دقيقة ولكن يتم نسيانها بعد ذلك بمعدل سريع بشكل غير طبيعي خلال الساعات إلى الأسابيع التالية (Weston et al.، 2018). بشكل مشابه ، تشير نتائجنا إلى أن دقة أداء الترجمة في VSTM لـ PMCs المتأخرة قد انخفضت بمعدل متسارع مقارنة بعناصر التحكم. في حين أن الآلية الدقيقة لهذه العملية غير مفهومة جيدًا ، فقد تورط الحصين في تكوين الذكريات والاحتفاظ بها (سكوير ، 2009). والجدير بالذكر أن التقارير السابقة من مركزنا أظهرت ارتباطات قوية بين أداء التوطين وحجم الحصين (بمجرد تعديله حسب العمر والجنس والحجم الكلي داخل الجمجمة). لذلك ، قد تكون هناك عمليات خاصة بالحصين والتي تكمن وراء هذا النسيان المتسارع لظاهرة النسيان عبر المقاييس الزمنية - على الرغم من أن تقارير أخرى أظهرت أن الضمور في القشرة المخية الداخلية يسبق ذلك في الحُصين (Braak and Braak، 1991؛ Liang et al .. 2017) وهذه المواضيع لا تزال قيد المناقشة في مجال ميلادي.

4.3 دمج نتائج VSTM مع الأدبيات السابقة

على عكس التقارير الواردة من مركزنا من قبل Liang وزملاؤه والتي تظهر نسبة أعلى من أخطاء المقايضة في الشركات العسكرية الخاصة (Liang et al. ، 2016) ، لوحظ عجز المقطع العرضي المعروض هنا فقط في ناقلات الأعراض. بالإضافة إلى ذلك ، لم يكن هناك فرق في معدل تغيير أخطاء المبادلة لأي من مجموعات المرضى مقارنة بمجموعة التحكم. في حين أن فصل الشركات العسكرية الخاصة إلى "متأخر" و "مبكر" أمر جديد ، إلا أن الشركات العسكرية الخاصة ككل لم تظهر نسبة أكبر من أخطاء المقايضة أيضًا (انظر المواد التكميلية ، الشكل e5).

هناك عدد من الأسباب التي قد تفسر هذه الاختلافات. أولاً ، قد يكون للاختلافات في خصائص عينة الشركات العسكرية الخاصة مقارنة بتقرير ليانج وزملائه (Liang et al.، 2 0 16) تأثير على النتائج. إن تضمين المزيد من المشاركين في PMC (23 في دراستنا مقابل 12 في Liang وزملائه و 6 طفرات إضافية - 5 PSEN1 و 1 APP) يعني أنهم كانوا في المتوسط ​​بعيدًا عن البداية المتوقعة ولديهم نطاق أوسع من EYO مقارنةً بـ تقرير ليانغ وزملائه (متوسط ​​EYO=9. 5 (SD 5.0) مقابل 8.5 (3.8)). قد يكون هذا قد أدى إلى اختلافات في الأداء نظرًا لأن تطور المرض يختلف بين الجينات (مع ظهور ناقلات طفرة PSEN1 بشكل متكرر مع أعراض معرفية غير مفعمة بالحيوية من حاملات طفرة APP (Ryan et al. ، 2016 ؛ Scahill et al. ، 2013)) وحتى بين الطفرات داخل نفس الجين (Pavisic et al. ، 2020b). علاوة على ذلك ، كان لدى الشركات العسكرية الخاصة المتأخرة في دراستنا درجات قلق أقل مقارنة بعينات التحكم (في كل من عينات N=99 و N=48) ولم يكن هذا هو الحال بالنسبة لمجموعة Liang وزملائه PMC (حيث كان المرضى و كان لدى عناصر التحكم درجات قلق مماثلة مقارنة بمجموعتنا الضابطة (Liang et al. ، 2016)). بينما ثبت أن مستويات القلق المرتفعة تؤثر سلبًا على الإدراك (Okon-Singer et al. ، 2015) وذاكرة العمل المرئية على وجه التحديد (على سبيل المثال (Spalding et al. ، 2020)) ، فإن الآثار المترتبة على درجات القلق المنخفضة على الإدراك معقدة وهي كذلك. من الصعب تحديد ما إذا كان هذا قد يكون له بعض المزايا لأداء الشركات العسكرية الخاصة المتأخرة أم لا خاصة في ضوء الرؤية المنخفضة التي يمكن ملاحظتها في بعض الأحيان في مراحل ما قبل الأعراض من FAD. أخيرًا ، نظرًا لأن التوطين الدقيق نسبيًا مطلوب للاستجابة ليتم احتسابها على أنها مقايضة ، فقد تكون أخطاء المقايضة ناقصة التمثيل في دراستنا (في كل من ناقلات الأعراض وقبل الأعراض) خاصة في ضوء اكتشاف خطأ التوطين. كان التفاعل غير الهام بين معدل نسبة خطأ المقايضة والتأخير في تحليلنا الطولي مفاجئًا أيضًا ، ومع ذلك ، ربما يكون التوطين المتدهور خاصة بالنسبة للتأخيرات الأطول قد حجب هذا التفاعل أيضًا.

الميزة الحاسمة للدراسات الطولية على التحقيقات المقطعية هي القدرة على تقييم وقت حدوث التغييرات. في الآونة الأخيرة ، ظهر اقتراح يشير إلى أن مرض الزهايمر تقدم على مرحلتين: مرحلة فرعية من الحصين تتميز بضعف في وظيفة الذاكرة الخالية من السياق مثل تلك التي تم تقييمها من خلال مهام التعرف ، تليها مرحلة الحصين عند حدوث ضعف في وظائف الذاكرة الغنية بالسياق (مثل يتم ملاحظة "الذاكرة الترابطية") والتي تتوافق سريريًا مع المرحلة التي يكون فيها الضعف الإدراكي واضحًا (بارا ، 2017). في هذا الصدد ، من المهم أن نلاحظ أن الأداء الطولي للشركات العسكرية الخاصة كان أسوأ بكثير من عناصر التحكم في كل من مهمة "ماذا كان أين؟" (يمكن القول إنها وظيفة ذاكرة غنية بالسياق) وفي RMT للكلمات وتلك التغييرات في لوحظ مقياس توطين مهمة "ماذا كان أين؟" على الأقل في وقت مبكر من التغييرات في مهمة RMT للكلمات. وقد ارتبط الانخفاض في اختبارات ذاكرة التعرف عادةً بمرض الزهايمر (على سبيل المثال (Diesfeldt ، 1990)) وفي حين أن معظم الحساسية تم وصفه في أعراض مرض الزهايمر ، وتشير بعض التقارير إلى تمييز التعرف على مرضى ضعف الإدراك الخفيف غير المعوي مع دليل العلامات الحيوية على مرض الزهايمر البادري (Goldstein et al. ، 2019). ومع ذلك ، فإن الحساسيات النسبية والطبيعة متعددة المكونات لكل اختبار تؤثر بالتأكيد على النتائج. على سبيل المثال ، مناطق معينة من الدماغ تنشط أثناء الاسترداد العرضي لاختبارات التعرف (على سبيل المثال ، القشرة الأمامية الأمامية اليمنى (Rugg et al. ، 1998) أو القشرة المخية الأنفية الداخلية (Weston et al. ، 2016)) ، قد تتداخل أيضًا مع الارتباطات العصبية للربط (شبكة أمامية-جدارية- MTL للربط الملتصق والشبكات الجدارية القذالية الزمانية للربط العلائقي) (Jonin et al. ، 2019 ؛ Parra et al.، 2015). هناك حاجة إلى دراسات التصوير الطولي بما في ذلك التدابير الفسيولوجية مثل التصوير بالرنين المغناطيسي الوظيفي ، في مجموعات الزهايمر قبل السريرية مثل FAD قبل الأعراض ، لمزيد من تحديد مناطق الدماغ التي تظهر عجزًا كبيرًا في مرض الزهايمر قبل السريري مقارنة بالضوابط وبأي ترتيب.

4.4. محددات

الدراسة الحالية لها العديد من القيود. أولاً ، على الرغم من زيادة حجم العينة مقارنة بالدراسة المقطعية السابقة (23 حاملات أعراض في هذه الدراسة مقابل 12 حاملات أعراض في (Liang et al. ، 2016)) ، لا يزال هذا صغيرًا نسبيًا بسبب الانتشار المنخفض لـ FAD. ثانيًا ، تطور المرض معقد ولا يتميز جيدًا في الأدبيات ، لا سيما في FAD (Canevelli et al.، 2014؛ Pavisic et al.، 2020b؛ Ryman et al.، 2014؛ Shea et al.، 2016). نظرًا لأن دراستنا تضمنت ناقلات طفرات من سلالات ذات طفرات PSEN1 و APP مختلفة ، فمن الممكن أنه من خلال النظر في جميع ناقلات FAD معًا ، قد يكون عدم التجانس في تطور المرض بين الجينات والطفرات قد أثر على نتائجنا. ومع ذلك ، فإن إنشاء مجموعات فرعية قائمة على الطفرات لم يكن ممكنًا بسبب المشكلات المتعلقة بصلاحية نمذجة مثل هذه المجموعات الصغيرة. علاوة على ذلك ، كانت الشركات العسكرية الخاصة "المتأخرة" مجموعة غير متجانسة في EYO للأفراد التي امتدت في غضون 8.5 سنة قبل البداية المتوقعة ؛ يعني=- 5.8 (SD 1.8) سنوات وهذه التقديرات غير دقيقة نظرًا للاختلاف داخل الأسرة في العمر عند البداية (Ryman et al. ، 2014). التحليل الاستكشافي الذي تم إجراؤه لفصل الشركات العسكرية الخاصة عن طريق الانقسام المتوسط ​​له حدوده أيضًا ، حيث قد يكون بعض المشاركين قريبين من بعضهم البعض في EYO ولكن يتم تصنيفهم في مجموعات مختلفة. ومع ذلك ، تم تقديم التحقيق في أداء VSTM و EYO على نطاق مستمر كنهج تكميلي ، جزئيًا لهذه الأسباب. ثالثًا ، أظهرت الملاحظة النوعية لأداء VSTM في "المحولات" أنه بالنسبة لجميع مقاييس VSTM ، لم يتبع الأداء نمطًا فريدًا بمجرد انتقال المشاركين إلى المرحلة بدون أعراض (بالنسبة لبعض المشاركين ، ساءت الدرجات بينما ظلت مستقرة للآخرين). يعد الإبلاغ عن هذا التباين الكبير الذي قد ينتج عن التجارب المائة التي أكملها المشاركون في كل زيارة بالإضافة إلى القيود المذكورة سابقًا أمرًا مهمًا لأنه يثير اعتبارات جديدة لاستخدام مثل هذه المهام على المستوى الفردي. أخيرًا ، يمكن أيضًا تفسير النتائج التي توصلنا إليها من خلال الاهتمام والمطالب الأمامية / التنفيذية لهذه المهمة (مع كون مقياس التوطين حساسًا بشكل خاص بسبب طبيعته المستمرة) ، بدلاً من الجوانب البصرية المكانية أو الذاكرة في حد ذاتها بالإضافة إلى الاختلافات في الحياة- عوامل الدورة (مثل الحالة الاجتماعية والاقتصادية ونوع المهنة) ، والتي ثبت أن بعضها يؤثر على بداية ومعدل التدهور المعرفي لدى الأفراد الذين يعانون من بعض طفرات FAD (على سبيل المثال (Aguirre-Acevedo et al. ، 2016)).

مجتمعة ، النتائج المقدمة في هذه الورقة لها آثار هامة على فائدة وموثوقية هذه المهمة خاصة وأن بعض أوجه القصور في الشركات العسكرية الخاصة (مثل أخطاء المبادلة) لم يتم تكرارها. والجدير بالذكر أن دراسة FAD حديثة أجراها Norton وزملاؤه (Norton et al. ، 2020) ، وجدت أن الحالة التي تتطلب ارتباطًا مقترنًا للون والشكل لم تكن مرتبطة بشكل تفضيلي بـ tau (يقاس بالتصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني - PET) ولكن بالأحرى أن الحالة غير المرتبطة أظهر شرط "الشكل فقط" الملزم علاقة أقوى. يؤكد هذا على أنه لا يزال هناك الكثير مما يجب فهمه حول ربط VSTM وأن دراسات المجموعة التي تقارن الربط الترابطي والعلائقي بمرور الوقت ستوفر بيانات مهمة حول العمليات المتأثرة وفي أي مرحلة وبأي ترتيب.

من الناحية الطولية ، تثير الملاحظة التي تشير إلى وجود عجز في الشركات العسكرية الخاصة المتأخرة ولكن ليس في أوائل الشركات العسكرية الخاصة أسئلة مهمة حول متى كان السؤال "ماذا كان؟" المهمة - أو الارتباط العلائقي كوظيفة معرفية - قد تكون حساسة لتتبع الانحدار قبل السريري في ميلادي. في هذا الصدد ، تجدر الإشارة إلى أنه في تحليل EYO كإجراء مستمر ، شوهد العجز حتى 6 سنوات قبل العمر المقدر في بداية الأعراض (متوسط ​​EYO في أواخر PMC). يجب أن تبحث الدراسات المستقبلية مع أحجام عينات أكبر ونطاق أوسع من EYO في الأسئلة حول الفائدة والموثوقية بشكل أكبر.

4.5 الاستنتاجات

على حد علمنا ، هذا هو أول تحقيق طولي على وظيفة VSTM في عينة قبل السريرية مثل FAD على مدى سنوات عديدة. تسلط النتائج التي توصلنا إليها الضوء على أن تقييم درجة الخطأ على نطاق مستمر قد يكون مقياسًا حساسًا للانحدار الطولي في مراحل ما قبل الأعراض من FAD. على غرار فرضية النسيان المتسارع ، نتوقع أن ظاهرة مماثلة قد تفسر عيوب VSTM ، حيث تُنسى القدرة على التذكر والاحتفاظ بتمثيل الذاكرة مكانيًا بمرور الوقت "بمعدل متسارع" في FAD العرضي مقارنةً بعناصر التحكم.

على نطاق أوسع ، تستحق هذه النتائج مزيدًا من الاستكشاف لا سيما في ضوء أوجه التشابه بين الزهايمر المتقطع والعائلي وأهمية تحديد وتتبع الأفراد المعرضين لخطر الإصابة بمرض الزهايمر في أقرب وقت ممكن من أجل تجارب التدخل. قد ترغب الدراسات الطولية المستقبلية ، التي تدير بشكل مثالي مهام الربط المرتبطة والعلائقية لنفس العينة في التحقيق في ارتباط الأداء بالنتائج الوظيفية ، أو حجم الحصين ، أو ترسب أميلويد بيتا ، من أجل التحقق من استخدامه بشكل أكبر لأغراض الفحص والمراقبة في FAD وغيرها من مجموعات AD قبل السريرية على نطاق أوسع.