ما هي الاتجاهات في علاج المستحضرات الدوائية الحيوية لالتهاب الكلية الذئبي؟ شاهد العلماء الصينيين يلخصون آخر التطورات

الذئبة الحمامية الجهازية (SLE) هي مرض مناعي ذاتي مزمن يتميز بفقدان القدرة على التحمل المناعي ، والتهاب الكلية الذئبي (LN) هو أحد أكثر مظاهر التلف الشديد للأعضاء شيوعًا وسببًا مهمًا للإعاقة والوفاة لدى المرضى. العوامل المثبطة للمناعة التقليدية الحالية ليست كافية لتلبية الاحتياجات العلاجية للمرضى. في السنوات الأخيرة ، مع ظهور العلاج الموجه ، دخلت العديد من العوامل البيولوجية الجديدة تدريجيًا في نظر الجمهور وحققت تأثيرات علاجية محددة

انقر فوق cistanche herba لمرض الكلى

في هذا السياق ، نشرت ليو شيوجو ، نائبة مدير قسم الصيدلة في المستشفى الثاني لجامعة خبي الطبية ، ومعاونيها مراجعة في مجلة Clin Exp Med. (عامل التأثير 4.6) ، يلخص بإيجاز آلية عمل وفعالية وسلامة العوامل البيولوجية الجديدة في مجال LN ، بما في ذلك مجموعة متنوعة من العوامل البيولوجية التي تستهدف الخلايا البائية والخلايا التائية.

الخلية B BAFF / أبريل

بيليموماب

Belimumab هو جسم مضاد أحادي النسيلة مؤتلف تمت الموافقة عليه من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) في ديسمبر 2020 لعلاج LN عند البالغين. إنه يثبط عامل تحفيز الخلايا الليمفاوية B (BAFF) ويمنع بشكل فعال إنتاج الأجسام المضادة الذاتية بواسطة الخلايا البائية ، وبالتالي قمع استجابات المناعة الذاتية.

BLISS-LN عبارة عن تجربة سريرية متعددة المراكز ، عشوائية ، مزدوجة التعمية ، خاضعة للتحكم الوهمي من المرحلة الثالثة للمرضى الذين يعانون من LN النشط (NCT01639339) ، لتقييم فعالية وسلامة بيليموماب جنبًا إلى جنب مع العلاج القياسي. أظهرت النتائج أن مجموعة بيليموماب كان لديها نسبة أعلى بشكل ملحوظ من المرضى الذين حققوا استجابة كلوية فعالة من مجموعة الدواء الوهمي في الأسبوع 104 (ص =0. 03) ، وقللت بشكل كبير من مستوى الأجسام المضادة للحمض النووي المزدوج التي تقطعت بهم السبل ، مع زيادة مستويات C3 و C4 بشكل ملحوظ. فيما يتعلق بالسلامة ، كان لدى المرضى في مجموعة بيليموماب مخاطر أقل بشكل ملحوظ من الأحداث المرتبطة بالكلى أو الوفاة مقارنة بمجموعة الدواء الوهمي (ص =0. 001).

أتاسيبت

يحجب Atacicept BAFF و ligand المحفز للتكاثر (APRIL) ، وبالتالي القضاء على الخلايا البائية ، وتقليل مستويات الأجسام المضادة الذاتية ، وقمع استجابات المناعة الذاتية. APRIL-LN هي تجربة سريرية من المرحلة الثانية / الثالثة (NCT00573157) مصممة لتقييم تأثير atacicept بالاشتراك مع معيار الرعاية في LN النشط. ومع ذلك ، تم إنهاء التجربة في وقت مبكر بسبب المضاعفات المعدية الخطيرة في أول عدد قليل من المرضى المعالجين. أظهر التحليل اللاحق أن المريض تلقى جرعة عالية من الجلوكوكورتيكويد كعلاج أساسي ، مما أدى إلى انخفاض كبير في مستوى IgG في اليوم الأول بعد العلاج ، تلاه مضاعفات عدوى خطيرة ، مما يشير إلى وجوب الانتباه إلى السيطرة. عندما تم استخدام الجلوكوكورتيكويد كعلاج أساسي في التجربة. جرعة.

الخلية B CD20

ريتوكسيماب

ريتوكسيماب (RTX) هو جسم مضاد أحادي النسيلة من النوع الأول مضاد لـ CD20 يرتبط على وجه التحديد بمستضد سطح الخلية B CD20 ويستنفد الخلايا البائية ، وبالتالي يمنع تمايز الخلايا البائية المسببة للأمراض وتنشيطها ، مما يقلل من إنتاج الأجسام المضادة الذاتية وعرض المستضد. في الوقت نفسه ، فإن العملية السامة للخلايا بوساطة RTX تعتمد على المكمل والأجسام المضادة ، وانتقائية للغاية للخلايا البائية ، وبالتالي لا تلحق الضرر بالخلايا المناعية الطبيعية.

LUNAR هي تجربة سريرية من المرحلة الثالثة (NCT00282347) تقيم فعالية وسلامة RTX جنبًا إلى جنب مع العلاج القياسي في 144 مريضًا يعانون من LN. أظهرت النتائج أنه لا يوجد فرق كبير في معدل الاستجابة الكلوية بين مجموعة RTX ومجموعة الدواء الوهمي ، وتكهن الباحثون بأن استخدام جرعات عالية من الكورتيكوستيرويدات تحت العلاج القياسي قد يخفي التأثير العلاجي لـ RTX على المرض. لم تختلف الأحداث الضائرة المتعلقة بالدراسة بشكل كبير بين المجموعتين ، في حين أن حدوث الأحداث الضائرة الخطيرة كان أقل بشكل ملحوظ في مجموعة RTX منه في المجموعة الثانية.

يمكن استخدام RTX كعلاج تكميلي للقشرانيات السكرية ومثبطات المناعة الأخرى في مجموعة متنوعة من أمراض الكبيبات الحرارية بما في ذلك LN. في بعض الأحيان ، يستخدم الأطباء أيضًا RTX كملاذ أخير لتحقيق استجابة كلوية.

أوبوتوزوماب

Obotuzumab هو جسم مضاد أحادي النسيلة من النوع الثاني مضاد لـ CD20 له وضع ربط مختلف لمستضد CD20 عن الأجسام المضادة من النوع الأول المضاد لـ CD20. NOBILITY هي تجربة إكلينيكية متعددة المراكز ، عشوائية ، مزدوجة التعمية ، خاضعة للتحكم الوهمي (NCT02550652) ، لتقييم فعالية أوبوتوزوماب جنبًا إلى جنب مع العلاج القياسي في 125 مريضًا يعانون من LN التكاثري. أظهرت النتائج أن مجموعة أوبوتوزوماب ساعدت في تحسين الاستجابة السريرية للـ LN دون زيادة حدوث الأحداث الضائرة الخطيرة. من المتوقع أن تقدم نتائج المرحلة الثالثة من التجربة السريرية اللاحقة (NCT04221477) أدلة أكثر جوهرية على obinutuzumab في علاج LN.

أوكريليزوماب

Ocrelizumab عبارة عن جسم مضاد أحادي النسيلة مضاد لـ CD20 مؤتلف يستهدف بشكل انتقائي خلايا CD20 plus B في الدورة الدموية الطرفية ويزيلها. أظهرت الاختبارات في المختبر أن Ocrelizumab عزز السمية الخلوية المعتمدة على الخلايا المعتمدة على الجسم المضاد وقلل من السمية الخلوية المعتمدة على المكمل مقارنة بـ RTX. قامت المرحلة الثالثة من التجربة السريرية BELONG (NCT00626197) بتقييم فعالية وسلامة ocrelizumab في علاج LN النشط ، ولكن تم إنهاء التجربة مبكرًا بسبب ارتفاع مخاطر العدوى لدى المرضى.

الخلية التائية CTLA ‑ 4 / CD40

أباتاسيبت

يتكون Abatacept من مستضد 4 خارج الخلية مرتبط بالخلايا التائية البشرية السامة للخلايا (CTLA -4) والجسم المضاد IgG1 بروتين الانصهار الجزئي Fc. CTLA -4 يمكن أن يستهدف الخلايا التغصنية أو جزيئات CD80 / CD 86 على سطح الخلايا البائية ، ويمنع التفاعل التحفيزي المشترك لـ CD80 / CD 86 و CD28 على الخلايا التائية ، ويمنع التكتل التائي تنشيط الخلايا ، والحد من تمايز الخلايا البائية وتوليد الأجسام المضادة. في الوقت الحاضر ، أظهرت التجارب السريرية للمرحلة الثانية والثالثة والمرحلة الثالثة أن فعالية وسلامة أباتاسيبت في علاج LN لا تختلف اختلافًا كبيرًا عن تلك الخاصة بالدواء الوهمي.

BI655064 هو جسم مضاد بشري مضاد لـ CD40 أحادي النسيلة يمنع بشكل انتقائي تفاعل CD40L 40- CD40L. قيمت المرحلة الثانية من التجربة السريرية (NCT02770170) فعالية ثلاث جرعات مختلفة من BI655064 جنبًا إلى جنب مع العلاج القياسي لـ LN ولكنها لم تفي بنقطة النهاية الأولية للدراسة.

نوع السيتوكين الأول IFN-

أنيفرولوماب

Anifrolumab هو جسم مضاد أحادي النسيلة IgG1κ بشري تمامًا يرتبط بمستقبل IFN- ويمنع جميع إشارات IFN من النوع I. TULIP-LN1 هي تجربة إكلينيكية من المرحلة الثانية (NCT02547922) تقيم فعالية وسلامة نيفولوماب في المرضى الذين يعانون من الدرجة الثالثة / الرابعة من LN لكنهم لم يستوفوا نقطة النهاية الأولية.

بدأت تجربة سريرية حديثة من المرحلة الثالثة (NCT05138133) ، ومن المتوقع أن يتم تجنيد 360 شخصًا ، ويتلقون بشكل عشوائي anifrolumab أو وهمي مع العلاج القياسي.

تعتبر مثبطات Cytokine IL ‑ 6 / IL -17 ، مثل سيكيوكينيوماب وسيروكوماب ، ذات إمكانات في علاج LN. تجري حاليًا تجربتان سريريتان من المرحلة الثالثة (NCT04181762 و NCT05232864) لتقييم فعالية وسلامة وتحمل سيكيوكينيوماب على المدى الطويل في علاج LN. بالإضافة إلى ذلك ، تم أيضًا تجربة العديد من الأدوية مثل مثبطات المكمل eculizumab و pegcetacoplan ، ومثبط البروتوزوم bortezomib ، ومثبط Janus kinase baricitinib لعلاج LN.

الغرض من علاج LN هو حماية الأعضاء بشكل أفضل ، وتقليل معدل التكرار وحدوث الأحداث الضائرة ، وتحسين نوعية حياة المرضى. لقد فتحت البيولوجيا الجديدة طرقًا علاجية جديدة ووفرت المزيد من الخيارات لمرضى LN ، وخاصة أولئك الذين لا يستجيبون جيدًا للعلاج التقليدي المثبط للمناعة. على الرغم من أن نتائج التجارب السريرية الحالية تظهر أن بعض العوامل البيولوجية ليس لها تأثير كبير على LN ، إلا أن معظمها يظهر نشاطًا بيولوجيًا جيدًا.

وفقًا للتجربة السابقة ، قد تكون الفعالية الضئيلة مرتبطة بعوامل مختلفة مثل تصميم الدراسة وحجم العينة ، والسكان المشمولين ، وتعريف نقطة نهاية الدراسة ، والأدوية الخلفية المستخدمة معًا ، ووقت المتابعة. لذلك ، لا يزال من الضروري للباحثين الإكلينيكيين أن يفهموا تمامًا التسبب في المرض ، واختيار طرق التقييم المناسبة ، وصياغة خطة اختبار معقولة. في الختام ، لا تزال الفعالية والأحداث الضائرة للبيولوجيا في علاج LN بحاجة إلى مزيد من الاستكشاف من خلال التجارب السريرية واسعة النطاق والمتابعة طويلة الأجل.

مرجع

Cui W ، Tian Y ، Huang G ، وآخرون. تقدم البحث السريري في علم الأحياء الجديد لعلاج التهاب الكلية الذئبي [J]. كلين إكسب ميد. 2023 22 يوليو. doi 10.1007 / ثانية 10238-023-01143-9. النشر الإلكتروني قبل الطباعة. PMID: 37481481.