ما هي عملية التطور من التهاب الكلية الذئبي إلى التليف الكلوي؟

جهة الاتصال: Audrey Hu Whatsapp / hp: 0086 13880143964 البريد الإلكتروني:audrey.hu@wecistanche.com

Xuewei دينغ^1,2، يي رن^1,2,3وشياو جيه هي^1,2*

التهاب الكلية الذئبة(LN) هو أحد المضاعفات الشائعة لمرض الذئبة الحمامية الجهازية (SLE) وعامل خطر رئيسي للمراضة والوفيات. النواة الخالية من الخلايا الوفيرة (DNA / RNA) في مرضى SLE ، وخاصة dsDNA ، هي مادة أساسية في التسبب في مرض الذئبة الحمراء و LN. يتسبب ترسب المجمعات المناعية للحمض النووي / الحمض النووي الريبي (DNA / RNA-ICs) في الكبيبة في سلسلة من التفاعلات الالتهابية التي تؤدي إلى اضطراب الخلايا الكلوية المقيمة وفي النهاية الكلىتليف. يعتبر DNA / RNA الخالي من الخلايا هو المحفز الأكثر فعالية من النوع الأول من الإنترفيرون (IFN-I). الخلايا الكلوية المقيمة (بدلاً من التسلل إلى الخلايا المناعية) هي المصدر الرئيسي لـ IFN-I فيالكلى. يؤدي IFN-I بدوره إلى إتلاف الخلايا الكلوية المقيمة. ليس فقط ضحايا الخلايا الكلوية المقيمين ، ولكن أيضًا مشاركين في حرب المناعة هذه. ومع ذلك ، فإن آلية توليد IFN-I في المقيمكلويالخلايا والآلية المرضية لـ IFN-I التي تعزز الكلىتليفلم يتم توضيحها بالكامل. تستعرض هذه الورقة أحدث علم الأوبئة لـ LN وتناقش عملية تطويرها آلية توليد IFN-I في الخلايا الكلوية المقيمة ودور IFN-I في التسبب في LN وقد تفتح منظورًا جديدًا لعلاج LN.

الكلمات الدالة: تليف، IFN-I ، التهاب الكلية الذئبي ، مستشعرات الحمض النووي ، التسبب ،كلويالخلايا المقيمة

يمنع Cistanche tubulosa أمراض الكلى ، انقر هنا للحصول على العينة

المقدمة

الذئبة الحمامية الجهازية (SLE) هي مرض مناعي ذاتي تتشكل فيه المجمعات المناعية (ICs) وترسب في العديد من الأعضاء. الالكلىهو أحد الأعضاء المستهدفة الرئيسية.التهاب الكلية الذئبة(LN) موجود في ما لا يقل عن 30 في المائة إلى 60 في المائة من مرضى الذئبة الحمراء ، ويعاني جميع المرضى تقريبًا من إصابة كلوية مرضية. يختلف حدوث SLE و LN اختلافًا كبيرًا بين مناطق العالم وبين المجموعات العرقية (1). على الرغم من انتشار مرض الذئبة الحمراء بين النساء أكثر من الرجال في جميع الفئات العمرية والسكان ، فقد أظهرت العديد من الدراسات أن الرجال الذين يعانون من الذئبة يصابون بمرض LN أكثر من النساء المصابات بالذئبة ، وأن المرضى الذين يعانون من LN هم أصغر سناً ، ومعظمهم من العرق / العرق الأفريقي والآسيوي والإسباني. (2-5). معدل الوفيات LN أعلى بست مرات من معدل الوفيات لدى عامة السكان (6). LN هو عامل خطر رئيسي لوفيات مرض الذئبة الحمراء ، مع 10 في المائة من المرضى الذين يعانون من LN يصابون بمرض الكلى في نهاية المرحلة (الداء الكلوي بمراحله الأخيرة) (1 ، 7). بالمقارنة مع مرضى الذئبة الحمراء بدون LN ، كان لدى مرضى LN معدل وفيات قياسي أعلى (6-6. 8 مقابل 2.4) في وقت سابق للوفاة (6 ، 8-10). في السنوات الأخيرة ، أدى التشخيص المبكر والعلاج القياسي ومثبطات المناعة الجديدة مثل mycophenolate mofetil والأجسام المضادة أحادية النسيلة المضادة لـ CD20 وبيليموماب وأدوية أخرى إلى تحسن كبير في تشخيص LN. ومع ذلك ، فإن معدل الوفيات البالغ 5- عامًا في المرضى الذين يعانون من LN شديد المقاومة لا يزال مرتفعًا (1 ، 3 ، 11 ، 12). لذلك ، يمكن أن يوفر توضيح أسبابه المرضية أساسًا نظريًا لفحص الأهداف العلاجية الفعالة لـ LN.

IFN-I هو عامل رئيسي في حدوث وتطور مرض الذئبة الحمراء. تشير الدراسات الحديثة إلى أن IFN-I قد يلعب دورًا على مستوى الأعضاء الطرفية في مرض الذئبة الحمراء ، وخاصة LN. IFN-I هو استجابة لتنشيط معظم الخلايا المناعية. في الوقت الحاضر ، تركز الدراسات حول العلاقة بين IFN-I و LN بشكل أساسي على الخلايا المناعية في مصل الدم والكلى. الخلايا الكلوية المقيمة لها أيضًا وظائف مناعية وتشارك في حرب المناعة. أظهرت الأدبيات السابقة أن الخلايا الكلوية المقيمة (بدلاً من التسلل إلى الخلايا المناعية) هي المصدر الرئيسي لـ IFN-I فيالكلىوأن IFN-I يمكن أن يسبب إصابة كلوية. ومع ذلك ، هناك عدد قليل من الدراسات حول إنتاج IFN-I في الكلى وتلف IFN-I لخلايا الكلى المقيمة. تستعرض هذه الورقة العلاقة بين الخلايا الكلوية المقيمة IFN-I و LN وتستكشف المسارات ذات الصلة بـ IFN-I التي تعزز التسبب في LN.

مسبب المرض من LN

ترسيب IC

يعتبر التعرض للحمض النووي ، وإنتاج الأجسام المضادة المسببة للأمراض الكلوية ، وتشكيل المرحلية هي الروابط الرئيسية التي تؤدي إلى LN. تم اقتراح ثلاث آليات لتشكيل أو ترسيب الدوائر المتكاملة على الكبيبة ، وهي تشمل (1) ترسيب المجمعات المناعية المتداولة (CICs) في الكلى ، (2) تكوين الدوائر المتكاملة في الموقع في الكبيبة ، و ( 3) ارتباط الأجسام المضادة لـ dsDNA بمولدات المضادات التفاعلية المتصالبة الموجودة إما على سطح الخلايا الكلوية المقيمة أو في البيئة خارج الخلية (13-17).

المستضدات الذاتية والأجسام المضادة المتداولة تشكل CICs ، والتي تترسب في الكلى. بسبب التصفية غير الصحيحة للخلايا الميتة والنخرية و / أو الزيادة غير الطبيعية في موت الخلايا في مرضى الذئبة الحمراء ، يتم إطلاق النيوكليوزومات غير المتحللة (مجمعات الحمض النووي وأزواج ببتيدات الهيستون المحتوية على هيستون) في مجرى الدم ، مما يؤدي إلى زيادة المستضدات الذاتية المتداولة والأجسام المضادة اللاحقة ، والتي شكل CICs. يتهربون من التعرف على الجهاز المناعي ويترسبون في الكلى.

يمكن أيضًا تشكيل المرحلية في الموقع. تشكل الهياكل كثيفة الإلكترون (EDS) المرتبطة بالغشاء القاعدي الكبيبي (GBM) ومصفوفة ميسانجيل الهدف الرئيسي للأجسام المضادة المتجهة جنوبًا في كل من الفئران والبشر.التهاب الكلية الذئبة. تتراكم النيوكليوسومات وشظايا الكروماتين بسبب فقدان نشاط deoxyribonuclease 1 (Dnase -1) داخل وخارج الكلى. ثم تحفز النيوكليوسومات وشظايا الكروماتين بسهولة TLR9 في تسلل الخلايا الضامة والخلايا التغصنية ، مما يؤدي إلى إفراز MMPs المحلية (18 ، 19). تعمل MMPs على تحطيم حاجز الغشاء ، مما يسمح للنيوكليوسومات وشظايا الكروماتين بالارتباط بـ GBM (20 ، 21). يؤدي التعرض للكروماتين الكبيبي في الموقع إلى تحفيز الأجسام المضادة للكروماتين (مضاد dsDNA ومضاد النوكليوزوم) لتصبح كلوية ومسببة للأمراض ، ثانوية لتكوين الدوائر المتكاملة في الموقع (15).

بالإضافة إلى الارتباط بشظايا الحمض النووي ، فإنها ترتبط أيضًا بمستضدات تفاعلية متصالبة على سطح الخلايا الكلوية لتنشيط تكاثر الخلايا ، والاستماتة ، والالتهاب ، وتليفالمسارات (13 ، 14 ، 17). ترتبط الأجسام المضادة لـ dsDNA بخلايا ميسانجيل الكلوية (RMCs) من خلال التفاعل المتبادل مع ملحق سطح الخلية في II (22) ، و a-actinin (23 ، 24) ، وبروتين P الريبوسوم (25). ترتبط الأجسام المضادة لـ dsDNA بالخلايا البطانية الكبيبية (GECs) من خلال التفاعل المتبادل مع البروتينات الغشائية مع MW 30-35 و 44 و 68 و 110 و 180 كيلو دالتون (26). ترتبط الأجسام المضادة لـ dsDNA بالخلايا الطلائية الأنبوبية الكلوية (TECs) من خلال التفاعل المتبادل مع بولي ببتيدات A و D SnRNP (27). قد تكون الفعالية المتعددة للأجسام المضادة لـ dsDNA مرتبطة بالتشابه الهيكلي / المطابق للمحاكاة الجزيئية (28). عند الارتباط بسطح الخلية ، تهاجر الأجسام المضادة لـ dsDNA إلى السيتوبلازم و / أو النواة ، مما يعزز نمو الخلايا وتكاثرها ، أو يؤدي بدوره إلى موت الخلايا المبرمج (29). أفادت الدراسات الحديثة أن مستخلص RG2 من البكتيريا التكافلية المعوية R. gnavus يتفاعل مع الأجسام المضادة لـ dsDNA لتحفيز أو تفاقم التسبب في المرض المناعي لـ LN (30 ، 31).

اعتمادًا على نوع ومدة وشدة LN ، يمكن العثور على المرحلية في المناطق تحت البطانية وتحت الظهارية والميسانجيلية والنبوبية الخلالي (الشكل 1). يحدد التوزيع والكمية والخصائص المسببة للالتهاب في الدارات المتكاملة في الحمة الكلوية تنشيط المكمل والالتهاب وتكاثر الخلايا وشدة الإصابات الكبيبية والنبيبية الخلالي (3 ، 5 ، 32 ، 33).

فقدان الكبيبات

تترسب المرحلية بشكل رئيسي في الكبيبة. الوسيط الرئيسي لإصابة الكبيبات التي يسببها IC هو النظام التكميلي ، وخاصة تكوين مركب هجوم الغشاء C5b -9. يتم إدخال C5b -9 في الغشاء الكبيبي بكميات منخفضة للغاية ، مما يؤدي إلى تحويل الخلايا الطبيعية إلى خلايا فاعلة للالتهاب (34). تنتج الخلايا الكبيبية المناعية كميات كبيرة من السيتوكينات المؤيدة للالتهابات (35 ، 36) ، مما يؤدي إلى تسريع تلف الخلايا / الشيخوخة ، والتي قد تكون إحدى آليات الإصابة الكبيبية في LN (37).

تختلف الإصابة الكبيبية الأولية بوساطة IC باختلاف موقع ترسيب IC. يؤدي ترسب الطبقة تحت البطانية IC إلى تراكم الخلايا المؤيدة للالتهابات ، مما يتسبب في مرض تكاثر وهلال كبيبي (38). تعد الطبقة السطحية لـ GEC و GEC (المعروفة أيضًا باسم glycocalyx) هي نقاط الاتصال الأولى مع مكونات الجهاز المناعي المنتشر. يتم تجنيد الخلايا التائية في الكبيبة عن طريق الارتباط المباشر لـ CD44 بمكون حمض الهيالورونيك (HA) من GEC glycocalyx (39). تعمل الدارات المتكاملة على تغيير شكل الخلية ، وتنظيم تعبير كاسباس النشط -3 ، وتمنع تكوين الأوعية ، وتزيد من إنتاج أكسيد النيتروجين في GECs (40). الالتهام الذاتي هو عملية التمثيل الغذائي المحفوظة التي تلعب دورًا وقائيًا في العديد من أنواع الخلايا والأمراض. تمنع الدوائر المتكاملة نشاط الالتهام الذاتي لـ GECs من خلال مسار يعتمد على Akt / mTOR (41). تعزز الأجسام المضادة للنواة LN زيادة إفراز البطانة -1 بواسطة GECs ، مما يؤدي إلى تعطيل التقاطعات الضيقة بين الخلايا (42). يؤدي ترسب الخلايا تحت الظهارة IC إلى تلف الخلايا البادئة ودرجات متفاوتة من بروتينية. تتميز إصابة Podocyte بضمور عملية القدم (FPE) ، وفقدان العلامات الخاصة بالخلية ، وانفصال الخلية (43). تساهم خلايا بودوسيت أيضًا في تكوين الهلال الكبيبي. تهاجر الخلايا البودوسية غير المتمايزة إلى الهلال الخلوي. تؤدي إصابة Podocyte في النهاية إلى تنشيط وتكاثر الخلايا الظهارية الجدارية (PECs) من خلال مسار JAK / STAT ، وإنتاج HB EGF و IL -6 ، و / أو عدم وجود (CXC motif) ligand (CXCL) 12 ، تساهم بشكل مشترك في تكوين الهلال الكبيبي (43). يحفز LN IgG إعادة ترتيب الهيكل الخلوي ويقلل من مستويات عامل نمو البطانة الوعائية (VEGF) في خلايا الأقدام (42). يؤدي ترسيب IC mesangial إلى تكاثر RMC وزيادة مصفوفة ميسانجيل. تحفز البيئة الالتهابية للـ LN أعضاء الخلايا الجذعية على إنتاج السيتوكينات المؤيدة للالتهابات ، والتي تجند الكريات البيض (44) ؛ يعزز RMCs للتعبير عن مستويات أعلى من بروتينات المصفوفة وتنظيم إنزيمات تحلل المصفوفة ، مما يؤدي إلى ترسب مصفوفة ميسانجيل (44 ، 45) ؛ تنظيم دورة الخلية وتعزيز انتشار RMC (46).

تتفاعل Podocytes و GECs و RMCs في الكبيبة مع بعضها البعض وتدعمها. تنتج Podocytes VEGF اللازمة لبقاء GECs (47 ، 48) ؛ تنتج GECs عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية (PDGF) اللازم لبقاء المجموعات الإقليمية على قيد الحياة ؛ تعزل RMCs عامل النمو المحول المحتمل ب (TGF-b) ، وبالتالي حماية GECs من موت الخلايا المبرمج (49). يمكن أن تؤدي الإصابة التدريجية لنوع واحد من الخلايا في النهاية إلى تلف أنواع الخلايا الأخرى. يؤدي تنشيط الخلايا الكبيبية أو عدم تمايزها أو تكاثرها إلى فقدان السلامة الهيكلية للعنقود الكبيبي وفي النهاية إلى موت الكبيبات.

التليف الأنبوبي الخلالي (Tubulointerstitial Fibrosis)

يتم توفير إمدادات الدم الأنبوبية الكلوية عن طريق الجريان الكبيبي. يؤثر فقدان الكبيبات على بقاء الأنبوب الخلالي. التغييرات الناتجة عن فقدان الصلاحية الخلالية الأنبوبية ، مثل ضمور أنبوبي ،تليفوالتسلل الخلالي. تعد إصابة الخلايا الظهارية الأنبوبية الكلوية (TECs) سببًا مهمًا للكليةتليف(50 ، 51). تحدد شدة وتكرار إصابة TECs ما إذا كانت آلية الإصلاح هذه تؤدي إلى الشفاء أو التقدم إلى التليف (52). تقوم TECs بآلية الإصلاح لاستعادة الوظيفة الطبيعية عندما تكون الإصابة طفيفة أو لفترة قصيرة. تواجه TECs إصلاحًا غير قادر على التكيف عندما تتجاوز الإصابة الشديدة والمستمرة آلية الإصلاح العادية. يتجلى الإصلاح غير القادر على التكيف في جانبين: إيقاف دورة الخلية في مرحلة G2 / M ، والتي تتميز بالتعبير عن p53 و p21 و p16INK4a ؛ الأنماط الظاهرية الإفرازية المرتبطة بالشيخوخة ، والتي تتميز بإفراز العوامل المؤيدة للالتهابات والعوامل المؤيدة للتليف ، بما في ذلك TGF-b1 ، وعامل نمو النسيج الضام (CTGF) ، و CXCL1 ، و IL -6 ، و IL {{15} } (50 ، 53-56). هذه العوامل تعزز بيئة مكروية التهابية مزمنة تؤدي إلى الأنسجة الليفية (53). السيتوكينات السرية المؤيدة للالتهابات TECs لتجنيد وتنشيط الخلايا الالتهابية المختلفة. وتنتج هذه الخلايا المعينة المزيد من السيتوكينات التي تدفع تحول TECs ، والأرومات الليفية ، والخلايا المحيطة إلى نوع الأرومة الليفية العضلية (50 ، 57 ، 58). في النهاية ، تعبر الخلايا الكهروضوئية والخلايا الليفية والخلايا المحيطة عن أكتين العضلات الملساء (a-SMA) وتعزز ترسب المصفوفة خارج الخلية (ECM) ، مما يساهم في العملية النهائية للتليف الكلوي.

على الرغم من اكتشاف ICs في الغالب في الكبيبة التي تؤثر على السعة الكبيبية والنبيبية الخلالي ، فإن حوالي 70 بالمائة من مرضى LN لديهم أيضًا مجاميع ICs على طول الغشاء القاعدي الأنبوبي مما يؤدي إلى التهاب أنبوبي خلالي وتليف. وجدت دراسة لخزعة LN أن المرحلية الأنبوبية مستقلة عن الدوائر الدموية الكبيبية والدورة الدموية (59). لقد ثبت أن الأجسام المضادة لـ dsDNA تربط A و D SnRNP في TEC ، مما يتسبب في استيعابها ونقلها إلى المقصورات تحت الخلوية السيتوبلازمية والنووية ، أو يمكن أن تظل على سطح الخلية حيث يؤدي التفاعل مع التكميل إلى تحلل الخلية (27) . يؤدي ارتباط الأجسام المضادة لـ dsDNA بـ TECs إلى إحداث تغييرات نمطية في TECs التي قد تعزز الانتقال الظهاري إلى اللحمة المتوسطة (EMT) (60). أظهرت دراسة أخرى أن الأجسام المضادة لـ dsDNA تحفز إفراز TECs للفيبرونكتين القابل للذوبان وتزيد من تخليق TGF-b1 وتخليق الكولاجين عن طريق التنشيط المسبق لـ ERK و p38 MAPK و JNK و PKC-a و PKC-bII (61).

Pericytes هي مصادر محتملة للخلايا الليفية العضلية (50 ، 57 ، 58). يؤدي فقدان الحبيبات إلى ترقق الشعيرات الدموية. تسبب ترقق الشعيرات الدموية في نقص الأكسجين في TECs ، مما يزيد من الإجهاد التأكسدي الخلالي. تفرز TECs المصابة أو ناقصة التأكسج عامل تحفيز نقص الأكسجة -1 أ (HIF - 1 أ) وعامل VEGF اللاحق لتعزيز بقاء الخلايا البطانية (ECs) وانتشارها ، مما يزيد من كثافة الشعيرات الدموية حول الأوعية (62 ، 63). ومع ذلك ، فإن الإنتاج المفرط لـ VEGF يعزز تكوين الأوعية المتسربة وغير الوظيفية ، مما يؤدي إلى بيئة ناقصة التأكسد وعالية التأكسد (64). إلى جانب ذلك ، يمكن استخدام عامل نمو بطانة الأوعية الدموية كعامل مؤيد للالتهابات لتفاقم الإصابة بالتهاب الكبد الوبائيتليفاستجابة (64). لقد ثبت أن نقص الأكسجة يعزز EMT كعامل بيئي مكروي مهم (65-68). تؤدي زيادة قوة المصفوفة أيضًا إلى تفاقم نقص الأكسجة الأنبوبي وتطور EMT. تشكل العوامل المذكورة أعلاه حلقة مفرغة.

آفات الأوعية الدموية الدقيقة الكلوية

آفات الأوعية الدموية الدقيقة الكلوية شائعة في LN ويتم التعرف عليها بشكل متزايد كعلامة على LN. تم اقتراح خمسة أنواع مرضية من آفات الأوعية الدموية الدقيقة الكلوية LN وهي الرواسب المعقدة المناعية (ICD) ، وتصلب الشرايين (AS) ، واعتلال الأوعية الدقيقة الخثاري (TMA) ، والاعتلال الوعائي الناخر غير الالتهابي (NNV) ، والتهاب الأوعية الكلوي الحقيقي (TRV) ( 69). يعاني ما يصل إلى ثلث مرضى العصب الحنجري من اثنين أو أكثر من الآفات الوعائية في نفس الوقت. على الرغم من أن كل نوع من أنواع الآفة قد يُظهر عوامله الفريدة ، إلا أن هناك بعض الآليات الشائعة بين الآفات الوعائية المختلفة. تحث التالفة TECs على فقدان pericytes مما يؤدي إلى ترقق الشعيرات الدموية (50 ، 57 ، 58 ، 62-64). يعد تنشيط وخلل وظائف الأوعية الدموية الوعائية ، فضلاً عن ضعف الجهاز المناعي ، من الآليات الرئيسية لآفات الأوعية الدموية الدقيقة الكلوية LN ، وخاصة التهاب الأوعية الدموية الناجم عن IC والأحداث المرتبطة بالجلطات المضادة للفوسفوليبيد (APL) (69). يؤدي ارتباط الأجسام المضادة الذاتية مع ECs الوعائية وترسب CICs على الأوعية الدقيقة إلى تغييرات في الروابط بين ECs ، وبالتالي تنشيط المكمل ، وزيادة التعبير عن جزيئات الالتصاق ، والسيتوكينات الالتهابية ، والكيموكينات ، وزيادة نفاذية ECs. يؤدي تنشيط واختلال وظائف ECs إلى تجنيد الخلايا الأحادية من خلال جزيئات الالتصاق والكيموكينات ، والتي تحفز تراكم الصفائح الدموية ، مما يؤدي إلى نشاط محفز للتخثر والتخثر الدقيق (70 ، 71). الأحداث الخثارية التي يسببها APL هي الآلية الهامة للكلية LN TMA (72). كان المرضى الذين يعانون من TMA أسوأ النتائج الكلوية (73). تؤثر آفات الأوعية الدموية الدقيقة الكلوية سلبًا على نتائج الكلى على المدى الطويل وقد تحدد اختيار استراتيجيات العلاج (73 ، 74) (الشكل 2).

آليات توليد IFN-I في الكلى

لقد وجدت الدراسات السريرية أن مرضى النيتروجين المفرط في التعبير عن IFN-I ، وأن نشاط IFN-I مرتبط ارتباطًا وثيقًا بالتهاب LN (75-77). أظهرت الدراسات التجريبية على الحيوانات أن التعرض لـ IFN-I في الفئران NZB / W أو C57BL / 6J الفئران يسرع التهاب كبيبات الكلى والهلال الكبيبي والتهاب الكلية الخلالي الكلوي (78-80) ؛ الحد من النشاط البيولوجي لـ IFN-I في الفئران NZB / W خفف من أمراض الكلى وتحسين معدل البقاء على قيد الحياة (81). على الرغم من أن إحدى الدراسات قد أظهرت أن LN بوساطة Toll-like 7 (TLR7) مستقل عن إشارات IFN-I ، فإنه لا يكفي لإخفاء الدور النهائي لـ IFN-I في تسريع التهاب الكلية (82). يتضمن IFN-I IFN-a و IFN-b ، اللذان يلعبان دورًا بيولوجيًا من خلال الارتباط بمستقبلات الإنترفيرون من النوع الأول (IFNAR).

آليات توليد IFN-I

الحمض النووي الخالي من الخلايا (DNA / RNA) هو المحفز الأكثر فعالية لـ IFN-I. يتم التعرف عليها بواسطة مستشعرات الحمض النووي داخل الخلايا ، والتي تنشط مسار الإشارات الذي ينتج IFN-I (الشكل 3). تشتمل مستشعرات الحمض النووي على TLR9 الداخلي ، والمنشط المعتمد على الحمض النووي للعوامل التنظيمية IFN (DAI) ، والبروتين المحفز للإنترفيرون 16 (IFI16) ، و synthase GMP-AMP (cGAMP) الدوري (cGAS). تشتمل مستشعرات الحمض النووي الريبي على TLR3 و TLR7 و TLR8 وجين 1 محفز بحمض الريتينويك (RIG-I) والبروتين 5 المرتبط بتمايز الورم الميلانيني (MDA5). ربط TLR7 / 8 بربط ssRNA و TLR9 مع CpG DNA ينشط مسارات الإشارات النهائية - بروتين المحول MyD88 وعوامل النسخ مثل IRAKs و TRAF6 و IRF7 ، مما يؤدي إلى إفراز IFN-a (83 ، 84). يحث على IFN-b بشكل أساسي من خلال مسار إشارات TRIF-TBK 1- IRF3. cGAS (85 ، 86) ، DAI (87) ، IFI16 (88) يتعرف على dsDNA ثم ينشط محفز جينات الإنترفيرون (STING) - مسار إشارات ربط TANK 1 (TBK1) -IRF3 لتنظيم نسخ الجينات التي يسببها IFN-b و IFN. يتعرف RIG-I و MDA5 على dsRNA ويخضعان لتغييرات توافقية للحث على الإشارات المضادة للفيروسات الميتوكوندريا (MAVS) ، ثم تنشيط IRF3 / 7 بواسطة TRAF6 / 3 ، مما أدى إلى إنتاج IFN-I (89).

مرضى الذئبة الحمامية المجموعية غنية بالكروماتين أو الأحماض النووية الخالية من الخلايا ، خاصةً dsDNA ، بسبب خلل خلل الخلايا المبرمج والخلايا النخرية وزيادة العدلات خارج الخلية (NETs). تنشط أحماض DNA / RNA الخالية من الخلايا مسارات الإشارة أعلاه من خلال مجسات DNA / RNA داخل الخلايا لتحفيز إنتاج IFN-I (90). أظهرت الدراسات أن هناك العديد من مواضع الجينات الحساسة ذات الصلة بـ SLE في مسارات الإشارات المذكورة أعلاه ، وأن متغيراتها الجينية تساهم في إنتاج IFN-I وتطور LN (الجدول 1).

المنتجون الرئيسيون لـ IFN-I في الكلى

نظام IFN-I في SLE في حالة تنشيط طويلة المدى. يمكن لجميع أنواع الخلايا المنواة إنتاج IFN-I أثناء العدوى المسببة للأمراض. تحت خلفية مرض الذئبة الحمراء ، يتم تنشيط الخلايا المناعية بشكل غير طبيعي. على سبيل المثال ، تنتج الخلايا المتغصنة البلازمية (pDCs) على نطاق واسع IFN-a (103) ؛ العدلات تفرز IFN-I في المراحل المبكرة من المرض (104). تنتج خلايا T1 B المبكرة في SLE IFN-I ، وخاصة IFN-b (105). أظهرت دراسة سابقة أن الخلايا المقيمة في الكلى (بدلاً من التسلل إلى الخلايا المناعية) كانت المصدر الرئيسي لـ IFN-I فيالكلى(80). إلى جانب الحمض النووي الخالي من الخلايا المتداول ومكون الحمض النووي في CICs ، تعد الأحماض النووية المناعية الكلوية مصدرًا مهمًا للحمض النووي الممرض. شظايا كروماتين كبيرة فيالكلىتتعرض بسبب التنظيم الانتقائي السفلي لنشاط Dnase1 في الكلى (16 ، 106 ، 107). تدخل الأجسام المضادة لكلية الذئبة إلى الخلايا الكلوية ، وتدمر بنية الخلية ، وتعزز انقسام الحمض النووي ، وتسبب موت الخلايا (29 ، 108). مصدر آخر محتمل للأحماض النووية المناعية الكلوية هو الشبكات التي تطلقها العدلات في الكبيبة والنبيب الكلوي ، والتي لم تتحلل بالكامل وهي مصنوعة من بروتينات الحمض النووي والهيستونات والعدلات (109-111). تقوم الشبكات بتنشيط مسار cGAS-STING أو مسار TLR9 لإنتاج IFN-I (111 ، 112). تنوع النوع الفرعي IFN-I الذي تفرزه الخلايا المقيمة في الكلى وتعبير مستقبلات الحمض النووي / الحمض النووي الريبي في الخلايا المقيمة في الكلى (الجدول 2).

بودوسيت

تحث DNA / RNA-ICs على إنتاج IFN-b في خلايا podocytes. عبرت خلايا بودوسيت المعالجة بـ TLR3 ligand - polyIC - عن IFN-I. وتعبر الخلايا البودوسية عن TLR 1-6 و TLR9 (113). Masum MA وآخرون. وجد أن TLR9 يتم التعبير عنه بشكل مفرط في خلايا الأرجل في الفئران المصابة بالتهاب كبيبات الكلى المناعي الذاتي (AGN) ، والذي يرتبط بإصابة الكبيبات الكبيبية (114). ومع ذلك ، ماتشيدا إتش وآخرون. وجد أن TLR9 تم التعبير عنه فقط في الخلايا البودوسية من مرضى LN النشطين واختفى أثناء مغفرة (115). cGAS و IFI16 هما مستشعرات الحمض النووي الرئيسية في خلايا podocytes وتحفز التعبير عن IFN-b من خلال تنشيط مسار STING cGAS / IFI 16- ، وبالتالي تعزيز تطور LN في مرضى الذئبة الحمراء (116). الى جانب ذلك ، Kimura J et al. حللت الفئران نموذج الذئبة BXSB / MPJ-YAa ووجدت أن التعبير عن TLR8 والسيتوكينات في اتجاه المصب قد زاد بشكل كبير في فئران الذئبة ، وتم توطين TLR8 في خلايا podocytes (117).

RMC

تحث DNA / RNA-ICs على إنتاج IFN-b في RMCs. في سياق SLE ، تعبر RMCs عن TLR 1-4 و TLR6 ، خاصة التعبير عن TLR3 (118). ينتمي TLR3 إلى المجموعة الفرعية TLR الخاصة بالحمض النووي التي تنشط إنتاج IFN-b من خلال التعرف على dsRNA (119). ومع ذلك ، لا تعبر RMCs عن الأعضاء الآخرين في المجموعة الفرعية TLR — TLR 7-9 (118 ، 119). إلى جانب ذلك ، تظهر RMCs لمرضى LN مستويات عالية من تعبير MDA5 (120). يحفز dsRNA RMCs على إطلاق IFN-a / b بواسطة MDA5 (بدلاً من RIG-I) ؛ يمكن لـ IFN-a / b تنشيط RMCs في حلقة autocrine-paracrine (121). على الرغم من أن RMCs لا تعبر عن TLR9 (118 ، 119) ، فإن DNA-ICs تحفز أيضًا تنشيط RMCs. تشينغ إكس وآخرون. وجدت أن الأجسام المضادة IgG المضادة لـ dsDNA تنظم الجينات المؤيدة للالتهابات في الفئران MRL / LPR (122). علام ر وآخرون. وجد أن dsDNA الفيروسي حفز RMCs على إنتاج جينات IFN-b و IFN التي تكون مستقلة عن DAI (123).

GEC

تحث DNA / RNA-ICs على إنتاج IFN-b في GECs. GECs express TLR 1-6 (124). dsRNA ينشط TLR3 ويحث GECs للتعبير عن IFN-b (125 ، 126). ليو كيو وآخرون. وجد أن dsRNA تسبب في تعبير GECs عن RIG-I و MDA5 من خلال مسار إشارات TLR3 / IFN-b (127). في الوقت نفسه ، ينشط الرنا المزدوج الجديلة GECs من خلال RIG-I لإفراز IFN-a / b ، بينما لا يمكن لـ IFN-a / b تنشيط GECs في حلقة autocrine-paracrine (128). تفتقر GECs إلى TLR خاص بالحمض النووي - TLR9 (124). ومع ذلك ، Hagele H et al. حفز GECs باستخدام dsDNA الفيروسي ووجد أن dsDNA الفيروسي دخل GECs من خلال الالتقام الخلوي ثم قام بتنشيط GECs لإنتاج IFN-a / b بطريقة مستقلة عن TLR (129). يمكن أن يؤدي IFN-b إلى تعبير DAI وفسفرة IRF3 ، لكن IFN-b لا يمكنه تنشيط GECs في حلقة autocrine-paracrine (129).

آحرون

تشمل الخلايا الكلوية المقيمة أيضًا TECs ، والأرومات الليفية الخلالية الكلوية ، والخلايا البطانية الشعيرية المحيطة بالنبيبات (PTC ECs). كاستيلانو جي وآخرون. وجد أن TECs كانت المنتج الرئيسي لـ IFN-a (130). وجدت الدراسات الحديثة أن TECs تعبر عن RIG-I ، وهو مستقبل التعرف على الأنماط داخل الخلايا الذي يشارك في إنتاج IFN-b من خلال التعرف على RNA (131). من غير المعروف ما إذا كانت الخلايا الليفية الخلالي الكلوية تنتج IFN-I وتعبير مستقبلات الحمض النووي / الحمض النووي الريبي داخل الخلايا. تمت زيادة مستوى التعبير TLR9 بشكل كبير في PTC ECs في الفئران النموذجية AGN المعرضة للذئبة وكان مرتبطًا بالإصابة الخلالية الأنبوبية الكلوية والشعيرية (132).

آثار ضرر IFN-I في LN

الخلايا المقيمة في الكلى هي المصدر الرئيسي لـ IFN-I فيالكلى(80). يعزز IFN-I الناجم عن الخلايا المقيمة الكلوية ، بدوره ، الحالة الالتهابية للخلايا الكبيبية ، مما يؤدي إلى الإصابة بالكلية.تليفوالتندب والفقدان الكلوي (80). يتجلى ضرر IFN-I في ثلاثة جوانب: (1) يحفز IFN-I إنتاج مستضد نووي وأجسام مضادة ذاتية ، مما يعزز تكوين ICs ؛ (2) يجند IFN-I الكريات البيض لتعزيز الآفات التكاثرية ؛ (3) يعمل IFN-I على الخلايا الكلوية المقيمة ، مما يؤدي إلى تنشيط الخلايا ، والإصابة ، والاستماتة ، والتقدم إلى الكلىتليف(الشكل 4).

يشجع IFN-I على تكوين المستضدات النووية والأجسام المضادة الذاتية

يشجع IFN-I على تكوين المستضدات النووية. يمكن أن يحفز IFN-I التعبير والتعبئة لعامل تنشيط الخلايا B (BAFF) (133 ، 134). يعزز BAFF تنشيط الخلايا التائية (135) وإنتاج الشبكات (136). يؤدي فرط نشاط خلايا SLE T إلى فرط استقطاب الميتوكوندريا ، مما يؤدي في النهاية إلى زيادة إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) (137). يمكن لـ ROS تعديل المكونات الخلوية والمستقلبات ، مما يمنحها مناعة (138). تساهم ROS في تكوين شبكات (112). تؤدي الشبكات إلى تنشيط متضافر لمستقبل TLR9 و B-cell (BCR) مما يؤدي إلى إنتاج الأجسام المضادة الذاتية في مرض الذئبة (139). الخلايا التائية المساعدة المسامية (140 ، 141) ، CXCR 5- CXCR3 بالإضافة إلى PD1hiCD4 بالإضافة إلى الخلايا التائية المساعدة (142) ، والخلايا التائية المساعدة الطرفية (143) تعزز تمايز الخلايا البائية وإنتاج الأجسام المضادة في مختلف طرق.

يشجع IFN-I على تكوين الأجسام المضادة الذاتية. BAFF هو عامل رئيسي في نضج وبقاء ووظيفة الخلايا البائية المسببة للأمراض مرض الذئبة الحمراء (144 ، 145) ، المسؤولة عن إنتاج الأجسام المضادة الذاتية. لم يقم IFN-I بتعبئة BAFF مباشرة (133 ، 134) فحسب ، بل قام أيضًا بتنظيم مسار BAFF بشكل غير مباشر من خلال تعزيز إنتاج العوامل المثبطة للبلاعم (MIF) (146–148). يعزز BAFF أيضًا تنشيط الخلايا البائية بواسطة IFN (149). إلى جانب ذلك ، يمكن للأجسام المضادة الذاتية والدوائر المتكاملة المرتبطة بمرض الذئبة الحمراء أن تحفز إطلاقًا قويًا للشبكات (150) ، مما يزيد من التعرض للحمض النووي.

ثم تزيد المستضدات النووية والأجسام المضادة الذاتية التي يسببها الإنترفيرون -1 من فرصة تكوين IC ويؤدي إلى تنشيط LN.

IFN-I يعزز تسلل الكريات البيض

يحفز IFN-I بشدة chemokine CXCL9 / 10/11 ، ثم يقوم بتجنيد الكريات البيض في الموقع الالتهابي من خلال مسار إشارات CXCR3A-Gi PI3K-MAPK (151 ، 152). وجدت العديد من الدراسات أن IFN-I الكلوي يسبب الكريات البيض في الكلى في مرضى LN. قد تكون زيادة تجنيد الكريات البيض آلية عملية تؤدي إلى حدوث التهاب الكلية المناعي بوساطة IFN-I (80). تريانتافيلوبولو إيه وآخرون. تسبب في إفراز IFN-b المفرط في الفئران NZB / W باستخدام TLR3 يجند بولي (I: C) ووجد أن IFN-b يسبب تسللًا بلعميًا في الأنسجة الكلوية (78). يوشيكاوا إم وآخرون. وجد أن IFN-b down ينظم تعبير CXCR5 في الخلايا B وأن IFN-g ينظم تعبير CXCR3 في الخلايا B ، مما يحفز تسلل الخلايا البائية في الأنسجة الكلوية لمرضى LN (153). إلى جانب ذلك ، ينظم IFN-I هذه الخلايا المناعية. كيشيموتو د وآخرون. وجد أن IFN-I يثبط الخصائص المضادة للالتهاب لـ M 2- مثل الضامة في الكبيبة عن طريق تنظيم Bach1 والتنظيم السفلي -1 ، وبالتالي تعزيز التهاب الكبيبات (154).

IFN-I يعزز إصابة الأنسجة الكلوية

IFN-I يعزز التصلب الكبيبي

بودوسيت

يعد ضعف بنية الخلايا القرنية أحد الأعراض المبكرة للإصابة الكبيبية وهو أحد خصائص LN (155-157). Podocytes هي خلايا طلائية شديدة التباين يتم تثبيتها على الغشاء القاعدي من خلال تمديد عملية القدم وتتفاعل مع الخلايا البودوسية المحيطة لتشكيل الحجاب الحاجز الشق وفي النهاية حاجز الترشيح. الحجاب الحاجز الشق هو اتصال خلوي فريد يتكون من بروتينات خاصة بالبودوسين مثل النيفرين والبودوسين ، والتي تتفاعل مع الهيكل الخلوي للأكتين (158). الهيكل الخلوي الأكتين هو الهيكل الرئيسي للخلايا البودوسيتية. تلعب اضطرابات الهيكل الخلوي للأكتين دورًا رئيسيًا في حدوث الكارثة الانقسامية والانقسام الطولي ، مما يؤدي إلى انفصال الخلايا البادوسية والبيلة البروتينية (159–161).

يتم تحفيز خلايا بودوسيت على إنتاج IFN-b ، والذي بدوره يحفز تعبير الخلية البودوسية B 7-1 وإعادة تشكيل الأكتين (162). يشجع IFN-b على وجه التحديد انفصال الخلايا الجسدية أو الموت عن طريق إحداث كارثة انقسامية في الخلايا البادوسية. يمنع IFN-a إصلاح خلية البودوسيت عن طريق التسبب في توقف دورة الخلية ومنع انتشار وهجرة PECs. وكلا النوعين المذكورين أعلاه يقمعان تمايز السلف الكلوي إلى خلايا بودوسيت ناضجة ، مما يؤدي إلى تكوين ندبة بؤرية ولكن ليس لإصلاح الكبيبات (163). dsDNA يحث الخلايا البودوسية على سر IFN-b. ينشط تعبير IFN-b IFNAR. كينازات JAK1 و TYK2 المرتبطة بـ IFNAR ثم فسفوريلات STAT1 ، مما يعزز نسخ البروتين الدهني L1 (APOL1). وينظم STAT1 المنشط IFI16 ، والذي يطلق آلية ردود فعل إيجابية تعزز تعبير APOL1 (116). الإفراط في التعبير عن صميم البروتين الشحمي 1 في الخلايا البودوسية شديد السمية. أليلات APOL1 G1 و G2 هي عوامل خطر للإصابة بمرض LN وأمراض الكلى في نهاية المرحلة المرتبطةالتهاب الكلية الذئبة(LN-ESRD) عند الأمريكيين الأفارقة (164 ، 165). تشير الإصابة الملحوظة للخلايا الكبيبية في LN إلى أن زيادة متغير خطر APOL1 في خلايا podocytes لمرضى الذئبة الحمراء قد تعزز التطور الأسرع لـ LN و LN-ESRD (155-157). أظهرت الدراسات الحديثة أن IFN-a مرتبط أيضًا بتلف بنية ووظيفة خلية البودوسيت. IFN-a له تأثير كبير على وظيفة حاجز الترشيح للخلايا podocytes. في الوقت نفسه ، يخفف IFN-a إشارة mTORC1 ويحفز الالتهام الذاتي للخلية. ومع ذلك ، فإن زيادة الالتهام الذاتي يحسن من إصابة خلية البودوسيت التي يسببها الإنترفيرون (166). يبدو أن هذا يظهر تنظيم ردود فعل سلبية وقائية.

GEC

تعتبر GECs أيضًا مكونًا لحاجز الترشيح الكبيبي. أظهرت الدراسات السابقة أن IFN-I ، وخاصة IFN-a ، توسط في الخلل البطاني وتسبب في موت الخلايا المبرمج EC (167) ، مما يزيد من نفاذية GECs ويؤدي إلى فقدان وظيفة حاجز الترشيح الكبيبي.

RMC

RMCs هي العامل الرئيسي في LN الكبيبيتليففي LN. يلعبون دورًا مهمًا في الاستتباب من خلال الحفاظ على التركيب الكبيبي ، وإنتاج والحفاظ على مصفوفة ميسانجيل ، وتنظيم مساحة سطح الترشيح ، وبلعمة الخلايا المبرمجة أو الدوائر المتكاملة (49). استجابة لترسب الدوائر المتكاملة والإصابة التي يسببها السيتوكين ، تعزز المراكز الإقليمية للكبيبات الكبيبيتليفمن خلال تضخم وانتشار (168). PDGF-B هو عامل نمو يحث على الانتشار / الهجرة ويحث على انتشار RMC في التهاب كبيبات الكلى (169). ينشط TGF-b1 مسار إشارات Smads المصب بواسطة الأوتوكرين / paracrine ، مما يؤدي إلى إنتاج PDGF-B. تعمل حلقة IFN-b autocrine / paracrine loop على تنشيط Smad7 الذي يمنع تنشيط Smad3 / 4 ويمنع تحريض PDGF-B (170). ومع ذلك ، فقد أظهرت الدراسات أن تحفيز IFN-a / b يزيد من تعبير TGF-b1 (44 ، 78) ، مما قد يعزز التعبير عن PDGF-B ويعزز انتشار RMCs. علاوة على ذلك ، لا يقوم CXCL10 الناجم عن IFN-I بتجنيد الكريات البيض فحسب ، بل يؤدي أيضًا إلى تفاقم تكاثر RMC عن طريق تنشيط مسار إشارات ERK (171).

بالإضافة إلى الانتشار المفرط ، تعد الخلايا الجذعية الجنينية واحدة من الخلايا الرئيسية المولدة للسدجة ، حيث تفرز مكونات مصفوفة ميسانجيل ، مثل النوع الأول من الكولاجين (COL I) ، والكولاجين من النوع الثالث (COL III) ، والفيبرونيكتين (FN). يلعب مسار إشارات TGF-b1 / Smads دورًا رئيسيًا في المصفوفة خارج الخلية الزائدة (ECM) (172 ، 173). أولاً ، تخليق بروتين المصفوفة المنظم لمسار الإشارات TGF-b1 / Smad ، بما في ذلك COL I و COL III. ثانيًا ، يمنع مسار إشارات TGF-b1 / Smad تدهور المصفوفة. أدت إضافة TGF-b1 إلى الكبيبات الطبيعية إلى انخفاض كبير في نشاط منشط البلازمينوجين (PA) وزيادة تخليق مثبط منشط البلازمينوجين 1 (PAI -1) (174). ينظم TGF-b1 تعبير MMP -9 (44) ؛ تتمثل الوظيفة الرئيسية لـ MMPs في تدهور مكونات ECM ، لذلك يبدو أن TGF-b1 يعزز تدهور المصفوفة. ومع ذلك ، فقد أظهر عدد كبير من الدراسات أن مستويات MMPs ومثبطات الأنسجة من البروتينات المعدنية (TIMPs) في مصل الدم والبول وكبيبات مرضى LN تزداد ، مصحوبة بترسب المصفوفة المسراق (78 ، 175-179) . تتفاعل MMPs المفرطة التعبير مع TIMPs ، وتغير تكوين المصفوفة لتعزيز توسع مصفوفة ميسانجيل (178). يحفز IFN-a / b تعبيرًا عاليًا عن MMP -9 و TIMP -1 في الكلى (78). إلى جانب ذلك ، يغير TGF-b1 تعبير mesangial a1b1 و a5b1 إنتغرينات وروابطها (مثل اللامينين والكولاجين و FN) ، مما يعزز التصاق المصفوفة (180).

يمكن أن يؤدي IFN-I إلى تعبير TGF-b1 بشكل غير مباشر في RMCs. بالإضافة إلى CXCL10 ، تسبب IFN-I في تعبير RMCs عن بروتينات المحور الكيميائي أحادية الخلية 1 (MCP -1 / CCL2) و IL6. تحفز مستويات MCP المتزايدة -1 تكوين TGF-b1 في الخلايا المقيمة في الكلى (181) وتحفز تعبير Col IV mRNA وترسب الكولاجين وتعبير FN (182). دور IL -6 في الكلىتليفلا تزال مثيرة للجدل. أظهرت الدراسات السابقة أن IL -6 لا يلعب دورًا مهمًا في تطور الكلىتليف(183). أظهرت الدراسات الحديثة أن الإفراط في التعبير عن IL -6 ومستقبلاته يقلل من وفرة FN و Col IV في RMCs (184) ؛ قد يكون IL -6 نقل الإشارات العابرة متورطًا في حدوث وتطور التليف الكلوي (185). وهذا يتفق مع النظرية القائلة بأن إشارات IL -6 يتم توسطها من خلال مسارين رئيسيين. يتم التوسط في النشاط المضاد للالتهابات لـ IL -6 من خلال مسارات الإشارات الكلاسيكية ، في حين يتم التوسط في الخاصية المؤيدة للالتهابات من خلال مسارات إرسال الإشارات (186). علاوة على ذلك ، فإن حلقات IFN-I autocrine / paracrine تحفز إلى حد كبير الموت RMCs (121). بشكل عام ، يُظهر IFN-I تأثيرًا ضارًا كبيرًا على RMCs (187 ، 188).

IFN-I يعزز التليف الخلالي الكلوي

الخلالي الكلويتليفهي نتيجة عملية التهابية مزمنة. أثناء الالتهاب المزمن ، تتفاعل مكونات الخلايا المختلفة وشبكات الإشارات المعقدة لتؤدي إلى تطور الخلايا الليفية العضلية الكلوية ، مما يؤدي إلى التراكم المفرط لـ ECM ، وهي سمة رئيسية وشائعة لأمراض الكلى المزمنة المختلفة. لا يزال الأصل المحتمل للخلايا الليفية العضلية من الخلايا الظهارية / البطانية الكلوية أو الأرومات الليفية أو الخلايا المحيطة بالعين محل نقاش (189-195). LeBleu VS et al. أظهر أن الخلايا الليفية العضلية التكاثرية تمثل 50 في المائة ، مشتقة من الأرومات الليفية المقيمة ؛ يتم اشتقاق الخلايا الليفية العضلية غير التكاثرية من خلال التمايز بين نخاع العظام (35 بالمائة) ، وبرنامج الانتقال من البطانة إلى اللحمة المتوسطة (EndMT) (10 بالمائة) ، وبرنامج الانتقال الظهاري إلى اللحمة المتوسطة (EMT) (5 بالمائة) (193) . لا يزال TGF-b1 يلعب دورًا مركزيًا في العديد من العوامل الليفية (196). أولاً ، يعزز TGF-b1 تكاثر الأرومات الليفية. عامل نمو الأرومة الليفية 2 (FGF -2) هو مخفف قوي للأرومات الليفية ، يعزز النمو الذاتي للأرومات الليفية (197). يعمل كل من TGF-b1 و PDGF-B و FGF -2 معًا على تعزيز تكاثر الخلايا الليفية (197-199). ثانيًا ، يعزز TGF-b1 تحول الخلايا الأخرى إلى أرومات ليفي عضلي. يحث TGF-b1 على التحول الوظيفي لـ TECs و GECs إلى أرومات ليفية عضلية ، وهي المسؤولة عن ترسب ECM (193 ، 200-204). تشارك MMP -9 في EndMT و EMT من خلال تنظيم إشارات Notch الأعلى ، ويتم تنشيطها في اتجاه مصب TGF-b1 (205 ، 206). يلعب FGF -2 أيضًا دورًا مهمًا في EMT (207-209). يشارك TGF-b1 أيضًا في تحول الأرومة الليفية العضلية الليفية من خلال الفسفرة TGFR1 ومسار Smad2 / 3 اللاحق الذي يتوسط نسخ a-SMA وتمايز الأرومة الليفية العضلية (210). يحول TGF-b1 و PDGF الخلايا الليفية إلى أرومات ليفية عضلية (211 ، 212) ، والتي تنتج مع الخلايا الليفية ECM (213 ، 214). بالإضافة إلى مسار إشارات TGF-b1 ، فإن إشارات PDGF تحفز تكاثر الخلايا الحبيبية والتمايز في الخلايا الليفية العضلية (64 ، 215-218). علاوة على ذلك ، ينظم TGF-b1 PA و PAI -1 و MMP -9 وإنتيجرين لمنع تدهور المصفوفة وتعزيز تراكم ECM والخلاليةتليف(44, 174, 178, 180).

يتم إنتاج TGF-b1 بشكل أساسي بواسطة TECs. يبقى أن نرى ما إذا كان IFN-I يحث TECs على إفراز TGF-b1. يستحث IFN-a عدم استقرار الحاجز وموت الخلايا المبرمج لـ TECs (219-221) ، والذي قد ينشط TECs. في دراسات تسلسل الحمض النووي الريبي أحادية الخلية الحديثة لخزعات الكلى من مرضى LN ، كان التعبير عن جينات استجابة IFN-I في TECs من مرضى LN أعلى بشكل ملحوظ من تلك الخاصة بأشخاص التحكم الأصحاء (222) ويرتبط بالدرجات السريرية والاستجابة للعلاج (223). تفرز TECs المنشط سلسلة من الوسطاء المؤيدين للالتهابات وتمتص المزيد من الخلايا الوحيدة المنتشرة في الأنابيب الكلوية البينية ؛ تصبح الخلايا الوحيدة المخترقة بلاعم نشطة (224). كما جند IFN-I الضامة للتسلل (78). تفرز الضامة المنشطة PDGF و TGF-b1 و MMP و TIMP ، والتي تشارك في تنظيم الأنسجةتليف(224). وبالمثل ، يمكن لـ IFN-I تعزيز عملية الخلالي الكلويتليفمن خلال MCP -1 / CCl2 و IL -6 (181 ، 184 ، 185).

يعزز IFN-I آفات الأوعية الدموية الدقيقة الكلوية

يعد عدم التوازن بين إصابة بطانة الأوعية الدموية وإصلاحها حدثًا رئيسيًا في آفات الأوعية الدموية. IFN-I يكسر هذا الرصيد (225). الخلايا البطانية السلفية (EPCs) هي آلية الإصلاح الرئيسية. يستحث IFN-I تعبير CXCL9 / 10/11. ينشط CXCL9 / 10/11 مسارات إشارات مستقبلات chemokine -3 B (CXCR3B) -Gs-adenylyl cyclase (AC) -cyclic adenosine monophosphate (cAMP) -Protein kinase A (PKA) ، مما يعزز بشكل مباشر اختلال وظائف ECs و EPCs ( 225). كما أنه ينظم وظيفة عوامل الاختلال الوظيفي الأخرى المؤيدة لـ EPC (IL -18 (226) ، BAFF (133 ، 134 ، 227)) وينظم وظيفة الجزيئات المؤيدة لتولد الأوعية (IL {{26) }} b و VEGF (167) ، مما يؤدي بشكل غير مباشر إلى خلل وظيفي في EPC.

يعزز IFN-I النقص في الأوعية الدموية من خلال التأثير على البويضات. ينظم IFN-I تعبير TGF-b1 و PDGF (44 ، 78 ، 170). تحفز مسارات إشارات TGF-b1 و PDGF الخلايا المحيطة على التكاثر والتمايز إلى الخلايا الليفية العضلية (64 ، 215-218). تعلق البيريسيات على سطح جدار الشعيرات الدموية وتشترك في الأصل التنموي مع الخلايا الليفية. تعمل الحبيبات الطبيعية على تثبيت جدران الأوعية الدموية وتحافظ على هدوء الأوعية الدموية وسلامتها. يتم إلقاء الحبيبات المنشطة من جدار الأوعية الدموية وتحويلها إلى أرومات ليفية عضلية (195 ، 228-232). يؤدي فقدان الخلايا الحبيبية إلى تكوين الشعيرات الدموية الهشة والأوعية الدموية المرضية غير المستقرة ، مما يؤدي في النهاية إلى ترقق الأوعية الكلوية (233). يرتبط فقدان الشعيرات الدموية حول الأنابيب الكلوية ارتباطًا وثيقًا بالكلىتليف.

استنتاج

تراكم DNA / RNA الخالي من الخلايا هو الخطوة الأولى لمرض الذئبة و LN. يؤدي الحمض النووي / الحمض النووي الريبي الخالي من الخلايا ومكونات الحمض النووي في الدوائر المتكاملة إلى تشغيل مستشعرات الحمض النووي / الحمض النووي الريبي في الخلايا المقيمة في الكلى ، وبالتالي تنشيط مسار الإشارات لإنتاج IFN-I. يحفز IFN-I بدوره التعرض للحمض النووي وتكوين الأجسام المضادة الذاتية. يعمل IFN-I على الخلايا المقيمة في الكلى ويشارك في العملية الكاملة للإصابة الكلوية ، وخاصة تنشيط مسار إشارات TGF-b1 / Smads. أيضًا ، يجند IFN-I الكريات البيض في أنسجة الكلى من خلال مسار إشارات CXCL9 / 10 / 11- CXCR3A-Gi-PI3K-MAPK ، مما يعززتليفاستجابة. علاوة على ذلك ، يعزز IFN-I آفات الأوعية الدموية الدقيقة الكلوية ، مما يؤدي إلى مزيد من الإضرار بوظيفة الكلى. تم العثور على IFN-I في كل رابط تقريبًا من التسبب في LN. لذلك ، يلعب IFN-I دورًا مهمًا في التسبب في LN. استهداف أنظمة IFN-I في الكلى له تأثيرات علاجية محتملة على الظهور المبكر لـ LN في مرضى الذئبة الحمراء. كما يشير إلى أن الوظيفة المناعية للخلايا المقيمة في الكلى أكبر من وظيفة الخلايا المناعية الكلوية في LN وأن الخلايا المقيمة في الكلى هي اللاعب المهيمن والمستقبل في حدوث وتطور LN. ستعمل الدراسة على الخلايا المقيمة في الكلى على تعميق فهم LN والمساهمة في العلاج المستهدف لـ LN في المستقبل.

الكاتب الاشتراكات

قام كل من XD و YR بالبحث في الأدب وصياغة المقالة. أعطى XH البصيرة. قام XH بمراجعة المادة. ساهم جميع المؤلفين في المقالة ووافقوا على النسخة المقدمة.

التمويل

تم دعم هذا العمل من قبل المؤسسة الوطنية للعلوم الطبيعية في الصين (رقم 61562021 ورقم 81560275 ، رقم 81960885 ، رقم 81260139 ، رقم 81060073 ، رقم 30560161) ، مشاريع العلوم والتكنولوجيا الرئيسية في هاينان (ZDKJ2039010) ، جمعية هاينان للتميز الأكاديمي لبرنامج الابتكار العلمي والتكنولوجي للشباب (201515) ، مشاريع هاينان الخاصة للتنمية الاجتماعية (ZDYF2018103 و 2015SF39).

شكر وتقدير

شكر المؤلفون Xiayang Chen لمراجعة ومراجعة هذه الورقة.

المراجع

1. المعاني S، Meara A، Rovin BH. تحديث علىالتهاب الكلية الذئبة. Clin J Am Soc Nephrol (2017) 12: 825–35.

2. Hanly JG ، O'Keeffe AG ​​، Su L ، Urowitz MB ، Romero-Diaz J ، Gordon C ، وآخرون. تواتر ونتائج التهاب الكلية الذئبي: نتائج من دراسة أترابية دولية. روماتول (أكسفورد) (2016) 55: 252-62.

3. Parikh SV، Almaani S، Brodsky S، Rovin BH. تحديث علىالتهاب الكلية الذئبة: المنهج الأساسي 2020. Am J Kidney Dis (2020) 76: 265-81.

4. Maningding E، Dall'Era M، Trupin L، Murphy LB، Yazdany J. الاختلافات العرقية والعرقية في انتشار ووقت ظهور مظاهر الذئبة الحمامية الجهازية: مشروع مراقبة الذئبة في كاليفورنيا. العناية بالتهاب المفاصل Res (Hoboken) (2020) 72: 622-9.

5. Pinheiro S ، Dias RF ، Fabiano R ، Araujo SA ، Silva A. Pediatricالتهاب الكلية الذئبة. جي براس نفرول (2019) 41: 252-65. دوى

6. ياب دي واي ، تانغ سي إس ، ما مك ، لام إم إف ، تشان TM. تحليل البقاء وأسباب الوفيات لدى مرضى التهاب الكلية الذئبي. زراعة الكلى (2012) 27: 3248–54.

7. Tektonidou MG، Dasgupta A، Ward MM. خطر الإصابة بمرض الكلى في نهاية المرحلة في المرضى الذين يعانون منالتهاب الكلية الذئبة، 1971-2015: مراجعة منهجية وتحليل ميتا بايزي. التهاب المفاصل الروماتول (2016) 68: 1432-1441.

8. FaurschouM ، DreyerL ، KamperAL ، StarklintH ، JacobsenS. الوفيات طويلة الأجل والنتائج الكلوية في مجموعة من 100 مريض مصابينالتهاب الكلية الذئبة. العناية بالتهاب المفاصل Res (Hoboken) (2010) 62: 873-80.

9. Lerang K، Gilboe IM، Steinar TD، Gran JT. معدل الوفيات وسنوات الحياة المحتملة المفقودة في الذئبة الحمامية الجهازية: دراسة أترابية سكانية. لوبوس (2014) 23: 1546–52. دوى:

10. Bernatsky S ، Boivin JF ، Joseph L ، Manzi S ، Ginzler E ، Gladman DD ، وآخرون. معدل الوفيات في الذئبة الحمامية الجهازية. التهاب المفاصل الرومات (2006) 54: 2550-7.

11. Furie R و Rovin BH و Houssiau F و Malvar A و Teng Y و Contreras G et al. تجربة عشوائية خاضعة للرقابة لمدة عامين لبليموماب في التهاب الكلية الذئبي. إن إنجل جي ميد (2020) 383: 1117–28.

12. Zhang H ، Zhou M ، Han X ، Yang Y ، Yu X. Mycophenolate Mofetil في علاج المرضى الصينيين معالتهاب الكلية الذئبة: التحليل التلوي المتوافق مع APRISMA. ميد (بالتيمور) (2020) 99: e21121.

13. Yung S، Chan TM. الأجسام المضادة والخلايا الكلوية المقيمة في التسبب في المرضالتهاب الكلية الذئبة: التعرف على المجهول. كلين ديف إمونول (2012) 2012: 139365.

14. ليش م ، أندرس هج. التسبب فيالتهاب الكلية الذئبة. J Am Soc Nephrol (2013) 24: 1357–66.

15. مورتنسن إس ، Rekvig OP. الإمكانات الكلوية للأجسام المضادة للحمض النووي ضد النيوكليوسومات النخرية. J Am Soc Nephrol (2009) 20: 696-704.

16. Fismen S ، Mortensen ES ، Rekvig OP. تعزز قدرات نوكلياز المرحلة النهائيةالتهاب الكلية الذئبةولكن ليس المناعة الذاتية للكلية في الفئران (NZB × NZW) F1. خلية مناعية بيول (2011) 89:90 - 9.

17. Yung S، Chan TM. الأجسام المضادة لـ Dsdna والخلايا الكلوية المقيمة - أدوارها المفترضة التسبب في أمراض الكلى فيالتهاب الكلية الذئبة. كلين إمونول (2017) 185: 40-50.

18. Lim EJ و Lee SH و Lee JG و Kim JR و Yun SS و Baek SH وآخرون. يلزم التنشيط المعتمد لـ MAPK و NF-Kb للمستقبل الشبيه بالرقم 9 من أجل تعبير Matrix Metalloproteinase المستحث بـ Cpgodn -9. إكسب مول ميد (2007) 39: 239-45.

19. Merrell MA ، Ilvesaro JM ، Lehtonen N ، Sorsa T ، Gehrs B ، Rosenthal E ، وآخرون. تعمل ناهضات 9 مستقبلات شبيهة بالرسائل على تعزيز الغزو الخلوي عن طريق زيادة نشاط إنزيم المصفوفة المعدنية. Mol Cancer Res (2006) 4: 437-47.

20. CM العام. المحددات الجزيئية للركيزة المعدنية البروتينية المحددة: مجالات ربط الركيزة MatrixMetAlloproteinase ، وحدات ، و exosites. Mol Biotechnol (2002) 22:51 - 86.