ZBP1-تنخر الخلايا بوساطة: الآليات والآثار العلاجية

خلاصة:موت الخلايا هو عملية فيزيولوجية مرضية أساسية في الأمراض التي تصيب الإنسان. يمثل اكتشاف النخر، وهو شكل من أشكال النخر المنظم الناجم عن تنشيط مستقبلات الموت وتكوين النخر، إنجازًا كبيرًا في مجال موت الخلايا في العقد الماضي. بروتين ربط Z-DNA (ZBP1) هو بروتين يحفز الإنترفيرون (IFN)، تم الإبلاغ عنه في البداية على أنه مستشعر DNA مزدوج الجديلة (dsDNA)، والذي يحفز استجابة التهابية فطرية. في الآونة الأخيرة، تم تحديد ZBP1 باعتباره مستشعرًا مهمًا للتنخر أثناء الإصابة بالفيروس. فهو يربط الحمض النووي الفيروسي والبروتين المتفاعل مع المستقبلات كيناز 3 (RIPK3) عبر مجالين ويحث على تكوين النخر. أفادت الدراسات الحديثة أيضًا أن ZBP1 يستحث نخر الخلايا في الالتهابات غير الفيروسية ويتوسط في نقل الإشارة النخرية بواسطة آلية فريدة. تسلط هذه المراجعة الضوء على اكتشاف ZBP1 ونتائجه الجديدة في تنخر الخلايا وتوفر نظرة ثاقبة لدوره الحاسم في الحديث المتبادل بين الأنواع المختلفة لموت الخلايا، والذي قد يمثل خيارًا علاجيًا جديدًا.

نبات السيستانش - يعمل على زيادة جهاز المناعة

الكلمات الرئيسية: ZBP1؛ بانوبتوسيس. التهاب الحنجرة. موت الخلايا المبرمج. نخر

1 المقدمة

موت الخلايا هو عملية فيزيولوجية مرضية أساسية في العديد من الأمراض. وفقًا لنوع عملية الموت، يمكن تقسيم موت الخلايا إلى مجموعتين رئيسيتين: موت الخلايا المبرمج (PCD)، وهي عملية موت خلوية دقيقة يتم التحكم فيها وراثيًا، وعملية موت الخلايا غير PCD، وتسمى أيضًا النخر. في العقود الماضية، تمت الإشارة إلى أن PCD يلعب أدوارًا مهمة في تطور الأمراض البشرية والاستجابة المناعية [1]. موت الخلايا المبرمج هو أول مسار مبرمج لموت الخلايا يتم تحديده [2،3]. يحدث موت الخلايا هذا بشكل رئيسي أثناء عملية التطور والشيخوخة، بينما يمكن أن يحدث تحت مجموعة متنوعة من المحفزات المرضية في الدفاع المناعي [4]. عندما يحدث موت الخلايا المبرمج، فإنه يظهر انكماش الخلايا، وتكثيف الكروماتين، وتشكيل الأبوبتوسوم، والبلعمة [5]. يعتبر تنفيذ هذا المسار مرتبطًا بعائلة البروتين Bcl-2 وعائلة بروتياز حمض الأسبارتيك Cysteinyl (Caspase) [6،7].

النخر، على عكس موت الخلايا المبرمج، يشير إلى الموت السلبي عندما تصاب الخلايا، والذي يتميز بتورم السيتوبلازم، وتمزق الغشاء، وإطلاق محتويات داخل الخلايا [8]. التنخر هو شكل من أشكال النخر المنظم الذي يتم التحكم فيه بواسطة كينازات البروتين المتفاعل مع المستقبلات (RIPKs) [9]. ومع ذلك، فقد وجد أن مسار عامل نخر الورم (TNF)، الذي يحفز موت الخلايا المبرمج، يمكن أن يتوسط أيضًا في حدوث نخر الورم في ظل ظروف معينة [10]. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أيضًا أن تحدث مسارات PCD أخرى جنبًا إلى جنب مع التنخر [11].

cistanche tubulosa-تحسين الجهاز المناعي

انقر هنا لعرض منتجات Cistanche Enhance Immunity

【اطلب المزيد】 البريد الإلكتروني: cindy.xue@wecistanche.com / تطبيق Whats: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Pyroptosis هو نوع جديد من PCD تم اكتشافه في السنوات الأخيرة، وهو نوع من موت الخلايا الالتهابية النموذجي. ويحدث في الغالب في الأمراض المعدية [12]. من الناحية الشكلية، يؤدي تكوين مسام الغشاء وكسر غشاء البلازما وإطلاق محتوى الخلية إلى استجابة التهابية قوية في التهاب الحويصلة الهوائية [13]. تلعب الجسيمات الالتهابية دورًا رئيسيًا في عملية التهاب الحويصلات الهوائية، والتي تنشط أفراد عائلة Caspase لتعزيز تنشيط السيتوكينات المؤيدة للالتهابات IL وبروتين الغاز فيرمين. في السنوات الأخيرة، وجد أن هناك تداخلًا بين مسارات PCD المختلفة، ويعتبر اكتشاف العوامل الرئيسية التي يمكنها تنظيم هذه العمليات على نطاق واسع بمثابة نقطة بحث ساخنة. ZBP1، أي بروتين ربط Z-DNA 1، كان يُسمى في الأصل DLM-1، وهو اسم الجين الذي تم تحديده في الأصل. إنه نوع من البروتين المرتبط بالورم الناجم بقوة عن LFN أو عديدات السكاريد الدهنية (LPS)، واقترحت الدراسة أن ZBP1 يلعب دورًا في استجابة المضيف في الأورام [14]. أفادت الدراسات اللاحقة أن الطرف N لـ DLM-1 يحتوي على نفس مجال ربط Z-DNA (ZBD) مثل إنزيم أدينوزين دياميناز الذي يقوم بتحرير الحمض النووي الريبي (RNA) والذي يعمل على RNA1 (ADAR1)، مما يشير إلى أن DLM-1 قد يكون بمثابة جهاز استشعار الحمض النووي داخل الخلايا [15]. يتم تحفيز التعبير عن ZBP1 بقوة بواسطة IFNs الأخرى ويعزز بشكل انتقائي التعبير عن النوع I IFN بوساطة الحمض النووي والجينات الفطرية الأخرى المرتبطة بالمناعة [16]. وفقًا لذلك، تم تصنيفه كمنشط يعتمد على الحمض النووي للعوامل التنظيمية للإنترفيرون (DAI)، مما يشير إلى أن ZBP1 يلعب دورًا مهمًا في تنشيط الاستجابة المناعية الفطرية بوساطة الحمض النووي. فهو يربط الأنماط الجزيئية المرتبطة بالعوامل المسببة للأمراض (PAMPs) والأنماط الجزيئية المرتبطة بالضرر (DAMPs) مع نقل الإشارات المؤيدة للالتهابات داخل الخلايا [17]. فيما يتعلق بتنخر الخلايا، ركزت الدراسات المبكرة على العدوى الفيروسية، والتي أظهرت أن ZBP1، كمستقبل للحمض النووي الريبي الفيروسي (vRNA)، أثار مسارات موت الخلايا في الغالب عن طريق تنخر الخلايا والاستجابة الالتهابية [18]. بالإضافة إلى ذلك، تم أيضًا تأكيد الوظائف المهمة لـ ZBP1 في الأمراض التي تصيب الإنسان، بما في ذلك عدوى SARS-CoV-2 [19] والسرطان [20] والتهاب الجلد [21].

2. ZBP1، المستشعر الفطري

2.1. هيكل ZBP1

يحتوي ZBP1 على اثنين من ZBDs N-terminal (Z 1 و Z 2)، واثنين على الأقل من مجالات عزر التفاعل المتماثل RIP (RHIM1 و RHIM2)، ومجال إشارة طرف C واحد (SD) (الشكل 1) [22]. يلعب مجال Z 2 دورًا رئيسيًا في استشعار Z-DNA وZ-RNA. أظهرت الدراسات ذات الصلة أن طفرات معينة في هذه المنطقة تمنع بشكل فعال التعرف على ZBP1 باستخدام vRNA أو Z-NA الداخلي، وبالتالي تمنع موت الخلايا والالتهابات اللاحقة [23]. يعد هذا المجال أيضًا هدفًا للعديد من مثبطات ZBP1، بما في ذلك بروتين E3 لفيروس اللقاح (VACV) وADAR1 [24،25]. مجال RHIM يتوسط موت الخلايا. يجمع ZBP1 مع بروتين كيناز 3 (RIPK3) المتفاعل مع جهاز الاستقبال عبر مجال RHIM [26]. يعمل ZBP1 على تعزيز الفسفرة الذاتية لـ RIPK3 ويحث على الفسفرة في مجال كيناز خطي مختلط يشبه (MLKL)، منفذ نخر المصب، للحث على نخر. في وجود RIPK1، وهو بروتين له نفس مجال RHIM، يتم تثبيط ارتباط ZBP1 بـ RIPK3 بواسطة منافسة RIPK1 [27]. يحمل بروتين الفيروس المضخم للخلايا الفأري (MCMV) M45، وهو بروتين منقى بشكل مشترك في الفيروس ونظام الدفاع المناعي المضيف، أيضًا مجال RHIM للمحطة N. إنه يمنع تنخر الخلايا عن طريق محاكاة التفاعل بين RIPK1 و RIPK3 لتشكيل بنية أميلويد غير متجانسة [28]. يقوم مجال SD الخاص بـ ZBP1 بتجنيد كيناز ربط TANK -1 (TBK1) والعامل التنظيمي IFN 3 (IRF3) لتنشيط تخليق IFN من النوع الأول وتفاعلات التهابية أخرى [29]. ومع ذلك، فإن محور ZBP1- IRF3 يتوسط أيضًا في تكاثر خلايا المايلوما [30].

باعتباره مستشعرًا لـ Z-NA، يعتمد ZBP1 بشكل أساسي على المجال Z الخاص به لتحديد الروابط. في الجزء الأوسط من ZBP1، يوجد على الأقل مجالين RHIM، اللذين يمكنهما الارتباط بالبروتينات الأخرى المحتوية على RHIM (مثل RIPK1، وRIPK3، وTRIF) والتوسط في نقل الإشارة النهائية. قد يصبح هذان المجالان الخاصان أيضًا أهدافًا لتثبيط ZBP1. على سبيل المثال، يمكن لبروتين M45 الخاص بـ MCMV أن يمنع موت الخلايا بوساطة ZBP1- من خلال مجال RHIM الخاص به. في حين أن ADAR1-P150 هو مثبط لـ ZBP1 بواسطة المجال Z مما يعيق تنشيط ZBP1، فإنه يحتوي على مجال Z إضافي فريد، مقارنة بالنوع الفرعي غير الصالح ADAR1-P110. Z 1 وZ 2 وZ- وZ- هي مجالات ربط Z-DNA. SD: مجال الإشارة؛ دينار كويتي: مجال كيناز؛ المعرف: المجال المتوسط؛ DD: مجال الموت؛ TIR: مجال مستقبل Toll/interleukin-1؛ RNR-LIKE: مجال يشبه اختزال الريبونوكليوتيد.

الشكل 1. الرسم التخطيطي الهيكلي لZBP1 والبروتينات المتفاعلة معه.

2.2. ZBP1 يربط Z-NA الفيروسي للتوسط في الاستجابة الالتهابية والاستجابة الدفاعية للمضيف

الجزيء الأكثر ارتباطًا بـ ZBP1 هو بلا شك IFN. يتم تحفيز تعبير ZBP1 بواسطة IFN ويحفز أيضًا استجابات IFN [31]. يشير هذا الارتباط مع IFN إلى أن ZBP1 يلعب دورًا لا غنى عنه في الاستجابة الالتهابية والدفاع المضيف [32]. نظرًا لأن ZBP1 يحتوي على ZBD، فقد بحثت الدراسات في نوع Z-DNA الذي يرتبط به والاستجابة المناعية المستحثة [33]. أفادت الدراسات الأولية أن كلا من B-DNA و Z-DNA المشتقين من مصادر متعددة (DNA اصطناعي أو DNA من أصل بكتيري أو فيروسي أو ثديي) يحفزان تعبيرًا قويًا عن ZBP1 وIRF للتوسط في تعبير IFN والاستجابة المضادة للفيروسات [34]. أدى التعرف على Z-RNA بواسطة ZBP1 لفيروس الأنفلونزا (IAV) إلى نخر [35]. هنا، كان ZBP1 بمثابة مستشعر فطري لـ IAV يتعرف على Z-RNA في مجمع البروتين النووي الفيروسي (vRNP) للحث على التنخر لمقاومة العدوى الفيروسية. تسبب ZBP1 أيضًا في تحفيز الإنترلوكين -1 (IL-1) في IAV عبر عائلة مستقبلات تشبه NOD (NLR) تحتوي على مجال بيرين 3 (NLRP3) والعدلات الرئوية المعينة، مما يؤدي إلى التهاب [36]. أثبتت الدراسات الإضافية أن الجينات الفيروسية المعيبة (DVGs) لـ IAV والفيروسات المخاطية الأخرى أنتجت Z-DNA، والتي تم استشعارها بواسطة ZBP1، وتسببت في موت الخلايا والاستجابات الالتهابية [37]. بالإضافة إلى ذلك، يستشعر ZBP1 Z-NA الداخلي في الفئران للحث على موت الخلايا والتهاب الجلد، خاصة في حالة طفرات RIPK1 وCaspase-8 [38]. يعمل ZBP1 كمستقبل الحمض النووي السيتوبلازمي في العديد من أنواع العدوى المسببة للأمراض، بما في ذلك عدوى التوكسوبلازما جوند الثاني [39،40]، والفطريات [41]، والسل الكاذب يرسينيا [42]. ومع ذلك، يبقى التأكد من إمكانية إنتاج Z-NA في مسببات الأمراض والفيروسات الأخرى لاستشعار ZBP1.

2.3. ZBP1 يستشعر Z-NA الداخلي ويحث على موت الخلايا

لفترة طويلة، ركزت الدراسات على دور ZBP1 في استشعار الحمض النووي الفيروسي في موت الخلايا الناجم عن الفيروس، ولكن ما إذا كان موت الخلايا بوساطة ZBP1-في حالات العدوى غير الفيروسية يمكنه اكتشاف الروابط الداخلية المنشأ لا يزال يتعين استكشافه [ 43]. جوناثان وآخرون. أبلغ عن التعرف على الأحماض النووية الداخلية في الخلايا غير المعدية ذات التعبير العالي عن ZBP1 [44]. علاوة على ذلك، أظهر تحليل التشابك المعزز بالريبونوكليوسيد والهطول المناعي (PAR-CLIP) القابل للتنشيط الضوئي أن ZBP1 يرتبط بالحمض النووي الريبي (RNA) بدلاً من الحمض النووي (DNA)، وقد تكون هذه الأحماض النووية في التشكل Z. في هذه الدراسة، تأثر ZBP1 بـ Caspase-8 للحث على موت الخلايا، والذي يمكن أن يتم بوساطة RIPK3، والذي كان مختلفًا بشكل واضح عن العدوى الفيروسية.

تم إحراز تقدم جديد في عام 2020 [38]. وجد الفريق أن التعرف على ZBP1 لـ Z-NA الداخلي أدى إلى التهاب وموت الخلايا في الفئران التي تعاني من نقص RIPK1-، مما أدى إلى التهاب الجلد. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لـ ZBP1 أيضًا استشعار الروابط الداخلية لتحفيز موت الخلايا مما يؤدي إلى التهاب القولون في الفئران عن طريق تثبيط نقل الإشارة FADD-Caspae-8 [45]. يرتبط ZBP1 بالـ dsRNA الداخلي عبر المجال Z، والذي على الأرجح يتم بوساطة العناصر الرجعية الداخلية (ERE). في EREs، تتمتع B2 وAlu SINEs بأكبر إمكانية لتكوين الرنا المزدوج الجديلة [46]. تم التعبير عنها على وجه التحديد في البشرة وتشكيل الرنا المزدوج الجديلة للحث على موت الخلايا والتهاب الجلد في الفئران التي تعاني من نقص RIPK 1- [21]. يحمل ADAR1 مجال Z، والذي يمكنه تحرير الرنا المزدوج الجديلة الذي تنتجه ERE، مما يشير إلى أن ADAR1 قد يلعب دورًا مهمًا في التوسط في التعرف على الحمض النووي الداخلي بواسطة ZBP1. في السنوات الأخيرة، أبلغت بعض الدراسات عن التأثير التنظيمي لـ ADAR1 على موت الخلايا والالتهابات بوساطة ZBP1- وحددت ADAR1 كمنظم سلبي لـ ZBP1 [47]. يمكن تصنيف ADAR1 إلى نوعين فرعيين، P110 وP150. يمكن تحفيز P150 بواسطة IFN ويلعب دورًا رئيسيًا في تنظيم ZBP1 (الشكل 2) [48]. بالمقارنة مع P110، يحتوي P150 على مجالات Z إضافية وإشارات الإخراج النووي (NESs)، والتي تحدد قدرتها على الانتقال إلى السيتوبلازم والتفاعل مع ZBP1. يحدث التنظيم السلبي لـ ADAR1 على ZBP1 عن طريق تثبيط موت الخلايا المعتمدة على Z-RNA و ZBP 1- عن طريق منع تراكم نسخ mRNA، التي تشكل Z-RNA [49]. ومع ذلك، فهو يرتبط بشكل مباشر بتفاعلات مجال ZBP1 Z، مما يعيق التعرف على Z-NA الداخلي. في الفئران التي تعاني من نقص ADAR1-، يتوسط ZBP1 موت الخلايا المعتمد على RIPK3- واستجابة IFN من النوع الأول المعتمدة على MAVS [50]. علاوة على ذلك، يساهم موت الخلايا المبرمج المعتمد على Caspase-8- أيضًا في المرض الناتج عن نقص ADAR1، والذي يحدث عن طريق التركيبة التأسيسية لـ ZBP1 وRIPK1 [51]. يمنع Caspase-8 أيضًا المسار الالتهابي للعامل النووي-kappaB (NF-κB) بوساطة ZBP1-. أشارت التحقيقات الإضافية إلى أن Alu dsRNA الداخلي قد يكون هو الرابط المعترف به بواسطة ZBP1 في حالة نقص ADAR1 [52]. ومع ذلك، حددت دراسة ذات صلة أيضًا وأكدت جزيءًا صغيرًا، CBL0137، الذي عزز استخدام تكوين Z-DNA من خلال تسلسل الجينوم [51]. لذلك، يولّد CBL0137 كمية كبيرة من Z-DNA الداخلي ويحث على موت الخلايا المعتمدة على ZBP1- في الخلايا الليفية اللحمية الورمية أثناء تثبيط ADAR1.

فوائد سيستانش للرجال - تقوية جهاز المناعة

يتم تحفيز كل من ADAR1 وZBP1 بواسطة IFN، لكن ADAR1-P150، أحد أنواعه الفرعية، يمكن أن يمنع وظيفة ZBP1. ADAR 1- P150 يخفف تخليق Z-RNA الداخلي في النواة ويمنع التعرف على Z-NA لـ ZBP1 من خلال دمجه معه في السيتوبلازم. يعمل عقار الجزيء الصغير CBL0137 على تعزيز تخليق Z-DNA الداخلي في النواة ويلعب دورًا مهمًا في تحفيز مسار الإشارة بوساطة ZBP1-. عندما يكون ADAR1 معيبًا، يتسبب ZBP1 بشكل رئيسي في شكلين من موت الخلايا: نخر الخلايا وموت الخلايا المبرمج، اللذين يعتمدان على التعرف على مجال Z 2. يحدث التنخر بشكل رئيسي عن طريق التنشيط بوساطة ZBP1- لمحور إشارة RIPK3-MLKL، بينما يحدث موت الخلايا المبرمج عن طريق الجمع التأسيسي بين ZBP1 وRIPK1 للحث على تنشيط Caspase-8. يمكن أن يمنع Caspase -8 أيضًا تأثيرات ZBP1 وRIPK3 لمنع التنخر. بالإضافة إلى ذلك، يعمل ZBP1 أيضًا على تعزيز استجابات النوع الأول من الإنترفيرون عن طريق تحفيز مسار الإشارات المضادة للفيروسات بالميتوكوندريا (MAVS).

الشكل 2. ADAR1-P150 يمنع موت الخلايا المبرمج والالتهاب بواسطة ZBP1-

3. ZBP1 يتوسط نخر الخلايا

في الدراسات السابقة، كان النخر يعتبر شكلاً سلبيًا وغير منظم لموت الخلايا [3،53،54]. ومع ذلك، في السنوات الأخيرة، تم الإبلاغ عن شكل خاص من موت الخلايا المبرمج، وهو التنخر، [55-58]. ويتميز بالموت النخري ويتم تنظيمه أيضًا بواسطة الجزيئات ذات الصلة، بما في ذلك RIPK1/3 [59–62]. يمكن أن يحدث هذا النوع من موت الخلايا المبرمج بسبب عوامل متعددة، بما في ذلك TNF، وIFN، وLPS، وdsRNA، وتلف الحمض النووي، وإجهاد الشبكة الإندوبلازمية [63،64]. يحدث التنخر بسبب مزيج من الروابط المختلفة مع مستقبلات مجال موت عائلة TNF، ومستقبلات التعرف على الأنماط، وأجهزة استشعار الفيروسات عبر مسار مستقل وموحد [65-67]. يعد التنخر الناجم عن TNF هو المسار الأكثر دراسة وكلاسيكيًا، والذي يتم بوساطة RIPK1 وRIPK3 وMLKL [68–70]. يرتبط TNF بالمستقبل المقابل (TNFR1)، ويربط مجال الموت الخاص به TRADD وينشط RIPK1. في غياب Caspase-8، يتم تجنيد FADD أيضًا لتشكيل مركب يعمل على RIPK3 لتنشيط الفسفرة واحتكار القلة [71-74]. وأخيرًا، يقوم الجسيم النخري المكون من RIPK3 بتنشيط بروتين MLKL. يتم تنشيط MLKL بواسطة الفسفرة في مواقع مختلفة في أنواع مختلفة [75-77]. يتم فسفرة MLKL البشري في Thr357، وSer358، وSer345، وSer347، في حين تتم فسفرة MLKL الفأرية في Thr349 وSer352 [78]. كمنفذ، يغير MLKL شكله بعد التنشيط عبر الفسفرة RIPK3. يطلق أربعة مجالات حزمة حلزونية، يتبعها انتقال من المصفوفة السيتوبلازمية إلى غشاء الخلية، مما يؤدي إلى التفكك الهيكلي للغشاء البلازمي [64،79،80]. قد ترتبط المكونات الخلوية المتسربة بالخلايا الأصلية والخلايا المحيطة بها كروابط للحث على نخر أكثر. ZBP1 هو المنظم الرئيسي لأحد مسارات تحريض التنخر، والذي يحدث بشكل رئيسي بسبب العدوى الفيروسية [81]. ويرتبط مع تحريض وتنفيذ نخر. يكمن الاختلاف الأكبر بين هذا المسار والمسار الكلاسيكي في الدور الذي يلعبه RIPK1، والذي غالبًا ما يوجد كمنظم سلبي للتنخر في المسار الذي يتوسط ZBP1-[21,27,82]. يتوسط RIPK3 وMLKL في نقل الإشارة في المراحل النهائية من التنخر من خلال دمج إشارات مختلفة لتحديد مدى النخر.

3.1. يتفاعل ZBP1 مع الجزيئات الرئيسية في نقل إشارة التنخر عبر مجال RHIM

يتضمن نقل إشارة التنخر أربعة بروتينات تحمل مجالات RHIM، وهي ZBP1 وRIPK1 وRIPK3 وTRIF [83]. يشبه دور المحول المحتوي على مجال TIR الذي يحفز الإنترفيرون (TRIF) دور ZBP1 في نخر الخلايا. كمحول لجهاز الاستقبال Toll-like 3/4 (TLR3/4)، فإنه يتفاعل مع RIPK3 للتوسط في نخر [84]. يرتبط ZBP1 بمسار بدء آخر، والذي يحفز نخر الخلايا من خلال الجمع بين مجال RHIM وRIPK3. ينظم RIPK1 أيضًا هذه العملية عبر مجال RHIM.

3.1.1. يتحد ZBP1 مع RIPK3 أثناء تكوين النخر

تم اقتراح النخر لأول مرة في مسار التنخر النموذجي الناجم عن TNF [85]. وهو عبارة عن مركب أميلويد السيتوبلازمي، ويتكون بشكل أساسي من RIPK1 وRIPK3 وMLKL المنشط، والذي يؤدي إلى نخر [86]. تتمثل الوظيفة الأساسية للنخر في تعزيز التوظيف والتفسفر لـ RIPK3 وMLKL. في مسار TNF، يعمل RIPK1 على تعزيز عملية الفسفرة الذاتية وتفعيل RIPK3. بينما في نخر ZBP1- بوساطة ZBP، يستحث ZBP1 عملية الفسفرة الذاتية لـ RIPK3 (الشكل 3). يعد التفاعل بين ZBP1 وRIPK3 كافيًا أيضًا لإنشاء نوع آخر من النخر وتنشيط MLKL. يلعب RIPK1 الدور المعاكس في هذا المسار ويمنع نخر الخلايا. أثناء تطور الفأر، يؤدي حذف RIPK1 إلى حدوث نخر وموت الخلايا المبرمج بوساطة ZBP1-، مما يؤدي إلى الوفاة في الفترة المحيطة بالولادة [27،82،87]. يؤدي فقدان الخلايا الكيراتينية RIPK1 إلى التهاب الجلد وتنخر [21]. لا يحتوي RIPK1 على نشاط كيناز دون تحفيز TNF وعوامل أخرى. ومع ذلك، يمكنه الارتباط بـ RIPK3 عبر مجال RHIM، ولا يمكنه تعزيز فسفرة RIPK3. في هذه الحالة، البروتينات الأخرى التي تنشط التنخر، مثل TRIF وZBP1، لا يمكنها الارتباط بـ RIPK3، مما يشير إلى أن RIPK1 يثبط التنخر بوساطة ZBP1-.

cistanche tubulosa-تحسين الجهاز المناعي

عندما تتراكم الفيروسات أو Z-NA الذاتية، يلعب ZBP1 دورًا حاسمًا في تحفيز التنخر. بعد أن يستشعر مجال Z 2 الخاص به Z-NA، يمكن لـ ZBP1 الفسفرة وتنشيط RIPK3 عن طريق الارتباط المباشر به، والذي يعتمد على مجالات RHIM الخاصة به. ينشط RIPK3 المنشط تلقائيًا ليشكل ميكروسومات ويحث على تنشيط وأقلة MLKL لتنفيذ التنخر. لذلك، يتم تثبيط الوظيفة المعتمدة على هذا المجال بواسطة بروتينات أخرى ذات مجال RHIM، بما في ذلك بروتين RIPK1 وM45 في MCMV. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أيضًا لـ LPS المنتج في حالات العدوى المسببة للأمراض الأخرى التعرف على مستقبلات TLR4 على غشاء الخلية للحث على تنشيط RIPK3 لتكوين ميكروسومات، ويتم أيضًا تحقيق الاتصال بين هذا المستقبل وRIPK3 بواسطة البروتين ذو مجال RHIM، TRIF. يتوسط TNF مسارًا كلاسيكيًا آخر لنخر الخلايا، والذي يمكنه التعرف على الإشارات المسببة للأمراض الأكثر وفرة. يرتبط TNF الزائد بـ TNFR، والذي يمكن أن يتحد مع FADD وRIPK1 لتكوين مركب ينشط RIPK3 لتعزيز تكوين النخرات.

الشكل 3. ZBP1 يستحث تكوين الميكروسومات في نخر الخلايا

3.1.2. مزيج من ZBP1 وRIPK1

يحتوي كل من RIPK1 وZBP1 على مجالات RHIM، مما يشير إلى التفاعل المباشر [88]. ZBP1، باعتباره بروتين RHIM، لا يشارك فقط في نخر الخلايا ولكنه ينظم أيضًا موت الخلايا المبرمج باستخدام Caspase-8 كمنفذ رئيسي من خلال التحكم في تكوين مركب يسمى TRIFosome [42]. يتكون TRIfosome من ZBP1 وRIPK1 وFADD وCaspase-8. في حالة تحريض LPS، يقوم TLR4 بتجنيد RIPK1 عبر TRIF المرتبط بـ ZBP1، مما يؤدي إلى تجميع TRIFosome، يليه تنشيط Caspase -8، مما يؤدي إلى موت الخلايا المبرمج [34]. بالإضافة إلى ذلك، فإن تكوين هذا المركب يعد أيضًا أمرًا بالغ الأهمية لتنشيط الجسيم الالتهابي. في دراسة أخرى، أدى التفاعل بين ZBP1 وRIPK1 أيضًا إلى تنشيط مسار NF-κB [26]، مما أدى إلى تنشيط النوع الأول من IFN والسيتوكينات الأخرى.

الشكل 4. ZBP1 يستحث PANoptosis بعد الإصابة IAV

يمثل PANoptosis مزيجًا من التهاب الحويصلات الهوائية وموت الخلايا المبرمج ونخر الخلايا، والذي يتم بوساطة ZBP1 بعد الإصابة بـ IAV وغيرها من الالتهابات الفيروسية والالتهابات. بعد استشعار كمية كبيرة من IAV Z-RNA، يمكن لـ ZBP1 أن يتحد مع RIPK1 وRIPK3 وCaspase-8 وFADD وNLRP3 وASC وCaspase-1 لتشكيل مجمع عملاق يسمى PANoptosome. ومن بين هذه الجزيئات، يرتبط RIPK1 وRIPK3 وFADD وcaspase-8 بموت الخلايا المبرمج. يؤدي تنشيط الجزيئات في النهاية إلى تنشيط كاسباس-8، الذي يعمل على المنفذ كاسباس-3/6/7 ويؤدي إلى موت الخلايا المبرمج. في حين أن RIPK3 يرتبط بشكل رئيسي بالنخر، فإن RIPK1 وFADD يعتبران أيضًا يلعبان دورًا إيجابيًا في حدوث التنخر. يؤدي تنشيط RIPK3 إلى تنشيط MLKL مباشرة، وهو منفذ التنخر، لتشكيل قناة أيونية تدمر غشاء البلازما. تعد NLRP3 وASC وCaspase-1 من الجزيئات الرئيسية في حدوث التهاب الحنجرة. يمكنهم تكوين الجسيمات الالتهابية NLRP3 لتعزيز توليد المنفذين النهائيين لالتهاب الحنجرة. NLRP3 مسؤول عن استشعار التحفيز المقابل. لدى ASC مجال PYD ومجال CEAD يمكن تجنيدهما بواسطة NLRP3 ثم تجنيد Caspase-1. يقسم Caspase-1 المنفذ النهائي وينشطه، GSDMD. يحدث داء البيروبتوسس بشكل رئيسي بسبب المجال N-terminal لـ GSDMD، والذي يمكن أن ينتقل إلى غشاء الخلية ويعزز تكوين المسام، مما يؤدي إلى إطلاق السيتوكينات المؤيدة للالتهابات IL-1 و IL-18.

4. دور ZBP1 في الأمراض التي تصيب الإنسان

في الأمراض البشرية التي تسببها الفيروسات، مثل الأنفلونزا والجدري، تتحكم مسارات الإشارات التي تتوسط ZBP1- في الموت المبرمج للخلايا المصابة والاستجابات الالتهابية ذات الصلة [37,102]. بالإضافة إلى ذلك، يلعب ZBP1 أيضًا دورًا مهمًا في تنظيم التنخر في الأمراض البشرية الأخرى، مثل السرطان والأمراض الالتهابية الجهازية (الجدول 1).

الجدول 1. ZBP1 يتوسط موت الخلايا والالتهابات في أمراض مختلفة.

4.1. ZBP1 كمستشعر للنخر الناجم عن IAV

IAV هو فيروس RNA مضاد للاتجاه ينتمي إلى عائلة Orthomyxoviridae، والذي يسبب تلف الرئة والأمراض ذات الصلة في الثدييات المصابة [108]. في السنوات الأخيرة، ركزت الدراسات المتعلقة بالأمراض البشرية بواسطة ZBP1 على فقدان الرئة الناجم عن عدوى IAV. وفي الوقت نفسه، كشفت الدراسات التي أجريت على خلايا الفأر المصابة بواسطة IAV أيضًا عن آليات مختلفة في المنبع والمصب لنخر ZBP1- بوساطة [33]. تم اقتراح إمكانية استخدام ZBP1 كمستشعر للحمض النووي السيتوبلازمي لفترة طويلة. بحلول عام 2016، أثبتت الدراسات ذات الصلة أن ZBP1 كان مستشعرًا خلقيًا لـ IAV، واستشعر ZBP1 الحمض النووي الريبي الجينومي IAV لتنشيط RIPK3 [26]. أثناء الإصابة بـ IAV، تم التوسط في دور استشعار ZBP1 من خلال مزيج من وحدة البلمرة الفرعية PB1 والبروتين النووي NP. في دراسة ذات صلة أجريت في عام 2017 [35]، تم اقتراح أن ZBP1 تعرف على مركب vRNP، والذي يتكون من جينوم IAV RNA، وNPs متعددة، وPBs. قد يتطلب تنشيط ZBP1 أيضًا نقل إشارة RIG-I ونشرها في كل مكان. ومع ذلك، يلعب مجال Z 2 الخاص بـ ZBP1 دورًا رئيسيًا في نقل الإشارة من خلال الارتباط المباشر مع Z-NA. في دراسة IAV، تنظم عدة جزيئات موت الخلايا الناجم عن ZBP1- بطرق مختلفة، بما في ذلك IRF1 [109] وCaspase-6 [110] وTRIM34 [111]. العامل التنظيمي IFN (IRF) 1 هو جزيء ينظم نسخ ZBP1. ومع ذلك، في خلايا الفئران المصابة بـ IAV، لا يستطيع IRF1 وحده تغيير موت الخلايا والاستجابة الالتهابية التي يسببها ZBP1، ربما لأنه واحد فقط من العوامل التي تؤثر على تعبير ZBP1، ويمكن استبدال دوره بجزيئات أخرى مماثلة. يعتبر Caspase-6 منفذًا لـ caspase، والذي يلعب دورًا في تنفيذ موت الخلايا المبرمج [112]. ومع ذلك، وجدت الدراسة أن Caspase-6 يمكن أن يعزز ثلاثة أنواع رئيسية من موت الخلايا المبرمج في عدوى IAV عن طريق الارتباط بـ RIPK3 وتعزيز تكوين مجمع PANoptosis. TRIM34 هو عضو في عائلة الحافز الثلاثي (TRIM) [113]. يُظهر العديد من أفراد عائلة TRIM نشاط E3 ubiquitin ligase [114]. إنه مرتبط بتعدد تواجد K63 في بقايا K17 لـ ZBP1، مما يعزز الجمع بين ZBP1 و RIPK3. ومن منظور آخر، كشفت دراسة ZBP1 في عدوى IAV عن نوع الحمض النووي الريبي (RNA) الذي يتعرف عليه ZBP1. أشارت الدراسات المذكورة أعلاه أيضًا إلى أنه يمكن استخدام شظايا جينات IAV القصيرة كروابط للتعرف على ZBP1. وفقًا لذلك، ذكرت دراسة أجريت في عام 2020 أن IAV قامت بإنشاء Z-RNA عبر DVG الخاص بها لـ ZBP1 [37]. بعد الإصابة بـ IAV، دخل الحمض النووي الريبي الجينومي إلى نواة المضيف لتعزيز التكاثر الذاتي، بالإضافة إلى تنشيط التنخر في النواة، والذي يختلف عن المسار الكلاسيكي المنشط لـ TNF الذي يحدث في السيتوبلازم. يمكن لجزيئات "التداخل المعيب" (DI) التي تتكون من عبوات DVG التي تحمل تركيزات أعلى من DVG RNA أن تؤدي إلى الفسفرة السريعة لـ MLKL. من الواضح أن استخدام المصل المضاد لـ Z-NA يمكن أن يصبغ النواة أثناء العدوى السابقة. في هذه العملية، يتم تجنيد ZBP1 من السيتوبلازم إلى النواة. MLKL، منفذ التنخر، يقع أيضًا في النواة ويتوسط في تمزق الغشاء النووي بشكل مستقل عن موت الخلايا المبرمج. الإفراج اللاحق عن DAMPs النووية يعزز تجنيد العدلات وتنشيطها، مما يؤدي إلى تفاقم أعراض العدوى IAV. تم أيضًا التحقق من الآلية المحددة لنخر الخلايا المسبب لـ IAV في عائلات Orthomyxoviridae الأخرى، مما يدل على الوظيفة الأساسية لـ ZBP1 في استشعار نخر Z-NA بوساطة [38].

4.2. ZBP1-موت الخلايا الالتهابية التابعة في عدوى فيروس كورونا

حظي فيروس كورونا باهتمام واسع بعد تفشيه في عام 2019 [115,116]. فيروس كورونا هو فيروس RNA إيجابي مفرد الجديلة، ويمكن تصنيفه إلى سبعة أنواع: 2019 nCoV، وHCoV-229E، وHCoV-OC43، وHCoV-NL63، وHCoV HKU1، وSARS CoV، وMERS CoV [117]. من بينها، تسبب عدوى السارس CoV-2 التهابًا في الجهاز التنفسي لدى المضيف ولكنها تسبب أيضًا تلف الأعصاب، مما يؤدي إلى مجموعة متنوعة من مضاعفات الجهاز العصبي [118,119]. ومع ذلك، في وقت مبكر من عام 2017، وجد أن فيروس كورونا البشري يحفز نخر الخلايا العصبية البشرية [120]. تصيب سلالة HCoV-OC43 الفئران وتحث على موت الخلايا العصبية بأعداد كبيرة اعتمادًا على RIPK1/3 وMLKL عن طريق التنخر. إن تحريض موت الخلايا، الموجود أيضًا في فيروس التهاب الكبد الفأري (MHV)، والذي يتماثل مع فيروس كورونا لدى الفئران، يؤدي إلى رد الفعل الالتهابي وموت الخلايا مع وجود PANoptosis باعتباره جوهرًا [98]. كما يوضح أيضًا أن مفهوم PANoptosis قابل للتطبيق على نطاق واسع لدراسة العدوى الفيروسية. تستخدم الفئران المعدلة وراثيا (K18-hACE2) التي تعبر عن الإنزيم البشري المحول للأنجيوتنسين 2 تحت مروج السيتوكيراتين 18 على نطاق واسع لدراسة التسبب في عدوى السارس CoV -2 [121]. أظهر خط زراعة الخلايا العصبية لـ K18-hACE2 والدماغ بعد عدوى السارس CoV-2 تنظيمًا للجينات المرتبطة بالالتهاب. بالإضافة إلى ذلك، زادت أيضًا مستويات البروتين وmRNA لـ ZBP1 وpMLKL بعد يوم إلى ثلاثة أيام من الإصابة، مما أظهر بشكل مباشر أن ZBP1 الناجم عن السارس CoV -2 يتوسط في حدوث التنخر [122]. إن علاج IFN لفيروس السارس CoV-2 له قيمة محدودة وحتى آثار سلبية [19]. السبب الرئيسي هو أن العلاج باستخدام الإنترفيرون خارجي المنشأ أدى إلى تعزيز بانوبتوسيز 1-بواسطة ZBP وعاصفة السيتوكين أثناء الإصابة بفيروس كورونا، مما أدى إلى إصابة الرئة وحتى وفاة الأفراد. وجدت هذه الدراسة أيضًا أن التعبير العالي عن ZBP1 وIFN غالبًا ما يحدث في المرضى المصابين بأمراض خطيرة والذين يعانون من فيروس كورونا-19، مما يشير إلى أن هذه الجزيئات تلعب دورًا سلبيًا في علاج المرض. يوفر هذا أيضًا استراتيجية للعلاج المركب عن طريق منع ZBP1 أثناء علاج IFN. تنظم جزيئات محددة استشعار ZBP1 للتنخر بوساطة Z-NA في فيروسات التاجية، والذي قد يعزى إلى التطور المشترك للفيروس ونظام الدفاع المناعي المضيف. يُظهر البروتين غير البنيوي 13 (Nsp13) الموجود في فيروس السارس التاجي هذه الوظيفة. Nsp13 عبارة عن مروحية ويحمل مجال RHIM محتمل [123]. قد يمنع موت الخلايا بوساطة ZBP1- عن طريق منع تكوين Z-RNA وتثبيط التفاعل بين ZBP1 وRIPK3. وإجمالاً، فإن موت الخلايا المعتمد على ZBP1- والاستجابة الالتهابية لهما أهمية إيجابية أو سلبية في الأمراض الناجمة عن عدوى فيروس كورونا. قد توفر دراسة PANoptosis بوساطة ZBP دعمًا نظريًا مهمًا لمغفرة السارس وعلاجه.

cistanche tubulosa-تحسين الجهاز المناعي

4.3. فيروس اللقاح يمنع ZBP1- نخر الخلايا بوساطة

VACV هو فيروس جدري، وهو فيروس DNA مزدوج الشريط [124]. ويرتبط ارتباطًا وثيقًا بفيروسات الجدري وجدري البقر في المناعة ويمكن استخدامه كلقاح ضد الجدري. يظهر فيروس VACV هروبًا مناعيًا، عبر ما يقرب من ثلث جيناته. أحد جينات الهروب الرئيسية، E3L، يقوم بتشفير بروتين E3. يحتوي E3 على مجال ربط RNA مزدوج الجديلة (dsRNA)-- عند الطرف C ومجال ربط الحمض النووي Z عند الطرف N [125]. لقد ثبت أن المجال C- الطرفي يمنع التنشيط الناجم عن IFN للإنزيمات المضادة للفيروسات المعتمدة على الرنا المزدوج الجديلة. يرتبط مجال N-terminal Z بـ ZBP1-تنخر بوساطة [24]. في هذه الدراسة، تم استخدام نوع WT VACV وVACV-E3L ∆ 83N مع مجال Z المحذوف من E3 لإصابة خلايا L929 الفأرية المعالجة بـ IFN لاستكشاف دور وآلية محطة E3 N، والتي أظهرت دورها في تثبيط نشاط الإنترفيرون. أظهرت الخلايا المصابة بالفيروس الناقص E3- نخرًا معتمدًا على RIPK3-، بينما تنافس مجال Z للمحطة E3 N مع ZBP1 لمنع التنشيط المعتمد على ZBP 1- لـ RIPK3 في الخلايا المصابة بـ VACV. . علاوة على ذلك، فإن VACV يثبط فقط التنخر بوساطة ZBP1- ولكن ليس التنخر بوساطة RIPK1- في المسار الناجم عن TNF. وفيما يتعلق بتثبيط تنخر الخلايا، فقد تم أيضًا اكتشاف استراتيجيات أخرى في فيروس الجدري [126]. قام بروتين الفيروس MLKL المشتق من BeAn 58,058 وفيروس Cotia poxvirus بمنع تنشيط MLKL والنخر في الخلايا عن طريق عزل RIPK3. تعتبر دراسة فيروس VACV، أو فيروس الجدري بأكمله، ذات أهمية كبيرة في الكشف عن مثبطات التنخر.

4.4. ينشط الإجهاد الحراري ZBP1 عبر آلية Z-NA المستقلة في ضربة الشمس

ضربة الشمس هي مرض يرتبط بارتفاع درجة حرارة الجسم واضطرابات التمثيل الغذائي الناجمة بشكل رئيسي عن الإجهاد الحراري [127]. في الحالات الشديدة، قد تحدث تفاعلات التهابية جهازية وفشل أعضاء متعددة، مما يؤدي إلى الوفاة. هنا، نناقش على وجه التحديد دور ZBP1 في هذا المرض لأن أحدث دراسة ذات صلة في عام 2022 [104] أبلغت عن آلية فريدة من نوعها لنخر الخلايا. أظهرت الدراسة أولاً أن الإجهاد الحراري يؤدي إلى موت الخلايا بالإضافة إلى التفاعلات الالتهابية الأخرى عبر التنشيط المعتمد على RIPK3- لـ MLKL وCaspase-8 في الفئران وخلايا L929، مما يؤدي إلى ظهور مظاهر مرضية لضربة الشمس. في خلايا ZBP1- المعيبة ولكنها غير ناقصة في بروتينات RIPK3 الأخرى المتفاعلة، اختفت العلامات المرتبطة بجميع أنواع موت الخلايا الناجم عن الإجهاد الحراري، مثل فسفرة RIPK3 وMLKL، والتي كانت مختلفة عن الإجهاد الحراري في الخلايا الطبيعية . ومن ثم، فإن ZBP1 هو جزيء رئيسي مرتبط بموت الخلايا بوساطة RIPK3-في الإجهاد الحراري. في خطوط خلايا HT-29 البشرية التي تعبر عن RIPK3 وRIPK1 ولكن ليس ZBP1، لم يتسبب الإجهاد الحراري في موت الخلايا. ومع ذلك، فإن تطبيق ZBP1 البشري الخارجي زاد من حساسيته لموت الخلايا الناجم عن الإجهاد الحراري، مما يوضح أيضًا أن ZBP1 يلعب دورًا رئيسيًا في موت الخلايا الناجم عن الإجهاد الحراري. تم العثور على عامل نسخ الصدمة الحرارية 1 (HSF1)، باعتباره جزيءًا تنظيميًا في الإجهاد الحراري، ليكون عاملاً رئيسيًا في تعزيز التعبير عن ZBP1 في الإجهاد الحراري [128]. والجدير بالذكر أن الزيادة في تعبير ZBP1 وحدها لا تكفي لموت الخلايا. في الإجهاد الحراري، حدث تنشيط ZBP1 عبر آلية مستقلة عن Z-NA، والتي قد تكون مرتبطة باعتمادها على مجال RHIM للتجميع. توفر هذه الدراسة بلا شك نظرة ثاقبة لدور ZBP1. لا يتطلب تنشيط ZBP1 وتحريض موت الخلايا بالضرورة اكتشاف مسببات الأمراض أو Z-NA الذاتية. ومن المؤكد أن هذه الآلية الفريدة تتطلب المزيد من الدراسة. من بين العديد من أنواع العدوى المسببة للأمراض، تعد الحمى المرتفعة أيضًا من الأعراض الشائعة، حيث قد يؤدي الإجهاد الحراري إلى القضاء على مسببات الأمراض عن طريق تنشيط ZBP1 لتعزيز موت الخلايا. ومع ذلك، فإن الإجهاد الحراري المفرط يؤثر أيضًا سلبًا على الجسم.

4.5. أمراض أخرى 

يلعب ZBP1، باعتباره جزيءًا تنظيميًا رئيسيًا لموت الخلايا والالتهابات، دورًا في العديد من الأمراض التي تصيب الإنسان بالإضافة إلى الأمراض المذكورة أعلاه. تسبب عدوى الفيروس المضخم للخلايا البشرية (HCMV) أمراضًا حشوية. ZBP 1- يسبب نسخ IRF3 وتعبير IFN. الإفراط في التعبير عن ZBP1 يمنع تكرار HCMV [105]. في التهاب مجرى الهواء المزمن الناجم عن التدخين، يحفز ZBP1 الالتهاب عن طريق الارتباط بحمض الميتوكوندريا التالف (mtDNA) المنطلق في السيتوبلازم تحت الضغط التأكسدي [29]. مرض بشري آخر مهم يتعلق بـ ZBP1 هو السرطان. يلعب ZBP1 دورًا رئيسيًا في مراحل مختلفة من الأورام وقد يكون هدفًا علاجيًا [129]. أثناء تطور الأورام الصلبة، قد يحدث نخر في المنطقة الأساسية، وهو ما يسمى نخر الورم، والذي قد يسبب ورم خبيث في الورم [130]. أظهرت الدراسات المستندة إلى نماذج سرطان الثدي MVT-1 أن ZBP1، بدلاً من RIPK1، يتوسط نخر الورم [20]. تم التحقق أيضًا من التعبير القوي عن ZBP1 و RIPK3 في نخر الخلايا في أنواع أخرى من الأورام الصلبة. بالإضافة إلى ذلك، من المرجح أن يكون سبب نخر الورم هو الحرمان من الجلوكوز (GD) ويمكن التوسط فيه عبر mtDNA، والذي يتم إطلاقه عن طريق الضغط بموجب تنظيم GD ويتم التعرف عليه بواسطة المجال Z لـ ZBP. قد تكون فعالية العلاج الإشعاعي المضادة للورم مرتبطة بالعلاقة بين نخر الخلايا بوساطة ZBP1- ومحفز مسار جينات الإنترفيرون (STING) في الأورام [106]. ترتبط التأثيرات المثبطة للعلاج الإشعاعي على نمو الورم في خط خلايا سرطان غدي القولون الفأري MC38 وخط خلايا سرطان الجلد الفأري B16-SEY ارتباطًا مباشرًا بالتعبير عن MLKL في الخلايا السرطانية، عبر إشارة التنخر بوساطة ZBP1- التوضيح. علاوة على ذلك، أثناء العلاج الإشعاعي، يعمل نخر ZBP1-MLKL على تعزيز تنشيط STING واستجابة النوع الأول من IFN في الخلايا السرطانية التي تتراكم mtDNA السيتوبلازمي. يمكن تعزيز التنخر بوساطة ZBP1- عن طريق استئصال الجينات Caspase-8 في الخلايا السرطانية لتحسين تأثيرات العلاج الإشعاعي. الفيسيتين هو فلافونويد طبيعي يستخدم بشكل روتيني لمنع تطور السرطان. لقد شجع على موت خطوط خلايا سرطان المبيض البشرية عن طريق نخر الخلايا بوساطة ZBP1- وآليات أخرى [107]. ومع ذلك، فإن آلية موت الخلايا الناجم عن الفيسيتين وتطبيقها تتطلب المزيد من التحقيق. يحدث موت الخلايا بوساطة ZBP ومسارات الإشارات الأخرى داخل الخلايا أيضًا في الأمراض التنكسية العصبية، ومجموعة متنوعة من الالتهابات، والعدوى الفطرية، والبكتيرية، وT. gond ii، وغيرها من الأمراض. ترتبط جميع أنواع الأمراض بالتنخر، مما يشير إلى الحاجة إلى تحديد آليته في الأمراض المختلفة.

5. تنظيم ZBP1 وآفاقه

أثناء تنظيم ZBP1، حددت الدراسات الحديثة العديد من الجزيئات المهمة التي يمكن أن تؤثر على وظيفة ZBP1 في جوانب مختلفة. على مستوى النسخ، ينظم IRF1 وHSF1 ZBP1 وبالتالي يعززان التعبير عن ZBP1. TRF 3- Thr-AGT يقلل من ZBP1. IRF1 هو عضو في عائلة عوامل النسخ IRF وتم تحديده لأول مرة على أنه منشط النسخ لـ IFN والجين المحفز بـ IFN (ISG) [131]. في الخلايا التي تعاني من نقص IRF1 والمصابة بـ IAV، تم تقليل مستوى التعبير عن ZBP1، وهو ما تم تأكيده أيضًا في مجموعة متنوعة من الخلايا وتحت ظروف تحفيز مختلفة [109]. التأثير التنظيمي لـ HSF1 على ZBP1 هو نفس التأثير الموصوف سابقًا [104]. كان هناك موقع ربط HSF1 في منطقة المروج لـ ZBP1، وأدى حذف هذا الموقع أو HSF1 إلى منع الزيادة في تعبير ZBP1 الناجم عن الإجهاد الحراري. الحمض النووي الريبوزي النقلي الداخلي (tRNA) هو نوع من الحمض النووي الريبي غير المشفر، ويرتبط الحمض النووي الريبي الصغير المشتق منه (tsRNA) بالعديد من الأمراض [132،133]. وقد ثبت أن TRF3-Thr-AGT الذي تم فحصه منهم يرتبط ارتباطًا وثيقًا بتطور التهاب البنكرياس الحاد (AP). تتوقع المعلوماتية الحيوية أن TRF3-Thr-AGT يمكن أن يرتبط بالمناطق الثلاثين غير المترجمة (30 UTR) لـ ZBP1. أثبتت التجربة أيضًا أن تثبيط التعبير الزائد عن TRF3-Thr-AGT عند موت الخلايا في نموذج AP يمكن التخلص منه عن طريق تنظيم ZBP1 [134]. تشير إلى أن tRF3-Thr-AGT يمنع موت الخلايا والالتهابات عن طريق تعطيل مسار ZBP1/NLRP3. تعمل Caspase-6 وTRIM34 وPyrin وAIM2 وABT-737 على تعزيز موت الخلايا من خلال التفاعل المعزز بين ZBP1 وRIPK3. على النقيض من ذلك، MCMV M45 [135]، IE3 [136]، VZV ORF20 [137]، VACV E3 [24،103،138]، فيروس الهربس البسيط من النوع 1 (HSV1) ICP6 [139،140]، و RIPK1 [21،141،142] تحمل في الغالب مجالات RHIM، والتي تتحد مع ZBP1 و RIPK3. في ظل عدوى IAV، يمكن لـ Caspase-6 أن يتحد مع RIPK3 لتعزيز تكوين PANoptosome، وتعتبر المجاميع الكبيرة والصغيرة من Caspase-6 ضرورية لربط RIPK3 بـ ZBP1 [110]. يعمل الارتباط بين TRIM34 وZBP1 على تعزيز توظيف ZBP1 لـ RIPK3، ويتوسط TRIM34 في تعدد التوضع المرتبط بـ K 63- لـ ZBP1 في البقايا K17 [111]. لا يوجد في سرطان الجلد 2 (AIM2) عضو في عائلة بروتينات مجال Pyrin وHIN، والتي يمكنها التعرف على الحمض النووي المزدوج الذي تقطعت به السبل لتشكيل جسيم التهابي. في عدوى HSV1 وF. novi cida، تشكل AIM2 وPyrin وZBP1 مع ASC وCaspase-1 وCaspase-8 وRIPK3 وRIPK1 وFADD مجمعًا كبيرًا متعدد البروتينات يسمى AIM2 PANoptosome، الذي يدفع بانوبتوسيس [96]. ABT-737 هو عقار مقلد 3- من تماثل Bcl. في خلايا سرطان المثانة، يؤدي ABT-737 إلى نخر الخلايا عندما يتم تدمير ZBP1 أو RIPK3، وهو ما يتم تحقيقه من خلال تنظيم التفاعل بين ZBP1 وRIPK3 [143]. الجزيئات التي يمكن أن تمنع تفاعل ZBP1 وRIPK3 موجودة في الغالب في الفيروسات ولها مجالات RHIM، والتي قد تكون نتيجة التطور المشترك للفيروس والدفاع المناعي للمضيف [144]. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لـ RIPK1، باعتباره جزيءًا يسبب نخرًا في معظم الحالات، أن يتحد بشكل تنافسي مع RIPK3 في التطوير وتنخر Z-NA الداخلي بوساطة Z-NA ليلعب دورًا مثبطًا. تقوم العديد من الجزيئات أيضًا بتنظيم ZBP1 بشكل غير مباشر. يمكن أن يحدث PUMA عن طريق التنخر وينشط الإحساس بـ ZBP1 من خلال تعزيز إطلاق mtDNA [145]. يقلل Nonylphenol (NP) من درجة مثيلة مروج ZBP1 ويعزز تعبير ZBP1 عن طريق تثبيط ارتباط منطقة المروج lncRNA PVT1 وEZH2 وDNMT1 وZBP1 [146]. يقوم CBL0137 بتنشيط التنخر بوساطة ZBP1-من خلال تعزيز تخليق Z-DNA. يعد اكتشاف جزيئات تنظيمية إضافية في أمراض مختلفة مرتبطة بـ ZBP1 ومسببات الأمراض المحددة أيضًا استراتيجية بحث أساسية [47]. ومع ذلك، فإن المثبطات الكيميائية التي تؤثر بشكل مباشر على ZBP1 غير متوفرة حاليًا.

6. الاستنتاجات

نشأت الدراسات التي تبحث في ZBP1 في مجالي Z وRHIM، اللذين يتفاعلان مع جزيئات أخرى في اتجاه المنبع أو في اتجاه المصب أثناء نقل الإشارة. حاليًا، تشير الدراسات إلى أن ZBP1 يتعرف على Z-NA، بوساطة مباشرة من خلال مجال Z الثاني الخاص به عند الطرف N. علاوة على ذلك، يعد تنخر الخلايا هو المسار الأكثر دراسة بوساطة ZBP1-. على الرغم من أن التنخر بوساطة ZBP1- ليس هو المسار الأكثر كلاسيكية، إلا أن التنخر المستحث بواسطة ZBP1- عبر محور RIPK3-MLKL قد تم تأسيسه في مجموعة متنوعة من الأمراض البشرية، مما يشير إلى أن ZBP1 قد يكون الهدف العلاجي المحتمل. يرتبط تحليل الدور الكلاسيكي لـ ZBP1 في العدوى الفيروسية أيضًا بدوره الأصلي كجهاز استشعار فيروسي. في دراسات IAV، تم إنشاء RNP بواسطة vRNA بوساطة DVG وتم تحديده بواسطة ZBP1. وبالإضافة إلى ذلك، تم التعرف على الأحماض النووية الذاتية بواسطة ZBP1. قد يسبب MtDNA [29] وdsRNA [38] من ERE مجموعة متنوعة من الالتهابات المزمنة عبر آليات الدفاع المناعي بوساطة ZBP1-. في المستقبل، يجب استكشاف دور ZBP1 في حالات العدوى الفيروسية المختلفة لتحديد تسلسل الجينوم الذي ينتج Z-NA. يتوسط ZBP1 مسارات موت الخلايا الأخرى، مثل موت الخلايا المبرمج، والتهاب الخلايا الحرشفية، وPANoptosis، الذي يدمج المسارين السابقين مع تنخر الخلايا. وهو أيضًا محور الأبحاث الحالية والمستقبلية، بما في ذلك عدوى السارس-CoV-2 والسيطرة على الأورام. من المفيد استكشاف آلية ZBP1 في أمراض مختلفة. فيما يتعلق بتنظيم ZBP1، فقد وجدت الدراسات الحالية أن العديد من الجزيئات يمكن أن تؤثر على وظيفة ZBP1 على المستوى النسخي، وتفاعله مع بروتينه، وبشكل غير مباشر. من الأهمية بمكان مواصلة البحث عن المزيد من الجزيئات ذات الصلة في هذه المناطق واستكشاف الجزيئات التي يمكن أن تؤثر على عمل ZBP1 بطرق أخرى. بالإضافة إلى ذلك، هناك نقص في المواد الجزيئية الصغيرة التي يمكن تصنيعها في المختبر وتؤثر بشكل مباشر على وظيفة موت الخلايا بوساطة ZBP1- في المجالات ذات الصلة في الوقت الحاضر، وهو ما سنبحث عنه بنشاط في المستقبل.

مراجع

1. نيرمالا، جي جي؛ Lopus، M. آليات موت الخلايا في حقيقيات النوى. خلية بيول. توكسيكول. 2020، 36، 145-164. [CrossRef] [مجلات]

2. كير، JFR. ويلي، ه. كوري، AR موت الخلايا المبرمج: ظاهرة بيولوجية أساسية ذات آثار واسعة النطاق في حركية الأنسجة. ر. ج. السرطان 1972، 26، 239-257. [CrossRef] [مجلات]

3. ماجنو، ج.؛ يوريس، I. موت الخلايا المبرمج، والسرطان، والنخر. لمحة عامة عن موت الخلايا. أكون. جيه باثول. 1995، 146، 3-15. [مجلات]

4. إلمور، إس. موت الخلايا المبرمج: مراجعة لموت الخلايا المبرمج. توكسيكول. باثول. 2007، 35، 495-516. [CrossRef] 5. سين، إس. موت الخلايا المبرمج: المفهوم والآلية والتحكم. بيول. القس كامب. فيلوس. شركة نفط الجنوب. 1992، 67، 287-319. [المرجع المتقاطع]

6. اشكنازي، أ.؛ فيربروذر ، دبليو جيه. ليفرسون، دينار؛ Souers، AJ من اكتشافات موت الخلايا المبرمج الأساسية إلى مثبطات عائلة BCL -2 الانتقائية المتقدمة. نات. القس المخدرات ديسكوف. 2017، 16، 273-284. [المرجع المتقاطع]

7. فان، ت.-ج.؛ هان، L.-H؛ كونغ، R.-S.؛ ليانغ، J. كاسباس البروتياز الأسرة وموت الخلايا المبرمج. اكتا بيوشيم. وآخرون بيوفيس. الخطيئة. 2005، 37، 719-727. [المرجع المتقاطع]

8. فاربر، إي. موت الخلايا المبرمج: النخر مقابل موت الخلايا المبرمج. عصري. باثول. 1994، 7، 605-609.

9. جالوزي، ل.؛ Kroemer، G. Necroptosis: مسار متخصص للنخر المبرمج. خلية 2008، 135، 1161-1163. [المرجع المتقاطع]

10. فرانك، د.؛ فينس، جي إي بيروبتوسيس مقابل نخر: أوجه التشابه والاختلاف والحديث المتبادل. موت الخلايا يختلف. 2019, 26, 99-114. [المرجع المتقاطع]

11. ماليريدي، RKS؛ جورونج، P.؛ كيسافاردهانا، س.؛ سمير، ب. بيرتون، أ. موماريدي، هـ؛ فوجل، ب. بيليتييه، س.؛ بورغولا، س.؛ كانيجانتي، ت.-د. يؤدي التحضير المناعي الفطري في غياب TAK1 إلى تحفيز التهاب الخلايا الحرشفية المستقل عن نشاط كيناز RIPK1، وموت الخلايا المبرمج، ونخر الخلايا، والأمراض الالتهابية. جي إكسب. ميد. 2020, 217, jem.20191644. [CrossRef] [مجلات]

12. ماكنزي، بكالوريوس. ديكسيت، VM. السلطة، C. موت الخلايا الناري: التهاب الحويصلات الهوائية في الجهاز العصبي المركزي. الاتجاهات العصبية. 2020, 43, 55-73. [CrossRef] [مجلات]

13. شي، ج.؛ جاو، دبليو؛ Shao، F. Pyroptosis: موت الخلايا النخرية المبرمج بوساطة Gasdermin. اتجاهات الكيمياء الحيوية. الخيال العلمي. 2017، 42، 245-254. [المرجع المتقاطع]

14. فو، ي.؛ كوميلا، ن.؛ توجنازي، ك.؛ براون، LF. دفوراك، HF. Kocher، O. Cloning of DLM-1، جين جديد يتم تنظيمه في البلاعم المنشطة، باستخدام العرض التفاضلي للحمض النووي الريبي (RNA). جين 1999، 240، 157-163. [CrossRef] [مجلات]

15. شوارتز، ت.؛ بهلكي، J .؛ لوينهاوبت، ك. هاينمان، يو. Rich، A. يكشف هيكل مجمع DLM-1–Z-DNA عن عائلة محفوظة من البروتينات المرتبطة بـ Z-DNA. نات. هيكل. بيول. 2001، 8، 761-765. [المرجع المتقاطع]

16. تاكاوكا، أ.؛ وانغ، Z .؛ تشوي، عضو الكنيست؛ ياناي، ه.؛ نيجيشي، ه.؛ بان، ت.؛ لو، Y.؛ مياجيشي، م.؛ كوداما، ت.؛ هوندا، ك.؛ وآخرون. DAI (DLM -1 / ZBP1) هو مستشعر الحمض النووي الخلوي ومنشط للاستجابة المناعية الفطرية. طبيعة 2007، 448، 501-505. [CrossRef] [مجلات]

17. رجل، إس إم؛ كاركي، ر. كانيجانتي، ت.-د. الآليات الجزيئية ووظائف التهاب الحويصلات الهوائية والكاسبيزات الالتهابية والجسيمات الالتهابية في الأمراض المعدية. إيمونول. القس 2017، 277، 61-75. [المرجع المتقاطع]

18. أبتون، جي دبليو؛ كايزر، دبليو جي؛ Mocarski, ES DAI/ZBP1/DLM-1 مجمعات مع RIP3 للتوسط في النخر المبرمج الناجم عن الفيروسات والذي يستهدفه الفيروس المضخم للخلايا الفأرية vIRA. خلية المضيف ميكروب 2012، 11، 290-297. [المرجع المتقاطع]

19. كاركي، ر. لي، س. مول، ر. بانديان، ن.؛ وانغ، Y.؛ شارما، ر. ماليريدي ، جمهورية صربسكا . يانغ، د.؛ تريفكوفيتش، س. ستيل، جا؛ وآخرون. يؤدي موت الخلايا الالتهابية المعتمد على ZBP1- وموت الخلايا المبرمج وعاصفة السيتوكين إلى تعطيل الفعالية العلاجية للإنترفيرون أثناء الإصابة بفيروس كورونا. الخيال العلمي. إيمونول. 2022, 7, eabo6294. [المرجع المتقاطع]

20. بايك، جي واي؛ ليو، Z .؛ جياو، د.؛ كوون، H.-J.؛ يان، J.؛ كاديغاموا، سي؛ تشوي، م.؛ بحيرة، ر. كرولاك، م.؛ تاندون، م. وآخرون. ZBP1 وليس RIPK1 يتوسط نخر الورم في سرطان الثدي. نات. مشترك. 2021، 12، 2666. [المرجع المتقاطع]

21. ديفوس، م.؛ تانغي، ج؛ جيلبرت، ب. ديريك، E.؛ فيرهيرسترايتن، م.؛ نيميجير، J.؛ دي روفر، ر. لوفيفر، S .؛ دي مونك، J .؛ ريوينكل، J .؛ وآخرون. إن استشعار الأحماض النووية الداخلية بواسطة ZBP1 يؤدي إلى نخر الخلايا الكيراتينية والتهاب الجلد. جي إكسب. ميد. 2020, 217, هـ20191913. [CrossRef] [مجلات]

22. جين، س. أشعل.؛ هو، العاشر؛ جيا، ه.؛ تشن، ج. تسنغ، S.؛ فانغ، Y.؛ جينغ، Z .؛ يانغ، X. الخصائص الهيكلية الجزيئية ووظائف المنشط المعلق للحمض النووي DNA للعوامل التنظيمية للفيروسات. شي باو يو فين زي ميان يي شيويه زا تشي 2015، 31، 1606–1610. [مجلات]

23. كيسافاردهانا، إس. ماليريدي، RKS؛ بيرتون، أر؛ بورتر، SN؛ فوجل، ب. برويت ميلر، SM. كانيجانتي، ت.-د. يعد مجال Z 2 لـ ZBP1 عبارة عن مفتاح جزيئي ينظم الإصابة بـ Panoptosis الناجم عن الأنفلونزا والفتك في الفترة المحيطة بالولادة أثناء التطور. جي بيول. الكيمياء. 2020، 295، 8325-8330. [CrossRef] [مجلات]

24. كوهلر، هـ؛ كوتسمير، إس. لانجلاند، J.؛ كيبلر، كيلو فولت. كالمان، د.؛ أبتون، جي دبليو؛ موكارسكي، إس. جاكوبس، BL تثبيط التنخر المعتمد على DAI بواسطة مجال ربط Z-DNA لبروتين التهرب المناعي الفطري لفيروس اللقاح، E3. بروك. ناتل. أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية 2017، 114، 11506-11511. [CrossRef] [مجلات]

25. كاركي، ر. سوندارام، ب. شارما، ر. لي، س. ماليريدي، RKS؛ نجوين، LN؛ كريستجن، س. تشنغ، م. وانغ، Y.؛ سمير، ب. وآخرون. يقيد ADAR1 الاستجابة المناعية بوساطة ZBP1- وPANoptosis لتعزيز تكون الأورام. مندوب الخلية. 2021، 37، 109858. [CrossRef] [PubMed]

26. كورياكوس، ت.؛ رجل، سم؛ سوباراو ماليريدي، RK؛ كاركي، ر. كيسافاردهانا، س.؛ المكان، DE؛ نيل، ج.؛ فوجل، ب. كانيجانتي، ت.-د. ZBP1/DAI هو مستشعر فطري لفيروس الأنفلونزا مما يؤدي إلى تحفيز NLRP3 ومسارات موت الخلايا المبرمجة. الخيال العلمي. إيمونول. 2016، 1، aag2045. [CrossRef] [مجلات]

27. انجرام، جي بي. ثابا، RJ. فيشر، أ.؛ تومرز، ب. تشانغ، T.؛ يين، C.؛ رودريجيز، دا؛ قوه، ه.؛ لين، ر. ويليامز، ر. وآخرون. ZBP1/DAI يدفع RIPK3-موت الخلايا المتوسط ​​الناجم عن IFNs في غياب RIPK1. جي إمونول. 2019، 203، 1348-1355. [المرجع المتقاطع]

28. فام، CL؛ شانموغام، ن.؛ غريب، م؛ أوكارول، أ. براون، جي دبليو؛ سيريكي، E.؛ غامبين، Y.؛ ستين، م. Sunde، M. Viral M45 والبروتينات المرتبطة بالنخر تشكل تجمعات أميلويد غير متجانسة. مندوب إمبو 2019, 20, e46518. [المرجع المتقاطع]

29. تشيسني، ب.؛ ماركيتي، م.؛ أحمد، أ.؛ مونتالبانو، م.؛ برونيانسزكي، أ؛ بيبيلي، S.-I.؛ بابابيتروبولوس، أ؛ Szabo، C. يؤدي تلف الحمض النووي للميتوكوندريا والتنشيط اللاحق لبروتين ربط Z-DNA 1 إلى ربط الإجهاد التأكسدي بالالتهاب في الخلايا الظهارية. الخيال العلمي. النائب 2018، 8، 914. [المرجع المتقاطع]

30. بونوسامي، ك.؛ تسيوني، م.م. بيجوم، م. روبنسون، أنا؛ كابوتو، VS. كاتسارو، أ؛ تراسانيديس، ن.؛ شياو، العاشر. كوستوبولوس، الرابع؛ اسكندر، د.؛ وآخرون. ينظم المستشعر الفطري ZBP1-محور IRF3 تكاثر الخلايا في المايلوما المتعددة. هيماتولوجيكا 2021، 107، 721-732. [المرجع المتقاطع]

31. تاكاوكا، أ. Shinohara، S. مجسات DNA في جهاز المناعة الفطري. أويروسو 2008، 58، 37-46. [CrossRef] [مجلات]

32. هاو، ي.؛ يانغ، ب. يانغ، J.؛ شي، العاشر. يانغ، X.؛ تشانغ، د.؛ تشاو، د.؛ يان، دبليو؛ تشن، L.؛ تشنغ، ه.؛ وآخرون. ZBP1: مستشعر مناعي فطري قوي وسيف ذو حدين في مناعة المضيف. كثافة العمليات. جيه مول. الخيال العلمي. 2022، 23، 10224. [CrossRef] [PubMed]

33. ثابا، آر جيه. انجرام، جي بي؛ راجان، كيلو بايت. نوغوسا، س. بويد، مدافع. بينيتيز، AA؛ سريداران، H .؛ كوسوف، ر. شوبينا، م.؛ لاندشتاينر، VJ. وآخرون. يستشعر DAI فيروس الأنفلونزا A الجينومي RNA وينشط RIPK3- موت الخلايا المعتمد. خلية المضيف ميكروب 2016، 20، 674-681. [CrossRef] [مجلات]

34. كايزر، دبليو جي؛ أبتون، جي دبليو؛ Mocarski، ES، تفاعل البروتين المتفاعل مع مستقبلات ES، التحكم المعتمد على الحافز في تنشيط NF-κB عبر المنشط المعتمد على الحمض النووي للعوامل التنظيمية لـ IFN. جي إمونول. 2008، 181، 6427-6434. [CrossRef] [مجلات]

35. كيسافاردهانا، إس. كورياكوس، T .؛ جاي، CS؛ سمير، ب. ماليريدي، RKS؛ ميشرا، أ.؛ كانيجانتي، ت.-د. يؤدي تواجد ZBP1 / DAI واستشعار vRNPs للأنفلونزا إلى تنشيط موت الخلايا المبرمج. جي إكسب. ميد. 2017، 214، 2217-2229. [CrossRef] [مجلات]

36. موموتا، م.؛ ليليوت، ب. كوبو، أ.؛ كوساكابي، ت.؛ كوبياما، ك؛ كورودا، إي. ايماي، Y.؛ أكيرا، س. كوبان، C .؛ يحكم Ishii، KJ ZBP1 IL -1 المستقل عن الالتهاب والتهاب العدلات الذي يلعب دورًا مزدوجًا في المناعة ضد فيروسات الأنفلونزا. كثافة العمليات. إيمونول. 2019، 32، 203-212. [CrossRef] [مجلات]

37. تشانغ، ت.؛ يين، C.؛ بويد، مدافع. كواراتو، G.؛ انجرام، جي بي؛ شوبينا، م.؛ راجان، كيلو بايت. إيشيزوكا، T.؛ كروفورد، JC. تومرز، ب. وآخرون. فيروس الأنفلونزا Z-RNAs يحفز ZBP1- نخر بوساطة. خلية 2020، 180، 1115-1129.e13. [المرجع المتقاطع]

38. جياو، هـ؛ واكسموث، L.؛ كوماري، س. شوارزر، ر. لين، J.؛ إرين، ريال عماني؛ فيشر، أ.؛ لين، ر. يونغ، غرام. كاسيوتيس، ج.؛ وآخرون. يؤدي استشعار الحمض النووي Z إلى تحفيز نخر والتهاب معتمد على ZBP1-. طبيعة 2020، 580، 391-395. [المرجع المتقاطع]

39. بيتمان، كج. سرفانتس، PW؛ Knoll، LJ Z-DNA Binding Protein يتوسط التحكم المضيف في عدوى التوكسوبلازما جوند ii. تصيب. مناعة. 2016، 84، 3063-3070. [المرجع المتقاطع]

40. سرفانتس، PW. جينوفا، بي إم دي؛ فلوريس، بج. Knoll، LJ RIPK3 يسهل مقاومة المضيف لعدوى التوكسوبلازما جوندي عن طريق الفم. تصيب. مناعة. 2021، 89، هـ00021-21. [المرجع المتقاطع]

41. بانوث، ب. تولدار، س. كاركي، ر. شارما، ر. بريارد، ب. كيسافاردهانا، س.؛ بيرتون، أ. كانيجانتي، ت.-د. يعمل ZBP1 على تعزيز تنشيط الالتهاب الناجم عن الفطريات والتهاب الخلايا الحرشفية وموت الخلايا المبرمج ونخر الخلايا (PANoptosis). جي بيول. الكيمياء. 2020, 295, 18276–18283. [المرجع المتقاطع]

42. موندلين، هاي؛ كونولي، WM؛ ماغري، Z .؛ سميرنوفا، آي. إليوخا، V.؛ غوتام، أ.؛ ديجتريف، أ. Poltorak، A. ZBP1 يعزز موت الخلايا الناجم عن LPS وإطلاق IL -1 عبر تفاعلات RHIM مع RIPK1. نات. مشترك. 2021، 12، 86. [CrossRef] [مجلات]

43. شوبينا، م.؛ تومرز، ب. بويد، مدافع. تشانغ، T.؛ يين، C.؛ غوتام، أ.؛ قوه، X.-ZJ؛ رودريجيز، دا؛ كايزر، دبليو جي؛ فوجل، ب. وآخرون. نخر الخلايا يقيد فيروس الأنفلونزا A كآلية قائمة بذاتها لموت الخلايا. جي إكسب. ميد. 2020, 217, هـ20191259. [CrossRef] [مجلات]

44. ميلفيت، ج.؛ ليفربول، إل. بريدجمان، أ. راجان، كيلو بايت. أبتون، جي دبليو؛ Rehwinkel، J. الاستشعار عن الحمض النووي الريبي (RNA) الفيروسي والداخلي بواسطة ZBP1 / DAI يستحث نخر. إمبو ج. 2017، 36، 2529-2543. [CrossRef] [مجلات]

45. شوارزر، ر. جياو، ه.؛ واكسموث، L.؛ تريش، أ.؛ Pasparakis, M. FADD and Caspase-8 ينظمان توازن الأمعاء والالتهابات عن طريق التحكم في موت الخلايا الظهارية المعوية بوساطة MLKL وGSDMD. الحصانة 2020، 52، 978-993.e6. [المرجع المتقاطع]

46. ​​هربرت، A. Z-DNA وZ-RNA في الأمراض التي تصيب الإنسان. مشترك. بيول. 2019, 2, 7. [CrossRef] [PubMed]

47. تشانغ، ت.؛ يين، C.؛ فيدوروف، أ.؛ تشياو، L.؛ باو، ه.؛ بيكنازاروف، ن.؛ وانغ، س. غوتام، أ.؛ ويليامز، آر إم؛ كروفورد، JC. وآخرون. يخفي ADAR1 الوعد العلاجي المناعي للسرطان المتمثل في نخر الخلايا الناجم عن ZBP1-. الطبيعة 2022، 606، 594-602. [CrossRef] [مجلات]

48. نج، SK؛ فايسباخ، ر.؛ رونسون، جنرال الكتريك؛ بروتينات Scadden، ADJ التي تحتوي على مجال ربط Z-DNA وظيفي تتحول إلى حبيبات الإجهاد السيتوبلازمي. الدقة الأحماض النووية. 2013، 41، 9786-9799. [المرجع المتقاطع]

49. جياو، هـ؛ واكسموث، L.؛ وولف، س. لوهمان، J.؛ ناجاتا، م. كايا، جي جي؛ أويكونومو، ن.؛ كونديليس، V.؛ روج، م. ديبولد، م. وآخرون. ADAR1 يتجنب تحريض الإنترفيرون من النوع الأول المميت بواسطة ZBP1. طبيعة 2022، 607، 776-783. [المرجع المتقاطع]

50. هوبارد، شمال غرب. أميس، JM. مورانو، م.؛ تشو، LH. سومفليث، كنتاكي؛ جوخالي، NS؛ فيرنر، م. سنايدر، جي إم؛ ليتشوكو، ك. سافان، ر. وآخرون. تسبب طفرة ADAR1 أمراضًا مناعية تعتمد على ZBP1-. طبيعة 2022، 607، 769-775. [المرجع المتقاطع]

51. دي روفر، ر. فيردونك، S .؛ ديريك، E.؛ نيميجير، J.؛ هيسمان، E.؛ أحمد، س.؛ يانس، م. بلانك، ج.؛ فان نيويربيرج، ف.؛ بوتسكي، أ. وآخرون. يمنع ADAR1 الالتهاب الذاتي عن طريق قمع تنشيط ZBP1 التلقائي. طبيعة 2022، 607، 784-789. [CrossRef] [مجلات]

52. يانغ، د.؛ ليانغ، Y.؛ تشاو، س. دينغ، Y.؛ تشوانغ، س. شي، س. منظمة العفو الدولية، T.؛ وو، S.-Q؛ يتوسط Han، J. ZBP1 التنخر الناجم عن الإنترفيرون. خلية. مول. إيمونول. 2020، 17، 356-368. [CrossRef] [مجلات]

53. غولدشتاين، ب. Kroemer، G. موت الخلايا عن طريق النخر: نحو تعريف جزيئي. اتجاهات الكيمياء الحيوية. الخيال العلمي. 2007، 32، 37-43. [المرجع المتقاطع]

54. ماكول، ك. التحكم الوراثي للنخر – نوع آخر من موت الخلايا المبرمج. العملة. رأي. خلية بيول. 2010، 22، 882-888. [المرجع المتقاطع]

55. فاندينابيل، ب.؛ غالوزي، L.؛ فاندن بيرغي، ت.؛ Kroemer، G. الآليات الجزيئية للتنخر: انفجار خلوي مرتب. نات. القس مول. خلية بيول. 2010، 11، 700-714. [CrossRef] [مجلات]

56. لي، ل. تونغ، أ.؛ تشانغ، س. وي، Y.؛ Wei، X. الآليات الجزيئية للنخر المعتمد على MLKL والمستقل عن MLKL. جيه مول. خلية بيول. 2020, 13, 3–14. [المرجع المتقاطع]

57. كونغ، ج.؛ كونستانتينيديس، ك.؛ Kitsis، RN النخر المبرمج، وليس موت الخلايا المبرمج، في القلب. سيرك. الدقة. 2011، 108، 1017-1036. [المرجع المتقاطع]

58. صن، ل.؛ وانغ، X. نوع جديد من الانتحار الخلوي: آليات ووظائف النخر المبرمج. اتجاهات الكيمياء الحيوية. الخيال العلمي. 2014، 39، 587-593. [المرجع المتقاطع]

59. تشانغ، س. وان، X.-X.؛ هو، X.-M.؛ تشاو، W.-J؛ بان، X.-X.؛ هوانغ، Y.-X .؛ يان، W.-T.؛ شيونغ، ك. استهداف موت الخلايا المبرمج لتحسين العلاج بالخلايا الجذعية: الآثار المترتبة على علاج مرض السكري والأمراض المرتبطة به. أمام. تطوير الخلية. بيول. 2021، 9، 809656. [المرجع المتقاطع]

60. هو، X.-M.؛ لي، Z.-X.؛ لين، ر.-ه.؛ شان، J.-Q. يو، س.-W؛ وانغ، ر.-X.؛ لياو، L.-S. يان، W.-T.؛ وانغ، Z .؛ شانغ، ل.؛ وآخرون. المبادئ التوجيهية لفحوصات موت الخلايا المنظمة: ملخص منهجي، مقارنة قاطعة، مستقبلية. أمام. تطوير الخلية. بيول. 2021، 9، 634690. [المرجع المتقاطع]

61. يانغ، Y.-D.؛ لي، Z.-X.؛ هو، X.-M.؛ وان، ه.؛ تشانغ، س. شياو، ر. Xiong، K. نظرة ثاقبة للحديث المتبادل بين Mitophagy وموت الخلايا المبرمج / نخر الخلايا: الآليات والتطبيقات السريرية في السكتة الدماغية. العملة. ميد. الخيال العلمي. 2022، 42، 237-248. [CrossRef] [مجلات]

62. ليو، س.-م.؛ لياو، L.-S. هوانغ، J.-F؛ وانغ، س.-C. دور مسار CAST-Drp1 في النخر المنظم للخلايا العصبية في شبكية العين في الجلوكوما التجريبية. العملة. ميد. الخيال العلمي. 2022. [CrossRef] [PubMed]

63. دو، X.-K.؛ قه، W.-Y.؛ جينغ، ر. عموم، L.-H. يتوسط التنخر في البلاعم الرئوية إصابة الرئة الالتهابية الناجمة عن عديد السكاريد الدهني عن طريق تنشيط ZBP -1. كثافة العمليات. إمونوفارماكول. 2019، 77، 105944. [CrossRef] [PubMed]

64. ميرفي، جي إم. تشابوتار، بي. هيلدبراند، JM؛ لوسيت، IS؛ تشانغ، J.-G؛ ألفاريز دياز، س.؛ لويس، ر. لالاوي، ن.؛ ميتكالف، D.؛ ويب، منظمة العفو الدولية؛ وآخرون. يتوسط Pseudokinase MLKL التنخر عبر آلية التبديل الجزيئي. الحصانة 2013، 39، 443-453. [المرجع المتقاطع]

65. لياو، L.-S.؛ لو، س. يان، W.-T.؛ وانغ، S.-C؛ قوه، L.-M.؛ يانغ، Y.-D.؛ هوانغ، ك. هو، X.-M.؛ تشانغ، س. يان، J.؛ وآخرون. دور HSP90 في نخر الخلايا العصبية الناجم عن الميثامفيتامين/ارتفاع الحرارة في الخلايا العصبية القاتلة للفئران. أمام. فارماكول. 2021، 12، 716394. [المرجع المتقاطع]

66. هو، XM. تشانغ، س. تشو، آر إكس؛ وو، YL. لي، زكس. تشانغ، دي. يانغ، واي سي؛ يانغ، ر. هو جين تاو ، YJ. Xiong، K. موت الخلايا المبرمج في العلاج القائم على الخلايا الجذعية: الآليات والتطبيقات السريرية. العالم J. الخلايا الجذعية 2021، 13، 386-415. [المرجع المتقاطع]

67. يان، دبليو تي؛ لو، س. يانغ، Y.-D.؛ نينغ، W.-Y.؛ كاي، Y.؛ هو، X.-M.؛ تشانغ، س. Xiong، K. اتجاهات البحث والنقاط الساخنة وآفاق نخر الخلايا في مجال علم الأعصاب. التجديد العصبي. الدقة. 2021، 16، 1628-1637.

68. ياماشيتا، م.؛ Passegué, E. TNF- ينسق بقاء الخلايا الجذعية المكونة للدم وتجديد النخاع الشوكي. الخلية الجذعية 2019، 25، 357–372.e7. [المرجع المتقاطع]

69. كركي، ر. شارما، ر. تولدار، س. ويليامز، إب؛ زالدوندو، ل.؛ سمير، ب. تشنغ، م. سوندارام، ب. بانوث، ب. ماليريدي، RKS؛ وآخرون. يؤدي التآزر بين TNF- وIFN- إلى موت الخلايا الالتهابية وتلف الأنسجة والوفيات في عدوى السارس-CoV-2 ومتلازمات صدمة السيتوكين. خلية 2021، 184، 149-168.e17. [المرجع المتقاطع]

70. تشين، أ.ك.؛ فانغ، Z .؛ تشن، X.-L.؛ يانغ، س.؛ تشو، Y.-F.؛ ماو، ل.؛ شيا، Y.-P.؛ جين، H.-J.؛ لي، Y.-N.؛ أنت، م.-ف؛ وآخرون. TNF- المشتق من الخلايا الدبقية الصغيرة يتوسط نخر الخلايا البطانية مما يؤدي إلى تفاقم اضطراب حاجز الدم في الدماغ بعد السكتة الدماغية. ديس موت الخلية 2019، 10، 487. [المرجع المتقاطع]

71. بونيه، MC. بريوكستشات، D.؛ ويلز، P.-S.؛ فان لو، ج.؛ إرموليفا، MA؛ بلوخ، دبليو. هاس، أنا. Pasparakis، M. بروتين المحول FADD يحمي الخلايا الكيراتينية الجلدية من التنخر في الجسم الحي ويمنع التهاب الجلد. الحصانة 2011، 35، 572-582. [CrossRef] [مجلات]

72. غونتر، سي. مارتيني، إي. ويتكوبف، ن.؛ أمان، ك.؛ ويجمان، ب. نيومان، ه.؛ والدنر، إم جي؛ هيدريك، SM. تينزر، س. نيوراث، مف. وآخرون. ينظم Caspase-8 TNF- - نخر الظهارة والتهاب اللفائفي الطرفي. طبيعة 2011، 477، 335-339. [CrossRef] [مجلات]

73. نيوتن، ك.؛ ويكليف، المملكة المتحدة؛ دوجر، دل. مالتزمان، أ. روز-جيرما، م.؛ دوهسي، م.؛ كوم ˝uves، L .؛ ويبستر، دينار؛ Dixit، VM Cleavage of RIPK1 بواسطة caspase -8 أمر بالغ الأهمية للحد من موت الخلايا المبرمج ونخر الخلايا. طبيعة 2019، 574، 428-431. [CrossRef] [مجلات]

74. مركوفا، ز.؛ بورتيسوفا، م.؛ Slaninová، I. يؤثر فقدان FADD و Caspases على استجابة خلايا T-Cell Leukemia Jurkat للأدوية المضادة للسرطان. كثافة العمليات. جيه مول. الخيال العلمي. 2021، 22، 2702. [CrossRef] [PubMed]

75. اللمكي، ر.س. لو، دبليو؛ مانالو، ب. وانغ، J.؛ وارن، AY؛ تولكوفسكي، صباحا؛ بوبر، شبيبة. برادلي، JR الخلايا الظهارية الأنبوبية في سرطان الخلايا الصافية الكلوية تعبر عن ارتفاع RIPK1 / 3 وتظهر قابلية متزايدة للتنخر الناجم عن مستقبلات TNF 1-. ديس موت الخلية 2016, 7, e2287. [CrossRef] [مجلات]

76. رودريجيز، DA؛ وينليش، ر. براون، س. جاي، سي؛ فيتزجيرالد، ب. ديلون، كب؛ أوبرست، أ. كواراتو، G.؛ منخفض، J.؛ كريبس، ج.ج. وآخرون. توصيف RIPK3- الفسفرة بوساطة حلقة التنشيط لـ MLKL أثناء التنخر. موت الخلايا يختلف. 2016، 23، 76-88. [المرجع المتقاطع]

77. جارسيا، LR. تينيف، T.؛ نيومان، ر. هايتش، ريال عماني؛ ليكاردي، G.؛ جون، جنوب غرب؛ أنيبالدي، أ.؛ يو، ل.؛ باردو، م.؛ يونغ، SN؛ وآخرون. إن انتشار MLKL في ليسين 219 ينظم بشكل إيجابي إصابة الأنسجة الناجمة عن التنخر وإزالة مسببات الأمراض. نات. مشترك. 2021، 12، 3364. [المرجع المتقاطع]

78. كايزر، دبليو جي؛ Offermann، MK موت الخلايا المبرمج الناجم عن محول مستقبلات Toll-Like TRIF يعتمد على تفاعل البروتين المتفاعل مع مستقبلاته Motif1. جي إمونول. 2005، 174، 4942-4952. [المرجع المتقاطع]

79. مقبلات، SE؛ منغ، Y.؛ كويدي، أ.؛ ساندو، جي جي؛ دينباوم، إي. جاكوبسن، AV. يونغ، دبليو؛ سامسون، AL. هورن، سي آر؛ فيتزجيبون، C .؛ وآخرون. إن التحويل البيني المطابق لـ MLKL وفك الارتباط من RIPK3 يسبق موت الخلايا عن طريق التنخر. نات. مشترك. 2021، 12، 2211. [المرجع المتقاطع]

80. سامسون، ال. تشانغ، Y.؛ جيوجيجان، ND؛ جافين، XJ. ديفيز، كا؛ ملودزيانوسكي ، إم جي . وايتهيد، LW. فرانك، د.؛ مقبلات، SE؛ فيتزجيبون، C .؛ وآخرون. يتحكم تهريب MLKL وتراكمه في غشاء البلازما في حركية وعتبة التنخر. نات. مشترك. 2020، 11، 3151. [المرجع المتقاطع]