استعراض سردي لعلم الأدوية لمركب الجينسنوسيد K الجزء 1

الخلفية والهدف:مركب الجينسنوسيد K [20- o-beta-dglucopyranosyl -20 (S) - protopanaxadiol؛ CK] هو المستقلب الرئيسي منزوع الجليكوزيلات من الجينسنوسيد. بصفته جينسينوسيد نادر تم تحويله من المادة الفعالة للجينسنغ بواسطة البكتيريا المعوية ، فإن CK له نشاط بيولوجي أعلى من الجينسنوسيدات الأخرى. وقد أظهر أنشطة بيولوجية متنوعة ومثيرة للاهتمام ، بما في ذلك الآثار المضادة للسرطان ، ومكافحة السكري ، ومكافحة الالتهابات ، ومكافحة الحساسية ، ومكافحة تكوين الأوعية الدموية ، ومكافحة الشيخوخة ، وتأثيرات الحماية العصبية ، والتأثيرات الواقية للكبد. كان الغرض من هذه المراجعة هو توضيح الأنشطة الدوائية الغنية والآليات ذات الصلة بـ ginsenoside CK في الجسم الحي وفي المختبر ، بالإضافة إلى القيمة العلاجية المحتملة لـ CK كدواء في مجموعة متنوعة من الأمراض المرتبطة بالجهاز.

انقر فوق cistanches herba

【لمزيد من المعلومات: george.deng@wecistanche.com / WhatApp: 86 13632399501】

يمكن أن يزيد الجليكوزيد من cistanche أيضًا من نشاط SOD في أنسجة القلب والكبد ، ويقلل بشكل كبير من محتوى lipofuscin و MDA في كل نسيج ، ويزيل بشكل فعال العديد من جذور الأكسجين التفاعلية (OH- ، H₂O₂ ، إلخ) والحماية من تلف الحمض النووي الناتج عن ذلك. بواسطة OH- الجذور. جليكوسيدات Cistanche phenylethanoid لديها قدرة قوية على إزالة الجذور الحرة ، وقدرة تخفيض أعلى من فيتامين C ، وتحسن نشاط SOD في تعليق الحيوانات المنوية ، وتقليل محتوى MDA ، ولها تأثير وقائي معين على وظيفة غشاء الحيوانات المنوية. يمكن أن يعزز عديد السكاريد القارص نشاط SOD و GSH-Px في كريات الدم الحمراء وأنسجة الرئة للفئران المسنة تجريبياً الناتجة عن D-galactose ، وكذلك تقليل محتوى MDA والكولاجين في الرئة والبلازما ، وزيادة محتوى الإيلاستين ، تأثير الكسح الجيد على DPPH ، وإطالة وقت نقص الأكسجة في الفئران الشائخة ، وتحسين نشاط SOD في مصل الدم ، وتأخير التنكس الفسيولوجي للرئة في الفئران الشائخة تجريبياً مع التنكس المورفولوجي الخلوي ، أظهرت التجارب أن Cistanche لديه قدرة جيدة على مضادات الأكسدة وله القدرة على أن يكون دواءً لمنع وعلاج أمراض شيخوخة الجلد. في الوقت نفسه ، يتمتع إشنكوسايد في Cistanche بقدرة كبيرة على البحث عن الجذور الحرة لـ DPPH ولديه القدرة على البحث عن أنواع الأكسجين التفاعلية ومنع تدهور الكولاجين الناجم عن الجذور الحرة ، وله أيضًا تأثير إصلاح جيد على تلف أنيون الثايمين الجذور الحرة.

طُرق: تم البحث في قاعدة بيانات PubMed عن المقالات المنشورة باللغة الإنجليزية من فبراير 2008 إلى ديسمبر 2021 باستخدام كلمات رئيسية ذات صلة مثل "Ginsenoside complex K" و "مجمع K" و "CK". تم تحديد حوالي 140 ورقة بحثية وتقرير مكتوب باللغة الإنجليزية. ركزت هذه الأوراق بشكل أساسي على الأنشطة الدوائية لـ CK في الوقاية من السرطان ، وتنظيم المناعة ، وتحسين مرض السكري ، وحماية الجهاز العصبي المركزي (CNS) ، وحماية القلب والأوعية الدموية ، وتحسين الجلد ، وحماية الكبد.

المحتوى والنتائج الرئيسية:تصف هذه الورقة التوليف ، والحركية الدوائية ، والتفاعلات الضائرة لـ CK ، بالإضافة إلى ملخص مفصل كبير للأنشطة الدوائية ذات الصلة. تم العثور على خصائص بيولوجية متنوعة ومثيرة للاهتمام لـ CK.

الاستنتاجات: نظرًا لأنشطة CK الدوائية العديدة ومضادات السرطانات ومضادات الالتهاب ومضادات الأرجية ومضادة لمرض السكري ومضادة لتكوين الأوعية الدموية ومضادة للشيخوخة والتأثيرات الوقائية للأعصاب والكبد ، يتوفر دليل قوي على CK كعامل وقائي أو علاجي لأمراض مختلفة . ومع ذلك ، هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتقييم سلامة وفعالية CK كدواء وتطبيقه في المجال الطبي.

الكلمات الدالة: مركب جينسينوسيد ك ؛ علم العقاقير؛ سرطان؛ السكري

مقدمة

الجينسنغ عشب صيني تقليدي له تاريخ طويل في الاستخدام في الطب الصيني التقليدي (TCM). له تأثيرات منشط قوية ويستخدم على نطاق واسع في العديد من الأدوية (1). مع تطور تقنية الاستخلاص ، تم الإبلاغ عن أن أكثر مكونات الجينسنغ نشاطا دوائيا هي الجينسنوسيدات ، وهي مجموعة من صابونين ترايتيربين (2). حتى الآن ، تم استخراج أكثر من 150 مكونًا نشطًا من جذور وسيقان وأوراق وفواكه وأزهار الجينسنغ (3). أفادت الدراسات أن الجينسنوسيدات لا يتم امتصاصها بشكل سليم في الجسم الحي ، ولكنها تحتاج إلى التمثيل الغذائي بواسطة البكتيريا المعوية قبل أن يتم امتصاصها من خلال القناة المعوية (4-6). أظهرت دراسات أخرى أن إزالة الجليكوزيل هو المسار الأيضي الرئيسي الذي يشارك في تحويل الجينسنوسيدات إلى جينسينوسيدات منزوعة الغليكوزيلات ، والتي لها نشاط بيولوجي أعلى من الجينسنوسيدات (7،8). المركب K (CK ، 20- o-beta-d-glucopyranosyl -20 (S) - protopanaxadiol ، C36H62O8) هو المستقلب الرئيسي منزوع الجليكوزيلات من الجينسنوسيد (8). أفادت الدراسات الحديثة التي أجريت في الجسم الحي وفي المختبر أن CK متورط في عمليات دوائية متعددة ويمتلك مضادات للسرطان (9) ، ومضاد للسكري (10) ، ومضاد للالتهابات (11) ، ومضاد للحساسية (12) ، ومضاد لتولد الأوعية (13) ) ، ومضادة للشيخوخة (14) ، وتأثيرات واقية من الكبد (15) ، وكذلك التأثيرات على الجهاز العصبي المركزي (CNS) (16). على وجه الخصوص ، قامت العديد من الدراسات بالتحقيق في آثاره الدوائية. ومع ذلك ، لم تحقق أي دراسة في التكامل الكامل للنشاط الدوائي لـ CK. لذلك ، قمنا بمراجعة النشاط الدوائي والآليات المرتبطة بـ CK بالتفصيل وقمنا بتحديث الأدبيات في السنوات الأخيرة. من المتوقع أن يساعد في تطوير عوامل محتملة لعلاج الأمراض ذات الصلة.

طُرق

تم البحث في قاعدة بيانات PubMed عن المقالات المنشورة باللغة الإنجليزية من فبراير 2008 إلى مايو 2021 باستخدام كلمات رئيسية ذات صلة مثل "Ginsenoside complex K" و "مجمع K" و "CK". تم جمع المعلومات المستخدمة في كتابة هذه الورقة من المصادر المدرجة في الجدول 1.

التحول البيولوجي ، والحرائك الدوائية ، وسلامة CK

ينتمي جينسينوسيد CK إلى عائلة صابونين ترايتيربينويد رباعي الحلقات. بناءً على تركيبها الكيميائي ، يتم تصنيف جينسينوسيدات مجموعة دامماران إلى نوعين: بروتوباناكساديول (PPD) ، والذي يتضمن Ra1 ، Ra2 ، Ra3 ، Rb1 ، Rb2 ، Rb3 ، Rc ، Rd ، Rg3 ، Rh2 ، F2 ، و CK ، و protopanaxatriol ( PPT) ، والذي يتضمن Re و Rf و Rg1 و Rg2 و Rh1 و F1 (الشكل 1) (17 ، 18).

قام الباحثون اليابانيون في الأصل بعزل CK من خليط من Rb1 و Rb2 و Rc ، والتي تم تحللها بالماء من الجينسنغ بواسطة بكتيريا التربة (19). على الرغم من تحديد هيكلها في عام 1972 ، تم الإبلاغ عن اكتشاف أن Rb1 و Rb2 تم استقلابهما إلى CK بواسطة البكتيريا المعوية في الفئران عبر مسار محدد بعد 20 عامًا (20 ، 21). هاسيغاوا وآخرون قام (22،23) بالتحقيق في مسار التحول المحدد لـ CK بواسطة البكتيريا المعوية وتكهن بأن CK كان الشكل الأكثر احتمالية من صابونين بروتوباناكساديول الذي خضع للامتصاص المعوي. يوضح الشكل 2 (23 ، 24) المسارات الأيضية المحددة لعملية التمثيل الغذائي لـ Rb1 و Rb2 إلى CK بواسطة البكتيريا المعوية. بعد تناول Rb1 عن طريق الفم للجرذان ، تم العثور على تركيز عالٍ من CK ، ولكن ليس Rb1 ، في محتويات الأمعاء والبلازما والبول (25-27). ركز الباحثون على الوظائف البيولوجية لـ CK ومنهجية الإنتاج الفعال لـ CK من الجينسينوسيدات الرئيسية.

يشير التوافر الحيوي للجينسنوسيدات دون التحول والتعديل إلى امتصاص منخفض في الأمعاء (28 ، 29). بعد تناول الجينسنوسيدات عن طريق الفم ، تحدث سلسلة من التحولات البيولوجية في القناة المعوية ، ويتم تحويلها إلى نواتج أيضية منزوعة الجليكوزيلات ذات أنشطة بيولوجية أعلى من المركبات الأولية لها (7). أفادت دراسات أخرى أن البكتيريا المعوية أو فطريات التربة حول جذور الجينسنغ ، وكذلك بعض الكائنات الحية الدقيقة ، تحلل الجينسنوسيدات لتكوين CK (30،31). تم تلخيص الطرق المختلفة للتحويل الميكروبي في الجدول 2 (7).

إنزيم الجلوكوزيداز ، بوزن جزيئي 320 كيلو دالتون و 4 وحدات فرعية متطابقة (80 كيلو دالتون) ، هو إنزيم رئيسي في التحلل المائي لـ Rb1 إلى CK (45) وتم تنقيته مبدئيًا من بكتيريا استقلابية معزولة من براز الأمعاء البشرية (46) . بعد ذلك ، تم العثور على -جلوكوزيداز الذي عزز تحولًا أكثر تحديدًا وفعالية وتنقيته في تربة حقول الجينسنغ (47 ، 48). في وقت لاحق ، استخرج الباحثون -glycosidase من Sulfolobus solfataricus وغيرها من الكائنات الحية الدقيقة الساخنة المقاومة للأحماض ، وكانت درجة تحولها وكفاءتها أعلى من تلك التي تم الإبلاغ عنها سابقًا (49-51). ركزت الدراسات اللاحقة على النشاط وكفاءة التحويل المرتبطة بتصميم وتعديل الإنزيمات (45،52،53). شين وآخرون. (45) صمم W361f ، وهو متغير من الجليكوزيداز ، والذي كان له نشاط 4.2 مرة ، وكفاءة تحفيزية أعلى 3.7 مرة ، وطاقة ربط أقل 3.1 مرة من إنزيم النوع البري. ووجدوا أيضًا أن التصميم شبه العقلاني كان أداة مفيدة لتعزيز نشاط التحلل المائي للجليكوزيداز. لذلك ، من المهم اكتشاف وتعديل الإنزيمات التحفيزية لتحسين استخدام وكفاءة إنتاج CK (54).

نظرًا لأن البكتيريا المعوية مهمة للتحول البيولوجي والنشاط الدوائي لـ CK ، فمن الضروري دراسة المسارات الأيضية التي تنظم البكتيريا المعوية. أشارت الدراسات الحديثة إلى أن العادات الغذائية الغربية و NUTRIOSE (ROQUETTE Frères ، Lestrem ، فرنسا) كانت أكثر عرضة لتحسين مستوى تركيز CK (55،56). علاوة على ذلك ، وجدت دراسة عن التمثيل الغذائي البشري أن اتباع نظام غذائي غني بالدهون يسرع ويزيد بشكل كبير من امتصاص CK وأن مستوى تركيز CK لدى النساء كان أعلى منه عند الرجال (57). أبلغت دراسة عشوائية مزدوجة التعمية عن التأثيرات المتعلقة بالجنس والأغذية على الحرائك الدوائية لـ CK (58).

أفادت دراسة أخرى عن الحرائك الدوائية لـ CK بمستويات الدواء في عينات الدم لـ 0 رجل أصحاء بعد 36 ساعة من إعطاء مستخلص الجينسنغ الكوري (59). كان متوسط ​​تركيز البلازما الأقصى (Cmax) لـ CK أعلى بكثير من مستوى Rb1 (8.35 ± 3.19 مقابل 3.94 ± 1.97 نانوغرام / مل) وكان متوسط ​​الوقت للوصول إلى Cmax (Tmax) لـ CK أطول من مستوى Rb1 (12.20 ± 1.81 مقابل 8.70 ± 2.63 ساعة). يدعم التأخير في امتصاص CK فكرة أن البكتيريا المعوية تحول Rb1 إلى CK. كان نصف عمر البلازما (t1 / 2) لـ CK أقصر بسبع مرات من عمر Rb1. تشير هذه النتائج إلى أن الحرائك الدوائية لـ CK تختلف اختلافًا كبيرًا عن تلك الخاصة بـ Rb1. في دراسة أخرى (58) ، تلقى 76 مشاركًا CK أو دواء وهمي في 7 جرعات فموية مفردة (25 ، 50 ، 100 ، 200 ، 400 ، 600 ، 800 مجم) أثناء الصيام ؛ كان النطاق الزمني للوصول إلى Tmax 1.5-6.0 ساعة ، وزاد التعرض لـ CK خطيًا في النطاق من 100 إلى 400 مجم. تم الوصول إلى الحالة المستقرة بعد الإدارة السابعة ولم يلاحظ أي أحداث سلبية شديدة (AEs). كانت أكثر العيوب التي تم الإبلاغ عنها هي البراز المائي (الإسهال) وألم البطن ، وكانت جميع الكريات البيضاء خفيفة أو معتدلة ، ومعظمها اختفى أو يمكن عكسه دون أي علاج (57،58). أشارت هذه النتائج إلى أن CK كان آمنًا وجيد التحمل خلال فترة العلاج.

في دراسة السمية ، لم يسبب تناول CK عن طريق الفم للجرذان والفئران الموت أو السمية عند الجرعات القصوى من 8 و 10 جم / كجم على التوالي (60). في 26- دراسة سمية أسبوعية ، تم إعطاء الفئران CK بجرعات 13 أو 40 أو 120 ملجم / كجم وتمت ملاحظتها في 26 أسبوعًا و 4- فترات تعافي. مقارنة مع المجموعة الضابطة ، لوحظ الوهن ، وفقدان الفراء ، ونقص النشاط ، وانخفاض وزن الجسم في مجموعة ذكور الجرذان البالغة 120 مجم / كجم ، السمية الكبدية ، والسمية الكلوية بما في ذلك ارتفاع ALT و ALP في الدم ، ووزن نسبي أعلى للكبد مع تغيرات نسيجية مماثلة إلى 90- يوم من CK الوريدي شبه المزمن في الجرذ ، والوزن النسبي للكلى المرتفع مع عدم وجود تغيرات نسيجية ظهرت أيضًا في مجموعة ذكور الجرذان البالغة 120 مجم / كجم ، ولكن السمية كانت قابلة للعكس بعد 4- أسبوع من التعافي . لم يتم العثور على أي شذوذ في النشاط الروتيني والعلامات المختبرية والفحص التشريحي المرضي في مجموعات 13 و 40 مجم / كجم من CK (60). بالإضافة إلى ذلك ، لم يكن مستوى التأثير الضار الملحوظ 40 مجم / كجم في الذكور و 120 مجم / كجم في إناث الجرذان. في دراسة سمية البيجل ، أظهرت الحيوانات في مجموعة 36 مجم / كجم سمية كبدية قابلة للعكس وفقدان كبير في الوزن خلال فترة الدراسة. لم تظهر الحيوانات في المجموعتين 4 و 12 مجم / كجم أي سمية كبيرة (61).

CK آمن وجيد التحمل في الحيوانات والبشر. تشير هذه النتائج قبل السريرية إلى أن الكبد قد يكون عضوًا سامًا لـ CK. على الرغم من أن الوزن النسبي للكلية كان مرتفعًا ، إلا أنه لم يكن هناك تغير نسجي ، ولكن يجب ملاحظة السمية الكلوية. كانت AEs المرتبطة بـ CK في التجارب السريرية هي الإسهال وآلام البطن. تعتبر AEs المرتبطة بالأدوية شائعة للإسهال الناجم عن الأدوية. هناك عدد قليل من التجارب السريرية على CK وعدد قليل من التقارير عن AEs المرتبطة بـ CK. لذلك ، هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات للتحقيق في آليات السمية التي يسببها CK ، وخاصة السمية الكبدية ، والجهاز الهضمي الناجم عن GCK.

الخصائص الدوائية للـ CK

التأثيرات الدوائية العديدة للـ CK ، بما في ذلك الوقاية من السرطان (62) ، وتنظيم المناعة (63) ، وتحسين مرض السكري (64) ، وحماية الجهاز العصبي المركزي (65) ، وحماية القلب والأوعية الدموية (66) ، وتحسين الجلد (67) ، وحماية الكبد (68) في المختبر وفي الجسم الحي باستخدام نماذج حيوانية. تمت مناقشة التأثيرات الدوائية التفصيلية لـ CK أدناه. تم تلخيص الوظائف الرئيسية وأهداف العمل لـ CK في الجدول 3،4.

التأثيرات المضادة للسرطان من CK

يتزايد عدد مرضى السرطان سنويا. ومع ذلك ، لا يزال العلاج الفعال للسرطان غير موجود ولا يوجد دواء محدد يمكنه علاج السرطان (138). وبالتالي ، فإن تحديد عقاقير علاجية جديدة للسرطان أمر ملح. تختلف التأثيرات المضادة للورم لـ CK في الجسم الحي وفي المختبر. أبلغت العديد من الدراسات عن التأثيرات السامة للخلايا والمثبطة للنمو لـ CK على الخلايا السرطانية ، في حين أفادت دراسات أخرى أن CK يثبط ورم خبيث الخلايا السرطانية ونمو الورم (70،79،87،88،90،139). لذلك ، قد يكون CK عقارًا مهمًا مضادًا للسرطان.

تثبيط نمو الورم بواسطة CK

في دراسة أجريت على الجسم الحي ، منع CK بشكل كبير نمو أورام سرطان البلعوم الأنفي (HK {0}}) (91). في اليوم الخامس بعد العلاج ، كان حجم الورم في المجموعة المعالجة بالـ CK أصغر بنسبة 25.6٪ ​​من المجموعة الضابطة (91). أيضًا ، قلل CK بالاعتماد على الجرعة من نمو الورم لسرطان القولون والمستقيم (HCT -116) ​​(79) وأعاق نمو الورم بشكل كبير في نموذج xenograft الفأر العاري لخلايا سرطان القولون والمستقيم (HCT - 116 ، SW { {11}} ، HT -29). في 3 أسابيع بعد علاج CK ؛ كان للمجموعة ذات الجرعة العالية (30 مجم / كجم) تأثير مضاد للورم أقوى مقارنة بمجموعة الجرعة المنخفضة (15 مجم / كجم) ، والتي كانت تعتمد على الجرعة والوقت (77). اقترحت هذه الدراسات أن CK قد يمنع أو يعالج سرطان القولون والمستقيم (77). علاوة على ذلك ، منع CK نمو الخلايا السرطانية وتكوين مستعمراتها في الفئران المزروعة بخلايا سرطان الكبد البشرية وعزز التأثير المضاد للورم لأشعة جاما في نموذج خلية سرطان الرئة البشرية (NCI-H460). أن يكون مساعدًا في العلاج الإشعاعي لعلاج الأورام (71،74).

【لمزيد من المعلومات: george.deng@wecistanche.com / WhatApp: 86 13632399501】