مورفولوجيا الغدة الكظرية كمؤشر للسيطرة على الأمراض على المدى الطويل لدى البالغين المصابين بنقص الهيدروكسيليز 21- الكلاسيكي

خلفية:مراقبة البالغين معنقص الهيدروكسيليز الكلاسيكي 21-(21OHD) يمثل تحديًا بسبب الاختلافات في الإعدادات السريرية والمختبرية. علاوة على ذلك، فإن المبادئ التوجيهية لتصوير الغدة الكظرية في 21OHD ليست متاحة بعد. قمنا بتقييم العلاقة بين مورفولوجيا الغدة الكظرية وحالة السيطرة على الأمراض في 21OHD الكلاسيكية.

طُرق:شملت هذه الدراسة المقطعية بأثر رجعي 90 مريضًا بالغًا من مرضى 21OHD و270 شخصًا صحيًا متطابقًا مع العمر والجنس. قمنا بتقييم حجم الغدة الكظرية وعرضها ووجود الورم باستخدام التصوير المقطعي للبطن وتقييم الارتباطات بين حجم وعرض الغدة الكظرية مع الحالة الهرمونية. قمنا بدراسة الأداء التشخيصي لحجم الغدة الكظرية وعرضها لتحديد الحالة التي يتم التحكم فيها بشكل جيد لدى مرضى 21OHD (17 -هيدروكسي بروجسترون [17-OHP]<10 ng/mL). 

نتائج:شكل الغدة الكظرية 21أظهر مرضى OHD تضخمًا(45.6%)، الحجم الطبيعي (42.2%)، الضخامة (12.2%). تم اكتشاف أورام الغدة الكظرية لدى 12 مريضاً (13.3%). كان حجم الغدة الكظرية وعرضها لدى مرضى 21OHD أكبر بكثير من تلك الخاصة بالضوابط (18.2 ± 12.2 مل مقابل 7.1 ± 2.0 مل، 4.7 ± 1.9 مم مقابل 3.3 ± 0.5 مم، ص<0.001 for both). The 17-OHP and androstenedione levels were highest in patients with adrenal hypertrophy, followed by those with normal adrenal glands and adrenal hypotrophy (P<0.05 for both). Adrenal volume and width correlated positively with adrenocorticotropic hormone, 17-OHP, 11β-hydroxytestosterone, progesterone sulfate, and dehydroepiandrosterone sulfate in both sexes (r=0.33–0.95, P<0.05 for all). For identifying well-controlled patients, the optimal cut-off values of adrenal volume and width were 10.7 mL and 4 mm, respectively (area under the curve, 0.82–0.88; P<0.001 for both). 

خاتمة:قد يكون حجم الغدة الكظرية وعرضها معلمات كمية موثوقة للمراقبةالمرضى الذين يعانون من 21OHD الكلاسيكي.

الكلمات الدالة:تضخم الغدة الكظرية الخلقي.قشرة الغدة الكظرية; حجم الغدة الكظرية. الأندروجينات

مقدمة

تضخم الغدة الكظرية الخلقي هومرض وراثي جسمي متنحيالناتج عن خلل في تكوين الستيرويد، و21-يمثل نقص الهيدروكسيلاز (21OHD) حوالي 95% من الحالات [1]. نظرًا لأن البالغين الذين يعانون من 21OHD يظهرون مجموعة واسعة من نقص الإنزيمات والسمات السريرية، فمن الصعب تحقيق تثبيط الأندروجين الكظري واستبدال الستيرويد الأمثل في وقت واحد. يؤدي العلاج الناقص إلى زيادة الأندروجين وقصور الغدة الكظرية، في حين أن العلاج الزائد يسبب متلازمة كوشينغ علاجي المنشأ ومتلازمة التمثيل الغذائي، والتي تشمل مكوناتها السمنة وارتفاع ضغط الدم [2،3]. تقليديًا، تم قياس 17 -هيدروكسي بروجسترون (17-OHP) كمؤشر علاجي للتحكم في الهرمونات. في الدراسات الحديثة، تمت التوصية بالأندروستينيديون و21-ديوكسيكورتيزول و11-الأندروجينات المؤكسجة كعلامات موثوقة لمكافحة الأمراض؛ ومع ذلك، فإن قياسات الهرمونات هذه غير متوفرة في الممارسة السريرية [4]. بالإضافة إلى ذلك، لم يتم تحديد المستويات المستهدفة المثلى لهذه الهرمونات نظرًا لاختلاف النطاق المرجعي ووقت أخذ العينات [4]. وبالتالي، هناك حاجة إلى علامة أخرى تعكس السيطرة على المرض.

تم استخدام قياس حجم الغدة الكظرية لتقييم أبعاد الغدد الكظرية الطبيعية ولتوصيف أمراض معينة قد تؤثر على حمة الغدة الكظرية [5-9]. لا يوصى بتصوير الغدة الكظرية بشكل روتيني في المرضى الذين يعانون من 21OHD [4]، ولكن يمكن أخذه في الاعتبار عند المرضى الذين لديهم تاريخ طويل من ضعف السيطرة على المرض، أو العلاج غير المتسق، أو المرض الذي يصعب السيطرة عليه كقاعدة عامة [10]. وقد بحثت الدراسات السابقة العلاقة بين حجم الغدة الكظرية والحالة الهرمونية [11،12]. ومع ذلك، فإن الأهمية السريرية لحجم الغدة الكظرية لدى المرضى الذين يعانون من 21OHD لم يتم إثباتها بشكل جيد.

قمنا بمقارنة شكل الغدة الكظرية، بما في ذلك عرض الأطراف وحجمها، بين مرضى 21OHD الكلاسيكيين والضوابط الصحية. علاوة على ذلك، نحن نهدف إلى جمع المزيد من الأدلة حول العلاقة بين حجم الغدة الكظرية والمعلمات البيوكيميائية لدى المرضى الذين يعانون من 21OHD وتقييم القيمة التشخيصية لـ 21OHD.حجم الغدة الكظريةكمرض طويل الأمدعلامة التحكم.

طُرق

دراسة السكان

وافق مجلس المراجعة المؤسسية بمستشفى جامعة سيول الوطنية على هذه الدراسة بأثر رجعي وتنازل عن شرط الموافقة المستنيرة (رقم IRB: H-2004-147-1118). بين نوفمبر 2016 ومارس 2021، حددنا 308 مريضًا مصابًا بـ 21HD الذين زاروا عيادة الغدد الصماء في مركزنا. من بين هؤلاء، 95 مريضا استوفوا ما يليمعايير الاشتمال: (1) age >18 سنة؛ (2) خضع للتصوير المقطعي المحوسب للبطن (CT) لتصوير الغدة الكظرية؛ و (3) خضعت للتقييم الهرموني في نفس يوم التصوير المقطعي. استبعدنا ثلاثة مرضى يعانون من 21OHD غير الكلاسيكي واثنين من المرضى الذين خضعوا لعملية استئصال الكظر من جانب واحد. تضمنت هذه الدراسة إجماليًا نهائيًا قدره 90 مريضًا (44 رجلاً و46 امرأة؛ متوسط ​​العمر 29.7 ± 7.9 سنة).

لإجراء مقارناتمورفولوجيا الغدة الكظريةومقدارشملت هذه الدراسة 270 شخصًا مطابقًا للعمر والجنس (135 رجلاً و135 امرأة بمتوسط ​​عمر 31.7 ± 3.9 سنة) خضعوا للأشعة المقطعية على البطن من أجل الفحص الصحي. استبعدنا المرضى الذين يعانون من كتل الغدة الكظرية أو أي أمراض الغدد الصماء المعروفة التي قد تؤثر على الغدد الكظرية.

البيانات السريرية والكيميائية الحيوية

قمنا بمراجعة السجلات الطبية الإلكترونية لكل مريض واسترجعنا البيانات من الزيارة للتصوير المقطعي. تم تعريف مؤشر كتلة الجسم (BMI) على أنه وزن الجسم مقسومًا على مربع الطول (كجم / م 2). قمنا بقياس ضغط الدم باستخدام تقنية آلية في وضعية الجلوس بعد الراحة لمدة 20-دقيقة.

قمنا أيضًا بتقييم نظام الجلوكورتيكويد والفلودروكورتيزون الحالي لكل مريض. تم حساب مكافئات جرعة الجلايكورتيكويد اليومية على النحو التالي: الهيدروكورتيزون، 1؛ بريدنيزولون/بريدنيزون، 4؛ وديكساميثازون، 70 [13]. تم تقسيم مكافئات جرعة الجلايكورتيكويد وجرعة الفلدروكورتيزون على مساحة سطح الجسم (BSA) للتطبيع.

تم سحب عينات دم الصيام الصباحي لإجراء الاختبارات المعملية قبل تناول المرضى للأدوية الستيرويدية. تضمنت الاختبارات المعملية الهرمون الموجه لقشر الكظر في البلازما (ACTH)، 17- OHP، أندروستينيديون، 11 - هيدروكسي تستوستيرون (11 -OHT)، 11 - هيدروكسي أندروستينيديون (11 -OHA)، التستوستيرون، كبريتات البروجسترون (Preg-S)، التستوستيرون الكلي، ونشاط الرينين في البلازما. قمنا بتصنيف مرضى 21OHD إلى مجموعات يتم التحكم فيها بشكل جيد وأخرى يتم التحكم فيها بشكل سيئ وفقًا لمستويات 17-OHP في المصل [4]، باستخدام مستوى 17-OHP أقل من 10 نانوغرام / مل كنقطة قطع للبئر -المجموعة المضبوطة المقابلة لمستوى أعلى بمرتين من الحد الطبيعي الأعلى [3].

قمنا بتضمين السمنة وارتفاع السكر في الدم وارتفاع ضغط الدم واضطراب شحوم الدم كمراضة استقلابية، والتي تم تعديلها من المعايير المنسقة لمتلازمة التمثيل الغذائي [14]. تم توضيح تعريف كل اعتلال استقلابي في المواد التكميلية.

بروتوكول التصوير المقطعي

خضع جميع المرضى الذين يعانون من 21OHD إما للتصوير المقطعي المحوسب غير المتباين (n=83) أو التصوير المقطعي المحوسب على البطن (n=7) باستخدام ماسحات التصوير المقطعي المحوسب متعددة الكاشفات (64 إلى 128 قناة). في المجموعة الضابطة، خضع جميع المرضى للتصوير المقطعي المحوسب على البطن (ن =270). تم إجراء الأشعة المقطعية في وضع الاستلقاء مع نطاق المسح من أعلى الحجاب الحاجز إلى الهامش السفلي من الارتفاق العاني. تم الحصول على جميع عمليات المسح في حبس نفس واحد لتقليل آثار الحركة والتسجيل الخاطئ. كانت الإعدادات التفصيلية كما يلي: الموازاة، 64×0.625 مم، أو 128×0.6 مم؛ زمن دوران القنطرة، 0.5 ثانية؛ الملعب، 0.891 أو 0.65؛ سمك الشريحة، 3 مم؛ الفاصل الزمني لإعادة الإعمار، 3 مم؛ والمصفوفة 512 × 512.

تم الحصول على الصور باستخدام طاقة أنبوبية تتراوح من 80 إلى 120 كيلو فولت في الثانية وتقنية تعديل تيار الأنبوب التلقائي المتاحة لكل بائع (Care Dose 4D، Siemens Medical Solutions، Erlangen، Germany؛ Dose Right and Tube Current Modulation، Philips Medical Systems، Best، The Holland؛ أو AutomA، GE Medical Systems، ميلووكي، ويسكونسن، الولايات المتحدة الأمريكية). بالنسبة للتصوير المقطعي المحسنة على النقيض من ذلك، تم الحصول على صور المرحلة المدخلية بعد 70 ثانية من إعطاء وسيط التباين. تم إعطاء وسط التباين المعالج باليود بتركيز 350 ملجم / مل في الوريد المحيطي للطرف العلوي عن طريق حاقن طاقة أوتوماتيكي بجرعة إجمالية قدرها 1.5 مل / كجم خلال 30 ثانية.

تحليل التصوير

قام اثنان من أخصائيي الأشعة (TMK وSYK بخبرة 6 و16 عامًا في تصوير الجهاز البولي التناسلي، على التوالي) الذين أعمىوا عن المعلومات السريرية ذات الصلة بمراجعة جميع صور الأشعة المقطعية باستخدام نظام أرشفة الصور والاتصالات (Infinitt، Infinitt Healthcare، سيول، كوريا).

تم تصنيف شكل الغدة الكظرية إلى تضخم وحجم طبيعي وتضخم وفقًا لعرض الطرف أكبر من أو يساوي 5 مم، أكبر من أو يساوي 2 مم<5 mm, and <2 mm, respectively [8]. We measured the widths of the adrenal limbs at the widest part of the medial or lateral limbs perpendicular to the long axis of the limb in both adrenal glands and calculated the average of those measurements (Fig. 1). The readers carefully examined whether adrenal masses were present. A diagnosis of myelolipoma was considered when the readers detected gross fat inside the mass; otherwise, it was considered an adenoma. In the case of a disagreement, a third radiologist (J.Y.C., 26 years of genitourinary imaging experience) who was also blinded to the patient's clinical information provided input.

من أجل التقييم الحجمي للغدد الكظرية، قام أحد أخصائيي الأشعة (TMK) بتقسيم حمة الغدة الكظرية يدويًا على كل جانب في صور مقطعية محورية باستخدام البرامج المتاحة تجاريًا (MEDIP، Medical IP، سيول، كوريا). لإجراء قياسات حجمية، قمنا يدويًا برسم هامش الغدد الكظرية بالقرب قدر الإمكان من سطح الغدة لاستبعاد الأنسجة الدهنية المجاورة والكبد والوريد الأجوف السفلي والطحال وذيل البنكرياس. لقد تجنبنا الورم بعناية لأننا أردنا التركيز على حجم المتني. تم حساب إجمالي حجم الغدة الكظرية من خلال الجمع بين جانبي حجم متني الغدة الكظرية. قمنا أيضًا بتقسيم أورام الغدة الكظرية بشكل مستقل عن الحمة، وتم حساب الحجم الإجمالي للورم كمجموع لجميع الأورام المجزأة. تم إجراء جميع العمليات في إطار قياسي للبطن بعرض 300 ومستوى 40. ولتقييم موثوقية المراقبين، أجرى أخصائي أشعة آخر (SYK) قياسات إضافية لمرضى OHD 90 21 بنفس الطريقة.

بالإضافة إلى ذلك، أجرينا تحليل تكوين الجسم بالكامل باستخدام برنامج مخصص (DEEPCATCH، Medical IP). يوفر البرنامج تجزئة أوتوماتيكية بالكامل لمكونات الجسم بمتوسط ​​دقة تجزئة تصل إلى 97% مقارنة بالتجزئة اليدوية [15]. تم قياس كمية المنطقة المقطعية L3 (سم2) للعضلات الهيكلية والدهون الحشوية في البطن والدهون تحت الجلد تلقائيًا. تم حساب إجمالي مساحة الدهون في البطن عن طريق جمع الدهون الحشوية في البطن ومناطق الدهون تحت الجلد. بالإضافة إلى ذلك، تم قياس محيط الخصر (سم) تلقائيًا في مستوى الطرف العلوي لعظم الورك. أكد أحد أخصائيي الغدد الصماء (HNJ) نتائج التجزئة التلقائية. قمنا بمقارنة تكوين الجسم لمرضى 21OHD بين المجموعات التي تسيطر عليها بشكل جيد والتي تسيطر عليها بشكل سيئ.

المقايسات البيوكيميائية

تم قياس مستويات ACTH في البلازما باستخدام مقايسة مناعية (Cisbio Bioassays، Saclay، France) مع معاملات التباين داخل وبين المقايسة (CVs) بنسبة 3.7٪ و 3.8٪. تم استخدام مجموعات المقايسة المناعية الإشعاعية (RIA) CT (Asbach Medical Products GmbH، Obrigheim، ألمانيا) لقياس مستويات مصل 17- OHP وكبريتات ديهيدرو إيبي أندروستيرون (DHEA-S). كانت السيرة الذاتية داخل وبين الاختبارات لمستويات 17-OHP 4.6% و7.7% على التوالي، وكانت السيرة الذاتية المعنية لمستويات DHEA-S 3.6% و6.5%. تم قياس مستويات هرمون التستوستيرون الكلي في الدم باستخدام مجموعة TESTO-CT2 (اختبارات Cisbio الحيوية). وكانت السير الذاتية داخل وبين الفحص لإجمالي هرمون التستوستيرون 3.1٪ و 5.2٪ على التوالي. تم قياس نشاط الرينين في البلازما باستخدام مجموعة PRA RIA (TFB Inc.، White Lake، MI، USA) ، مع سير ذاتية داخل وبين المقايسة تبلغ 3.8٪ و 6.7٪ على التوالي. تم تحديد كمية المنشطات الكظرية، بما في ذلك الأندروستينيديون، 11 - OHT، 11 - OHA، التستوستيرون، و Preg-S بواسطة قياس الطيف الكتلي السائل (LC-MS)، كما هو موضح سابقًا [16]. بناءً على تركيزات المصل الفردية، قمنا أيضًا بحساب نسبة التمثيل الغذائي لـ 11 - هيدروكسي التستوستيرون إلى هرمون التستوستيرون (11 -OHT/T) للإشارة إلى نشاط هيدروكسيليز 11 - الخصية.

تعريف المراضة الأيضية

Patients with a BMI >25 كجم/م2 تعتبر سمنة. تم تعريف ارتفاع السكر في الدم، والذي يشمل مرض السكري ومقدمات السكري، على أنه قيمة الهيموجلوبين A1c أكبر من أو تساوي 5.7٪، أو مستوى الجلوكوز في البلازما أثناء الصيام أكبر من أو يساوي 100 ملغ / ديسيلتر، أو استخدام أي أدوية فموية مضادة لمرض السكر. أو العلاج بالأنسولين. تم تعريف ارتفاع ضغط الدم على أنه ضغط دم انقباضي أكبر من أو يساوي 130 ملم زئبق و/أو ضغط دم انبساطي أكبر من أو يساوي 85 ملم زئبق أو استخدام أي أدوية خافضة للضغط. تم تعريف اضطراب شحوم الدم على أنه لوحة دهنية غير طبيعية (إجمالي الكوليسترول أكبر من أو يساوي 240 ملغم / ديسيلتر، كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة أكبر من أو يساوي 160 ملغم / ديسيلتر، الدهون الثلاثية أكبر من أو يساوي 150 ملغم / ديسيلتر، أو ارتفاع نسبة الدهون في الدم). كثافة البروتين الدهني الكولسترول<40 mg/dL) or the use of lipid-lowering agents.

تحليل احصائي

بالنسبة لمقارنات المجموعات، استخدمنا اختبار فيشر الدقيق للمتغيرات الفئوية واختبار t المستقل أو اختبار Mann-Whitney U للمتغيرات المستمرة، حسب الاقتضاء. تم إجراء اختبار Kruskal-Wallis مع تحليل Conover اللاحق لمقارنة 17- OHP والأندروستينيديون بين مرضى 21OHD وفقًا لتشكل الغدة الكظرية. أجرينا تحليلات جماعية فرعية لحجم الغدة الكظرية الإجمالي وفقًا للنمط الظاهري وانتظام الدورة الشهرية ووجود أورام الغدة الكظرية. استخدمنا معاملات ارتباط سبيرمان لتحليل الارتباط، حيث تم تحويل المتغيرات غير الموزعة بشكل طبيعي (جميع المعلمات البيوكيميائية وحجم الغدة الكظرية).

تم إجراء تحليل مميز لتشغيل جهاز الاستقبال لتقييم الدقة التشخيصية لحجم الغدة الكظرية وعرضها لتمييز مرضى 21OHD بين السكان العاديين، وكذلك للتنبؤ بالمجموعة الخاضعة للتحكم جيدًا والمرضى الذين يعانون من مراضة استقلابية واحدة على الأقل. تم تقييم اتفاق Interobserver باستخدام معامل الارتباط intraclass (ICC)، مع قيم ICC<0.4, 0.4–0.6, 0.6–0.8, and >0.8 يتم تفسيرها على أنها تشير إلى موافقة ضعيفة ومعتدلة وجيدة وممتازة على التوالي. تم إجراء جميع التحليلات الإحصائية باستخدام SPSS الإصدار 25 (IBM، Armonk، NY، USA) وقيم P لـ<0.05 were considered statistically significant.