الدور المتطور لعلم الجينوم التشخيصي في زراعة الكلى Ⅱ

اعتبارات حول الاختبارتفسير النتائج

هناك محاذير بشأن الاختبارات الجينية القابلة للتطبيقللاختبار تحسبا لزرع الكلى. الفايالاعتبار الأول هو الطريقة التي يتم بها الاختبار الجينييتم الإبلاغ عن النتائج. تحدث نتيجة الاختبار الإيجابية عندما(ط) تم تحديد هوية المتغيرفايإد هذا كلاسيكيفايإد كماالمسببة للأمراض أو المسببة للأمراض وفقا لالكلية الأمريكية لعلم الوراثة الطبية فئة متغيرةفايمعايير الكاتيونية56 وهو ضمن الجين الذي لديه واضحالعلاقة المبنية على الأدلة أالنمط الظاهري الكلىو(2) عدد المتغيرات المعرفيةفايإد في الجينيطابق طريقة وراثة الشرط (أي 2المتغيرات على أليلات منفصلة للجسدية المتنحيةاضطرابات)(الشكل 2). إذا كان المريض'النمط الظاهري السريرييطابق النمط الظاهري للكلية المرتبط بـالجين الذي فيه الممرض أو الممرض المحتملتم تحديد هوية البديلفايإد، الحالة المرتبطةمع الجين هو التشخيص المحتمل.نتيجة الاختبار السلبية تعني عدم وجود جين يمكن الإبلاغ عنهتم تحديد المتغيراتفايإد. والأهم من ذلك أن هذا يحدثلا يعني أن المريض'مرض الكلى ليس وراثيا، ولا ينبغي للمرء أن يقدم تطمينات بأن أتم استبعاد شكل GKD في المريض. هذايمكن أن تكون النتيجة نتيجة لعدد من العوامل.أولاً، بسبب القيود المفروضة على تكنولوجيا الاختبار's القدرة على اكتشاف المتغير المسبب للمرضعلى سبيل المثال، متغيرات المنطقة intronic أو التنظيمية. ثانيةقد يكون هناك جين أو آلية غير مكتشفةالمشاركة فيمرض كلوي. ثالثا: مسببات المرضربما لم يتم تحليل الجين بسبباختيار لوحة غير صحيح و/أو التنميط الخاطئ. هذايعزز أهمية الأولية والشاملةالتقييم السريري. مزيد من التحقيقات الجينية،ربما في سياق البحث، قد تكون هناك حاجة لذلكالمتبعة، حيثما كان ذلك متاحا، لتحديد الكامنة وراءهاسبب GKD.

انقر هنا للحصول على CISTANCHE للكلىكليةمرضى زرع الأعضاء

VUS هو متغير في الجين حيث لا يوجد ما يكفيالأدلة لتصنيفها على أنها إما المسببة للأمراض، على الأرجحمسببة للأمراض، أو حميدة على الأرجح، أو حميدة (الجدول 1). هذا هونتيجة غير مفيدة للمريض ولا يمكن أن يكونيتم تفسيره على أنه سبب للمريض's مرض كلوي. قد يكون VUS مشبوهًا للغاية إذا كان المريض'السريريةالنمط الظاهري يطابقالنمط الظاهري الكلىمرتبطمع الجين الذي فيه مسبب المرض أو الممرض المحتملالبديل عادة ما يكون هويةفايإد وعددهوية المتغيراتفايed في الجين يطابق نمطوراثة الشرط. في هذه الحالة، كذلككلاريفاييمكن الحصول على الكاتيون عن طريقفايإعادة المراجعة الأولىالمريض'النمط الظاهري السريري، أحيانًا معالتحقيقات غير الجينية (على سبيل المثال، التصوير، الخزعة)، ولكنيجب توخي الحذر لعدم المبالغة في الآثار المترتبة على أVUS في المرض. ثانيا، كلاريفاييمكن الحصول على كاتيونمع دراسات الفصل مع الاختبارات المستهدفة لVUS في أفراد الأسرة المتأثرين وغير المتأثرين.ثالثًا، يمكن لموظفي علم الجينوم التشخيصي مراجعة VUSقواعد البيانات السكانية، مثل gnomAD أو ClinVar، إلىتحديد وتيرة السكان في الضوابط الصحية.وأخيرًا، يمكن لموظفي علم الجينوم التشخيصي القيام بذلكفي السيليكوالتنبؤات المسببة للأمراض أو ترتيب وظيفيةدراسات المتغير في النظم النموذجية من خلالالتعاون البحثي. في كثير من الحالات، هذهقد لا تكون الخطوات الإضافية كافيةفايسيان لتغييرالبديل'كلاسيكيفايالكاتيونية، ولكن إعادة تقييم VUSيوصى به كل سنتين إلى ثلاث سنوات مع Beneفاير منالمعرفة والأدوات الإضافية. ومن المهم أن نلاحظلا يمكن تقديم الاختبار التنبؤي لـ VUSالمانحون المحتملون ذوو الصلة الحية لأنه لا يمكن أن يكون خدعًافايبشكل مسننمرتبطة بالمرض.

بالإضافة إلى ذلك، ترتبط معظم حالات مرض KF بمرض السكري وارتفاع ضغط الدم، أو أمراض المناعة الذاتية، وهو أمر مستبعديمكن تحديد سبب أحادي المنشأفايإد في هذهمواقف. وبالمثل، كثيرأمراض الكلىهي متعددة الجينات،وبالتالي قد لا يحمل متغير جيني ممرض واحد المرضنفس الوزن فيما يتعلق بالتشخيص، والمندليةقد لا تنطبق أنماط الميراث. في الآونة الأخيرة، على نطاق الجينوموقد اكتشفت دراسات الجمعيات الآلاف منالمتغيرات الجينية المرتبطة بالمرض، مع الجيناتدرجات المخاطر التي تجمع التأثيرات الفردية للهذه المتغيرات وربطها بمخاطر المرض.لسوء الحظ، هذا ليس راسخًا في KF وحتى الآنأدخل الممارسة السريرية السائدة.

الاختبار التنبؤي للمتبرعين الأحياء المحتملين ذوي الصلة

بعد أن خضع متلقي زرع الكلى المحتملالاختبارات الجينية مع متغير الجينات المسببةالهويةفايإد, على ما يبدو أقارب غير متأثرينالنظر في التبرع بالكلىيمكن تقديم اختبار لنفس البديل الجيني. عملية تقديم الاختبارلمتغير الجينات العائلية في غير متأثر على ما يبدويسمى الفرد بالاختبارات الجينية التنبؤية وأهدافهالتوضيح أمرهمخطر الإصابة بأمراض الكلى،والتي يمكن أن تكون أسيجنيفايغير قادر على الكشف عن الصحة، وربما تحديدمدى ملاءمتها للمضي قدماالتبرع بالكلى. وقد أشارت العديد من الدراسات إلى أن الاختبار التنبؤييحمل علامةفايلا يمكن القلق لدى الكثير من الناس،57-59 و كمالذلك من المهم أن يخضعوا للاختبار القبلي المناسبوالاستشارة بعد الاختبار.

سيستانش عالي الجودة يحتوي على 25% من الإكيناكوسيد للكلى

نتيجة الاختبار التنبؤية الإيجابية تعني أنالفرد لديه الهويةفايإد متغير الجينات العائلية، وعلى الرغم من اعتباره في السابق جهة مانحة محتملة، إلا أنهيمكن الآن إحالته مبكرًا للمراقبة أو البدء فيهالعلاجات التي قد تغير مسار المرض. في نفسعلى سبيل المثال، هذا الفرد لم يعد لديه الفرصةللتبرع لقريبهم الذي قد يكون له احتمالالتأثير النفسي السلبي عليهم وعلى المتلقي،والعلاقة بينهما.

نتيجة الاختبار التنبؤية السلبية تعني أنالمريض لا يحمل البديل الجيني العائلي ويمكنه ذلكيعتبر للتبرع. كما أنها تحمل معقدةالآثار النفسية، مع شعور الناجين بالذنب بشكل شائعتجربة في أفراد الأسرة مع اختبار سلبينتيجة. وهذا يصف الحالة التي يعيشها المريضالاختبارات سلبية للمتغير العائلي المرتبط بـالمرض في أسرهم، ويشعرون بالذنب تجاههمالذين ثبتت إصابتهم أو المتأثرين. هنالكمعلومات محدودة حول الاختبارات التنبؤية فيكليةمرض، ولكن الدراسات التي أجريت على المرضى يجريتم اختباره لهنتنغتون'يكشف مرض ق أن 10٪ منأولئك الذين يحصلون على نتيجة تنبؤية سلبية لديهمضيففايتتعامل الطائفة مع حالتها الجينية بناءً على التقييماتمن الراحة النفسية.60

هناك آثار غير طبية أخرى للتنبؤالاختبارات الجينية، مثل التأثير على القدرةالحصول على الدخل أو التأمين على الحياة. من المهم أنالمرضى على دراية بهذه القضايا ولديهم الفرصةلاتخاذ قرارات مستنيرة. ولذلك التنبؤيةيجب إجراء الاختبارات الجينية فقط معالاستشارة الوراثية المناسبة للاختبار القبلي واللاحق للاختبارعالم الوراثة السريرية أو المستشار الوراثي.

GKDs المشتركةأدبكد

ADPKD هي الحالة الوراثية الأكثر شيوعًاالنتائج في KF. في حوالي 78% من النمط الظاهريفي الحالات، هناك متغير ممرض فيPKD1الجين,مع ما يقرب من 15٪ لديهم متغير ممرضفي الPKD2الجين.61 مباشرPKDالتسلسل الجيني لديهتكلفة أعلى ووقت تنفيذ أطول. الجينات الكاذبةتمثل أيضًا مشكلة في الاختبارات الجينية لـ ADPKD مثلPKD1يحمل تشابهًا بنسبة 97.7٪ في التسلسل مع 6 pseuدوجينس.62 تم العثور على GS إلى efفايالتحايل بذكاءهذه التحديات،62 مع الكشف عن هذا الآن فيالسياقات السريرية.63

النمط الجيني للمرضى الذين يعانون من ADPKD تنبؤيمن الدورة السريرية. مقارنة مع المرضى الذين يعانون منبي كي دي 2، هؤلاء معPKD1الطفرات الجينية تتطور إلى KFفي المتوسط ​​قبل 20 عامًا ويموتون في سن أصغر.64 والأهم من ذلك أن ما يصل إلى 18% من الأفراد المتأثرين قد يفعلون ذلكعلامة الخبرةفايغير قادر على تقلب المرض داخل الأسرة65 مقارنة مع ما توقعه النمط الوراثي و/أو تاريخ العائلة.

يتطلب تشخيص ADPKD تحديد العمرفايc النمط الظاهري الكلوي وخطر الوراثة بنسبة 50٪على تاريخ عائلي إيجابي. حاليا، الموجات فوق الصوتيةمستخدمفايالخط الأول لتقييم النمط الظاهري الكلوي. في الكلالمرضى (كلاهماPKD1وبي كي دي 2)، الحساسية الشاملة،محددفايالمدينة، ودقة الموجات فوق الصوتية للتشخيص97%، 100%، و98% على التوالي.66 في العائلات معa PKD1أوPKD2طفرة، هناك ظهور متغيرمن الخراجات الكلوية بعمر 40 عاما، تشكل السريريةتشخيص ADPKD، على الرغم من phenocopy وغير نمطية(عدم-PKD1٪2fPKD2) يمكن لأشكال ADPKD أن تربك هذاإلى جانب الطمأنينة الخاطئة في بعض الأحيانباستثناء ADPKD في الأعمار الأصغر بناءً علىالغياب الواضح للخراجات الكلوية. وبناء على ذلك، فإنالتوصية الحالية للاستبعاد القائم على الموجات فوق الصوتيةلتشخيص ADPKD لدى الفرد المعرض للخطرمع المتضررةفايفرد الأسرة من الدرجة الأولى هوغياب كيسات الكلى عند عمر 40 عامًا أو أكثر.66 وفي الآونة الأخيرة، ظهرت معايير التشخيص للرنين المغناطيسيتم إنشاء التصوير لأولئك الذين تتراوح أعمارهم بين 16 عاماإلى 40 سنة. حضور ال>10 كيسات كلوية لدى المرضىفي هذه الفئة العمرية سوففايفعالة لتشخيص ADPKDفي فرد معرض للخطر، مع تنبؤ إيجابي بنسبة 100٪القيمة والحساسية.67 وعلى العكس من ذلك، بلغ مجموع<10 الكلىويمكن النظر في الخراجات في نفس السكان المريضسوففايمعروف باستبعاد المرض، مع توقع سلبيقيمة 100% ومحددةفايالمدينة 98.3%.67 لمحتملالمتبرعين بالكلى الأحياءفي هذه الفئة العمرية، أمعيار أكثر تحفظا<5 الخراجات الكلوية علىالتصوير بالرنين المغناطيسي لاستبعاد المرضتم اقتراحه.67 معايير التشخيص ليست بعدأنشئت لCT.68

الفشل في الاشتراكفايrm أو استبعاد تشخيص ADPKDوأشكال غير نمطية من الكيسيمرض كلوي69,70 لديهالآثار المترتبة على كل من الجهات المانحة والمتلقية فيسياقزرع الكلى. أولا، الاختبارات الجينيةفي المتلقي يمكن القيام بها للخداعفاينوع آر إم

مرض الكلى الكيسي. في مثل هذه الحالات المتضررينسيخضع المتلقي لاختبارات وراثية نموذجية وجينات ADPKD غير النمطية، وإذا تم العثور على طفرة، فعندئذسيخضع المتبرع ذو الصلة لاختبارات مستهدفة لـالهويةفايإد البديل العائلي المسبب. إذا كان هذا البديل هوالهويةفايإد، سيتم استبعاد الجهة المانحة المحتملة منالشروع فيالتبرع بالكلى.71 التطبيق الأساسيمن الاختبارات الجينية لADPKD في المعرضين للخطر ولكنلا ينصح بالأقارب الذين يبدو أنهم غير متأثرينما لم يكن هناك متغير مسبب للمرضتم تحديد هويته سابقًافايإد في أحد أفراد الأسرة المتضررة. فمن المستحسن أنه إذا لم يكن هناك غيرها مناسبةخيارات المانحين، المتبرعين ذوي الصلة الذين تزيد أعمارهم عن 40 عامًاسنوات يخضعون لموجات فوق الصوتية على الكلى، ومن تتراوح أعمارهم بين 18 عامًاو40 سنة يخضعون لأشعة الرنين المغناطيسيفحص الشيخوخة، وإذا كان مرض الكلى الكيسي غير قادر على ذلكليكون يخدعفايتم استبعاد الجهات المانحة المحتملة بشكل واضحتم فحصه للحصول على هويةفايإد العائلي ADPKD المسببالبديل لتحديد أهليتهم للتبرع.

سرنس

يمثل SRNS 15٪ من حالات الكلى في مرحلة الطفولةمتلازمة و40% من حالات الإصابة الكلوية عند البالغينمتلازمة.72 في العشرين سنة الماضية،>تم 39 الجيناتالهويةفايإد كما تشارك في التسبب في SRNS،73 مع كل من الوراثة الجسدية السائدة والمتنحيةأنماط. علاوة على ذلك، فإن 85% من SRNS يقدمونسريرياً قبل عمر 3 أشهر وفي 66% من الحالاتيمكن تفسير العرض قبل عمر سنة واحدة من خلالالطفرات ثنائية الأليليك/المتنحية في واحدة من الـ 4 التاليةالجينات:NPHS1, إن بي إتش إس2, لامب2، أوWT1. 74 آخرأعادت الدراساتفلوريداأثر ارتفاع معدل الإصابة بالأحاديةالأسباب الوراثية لـ SRNS ،75-77 بنسبة 29.5% من الإجماليالقادمون في مجموعة عالمية من المرضى الذين أرسلوا مسبقًامع SRNS قبل سن 25 عامًاالهويةفايطفرة قادرة.78 فمن المستحسن أن تلكالذين قدموا مع SRNS أو الأنماط الظاهريةمتوافق مع مثل هذا التشخيص، وخاصة فيالأعمار الأصغر من بداية المرض، يتم تقديم الاختبارات الجينية لهم من قبلزرع الكلى.

بيلة دموية عائلية واعتلال الكلية المرتبط بـ COL4A

بيلة دموية عائلية حميدة، تُعرف الآن باسميتميز مرض الغشاء القاعدي الرقيق بوجودوجود بيلة دموية دقيقة متكررة و/أو مستمرة، في كثير من الأحيان ولكن ليس على سبيل الحصرفايتم اكتشافه لأول مرةفي مرحلة الطفولة أو المراهقة. تشخيص هذالقد كانت الحالة أفضل تقليديا ديفاينيد بهعلم الأمراض يكشف عن الطابق السفلي الكبيبي ضعيفالغشاء عند الفحص المجهري الإلكتروني لـ أخزعة الكلى.سريريًا، يتم الاستدلال عليه أيضًا كتشخيصمن خلال وجود معزولة متكررة أو مستمرةبيلة دموية دقيقة دون أمراض المسالك البولية السفلية الأخرىأو التوقيعفايبيلة بروتينية غير قادرة. كلا الطابق السفلي رقيقةيتطور مرض الغشاء ومتلازمة ألبورت على شكلنتيجة المتغيرات المسببة للأمراض فيCOL4A3, COL4A4, وCOL4A5الجينات. معظم الحالات (85%) من متلازمة ألبورتيتم توريثها بنمط مرتبط بـ X وتكون على شكل أنتيجة لCOL4A5المتغيرات الجينية.79 الجسميةالحالات السائدة والجسدية المتنحية ترجع إلىالطفرات الأحادية أو ثنائية الأليلة فيCOL4A3وCOL4A4، على التوالى.79 في حالة Alport المرتبط بـ Xمتلازمة الاعتقاد السابق بأن الإناث أكثريتأثر بشكل طفيف أكثر من الرجال بشكل مناسبتحدى، وهناك واسعة وتوسيعطيف النمط الظاهري في الإناث المصابات، والذي يشملكف.80

الاختبارات الجينية لمتلقي الزرع المحتملمع بيلة دموية عائلية ينبغي النظر إذا كان هناكهي مظاهر خارج الكلى مما يجعل تشخيصمتلازمة ألبورت أكثر احتمالا. سيكون هذا مفيدًا لالمتلقي المتضرر في يخدعفايrming التشخيص ولتحديد أفراد الأسرة المحتملين المعرضين للخطرمناسبالمتبرعين المحتملين بالكلى. يمكن إجراء مثل هذا الاختبار أيضًاضمان التدخل المبكر والمتابعة لكليهماكليةومشاركة الأعضاء الأخرى. نحن نوصيالاختبارات الجينية لأيالكلى المحتملةمتلقي زرع الأعضاءمع تشخيص الطابق السفلي رقيقةمرض الغشاء أو متلازمة ألبورت وتتاليهااختبار لأي جهة مانحة ذات صلة تعتبر في خطرالبديل الجيني العائلي لتحديد وضوح التشخيصومدى ملاءمة الجهات المانحة. بالإضافة إلى ذلك، في بعض أجزاء منالعالم، مثل بولينيزيا الفرنسية، من حيث عدد السكانوقد لوحظ انتشار متلازمة ألبورتأعلى من المتوقع. الدراسات الجينية والسريريةلقد قدمت فهمًا لأساس ذلك،81 ومن المهم أخذ هذه المعلومات في الاعتبار كجزء منتقييم كل من المتلقي والمانح ضمن أكليةزرعالوضع، وخاصة في ظل العولمةمجتمع.

مرض فابري

مرض فابري، وهو اضطراب تخزين الليزوزومات المرتبطة بالصبغي X،سببه ديفايفعالية ألفا جالاكتوزيداز أالانزيم والتراكم التدريجي داخل الخلايامن الجلوبوترياوسيلسيراميد. لديها مظاهر متعددة النظم، بما في ذلك اعتلال عضلة القلب الضخامي،عدم انتظام ضربات القلب، insuf الصماماتفايمرض الكلى،خلل الحركة الهضمي، نقص التعرق، الأكروبارالخدر، والحوادث الوعائية الدماغية. فابريكشف السجل أن مرض KF يحدث عند 14% من الذكورو2% من الإناث المصابات بالحالة متوسطةسن بدء العلاج ببدائل الكلىبعمر 38 سنة في كلا المجموعتين.82

أولئك الذين لديهم النمط الظاهري السريري يخضعون عادةاختبار مستويات ألفا جالاكتوزيداز Aفايالخط الأولاختبار تشخيصي، مع ديفايالكفاءة هي ديفايمواطن فيتشخيص الذكور نصفي الزيجوت. مستويات الانزيم قدلا يمكن الاعتماد عليها في تشخيص الإناث غير المتجانسة.

هذا مدفوع بشكل أساسي بتعطيل X العشوائي وهوالسبب وراء حاجة العديد من الإناث إلى التنميط الجيني للخداعفايجمهورية مقدونياالتشخيص.83 اختبارات غير وراثية أخرى ناشئة، مثلمثل اختبار Lyso-GB3، يمكن أن يساعد أيضًا بين المشتبه بهمحالات الإناث وفي ظروف عدم اليقين التشخيصي. نوصي بإجراء الاختبارات الجينية على كلا الذكوروالإناث الذين لديهم مسببات غير واضحةكليةمرضولها ميزات تتعلق بمرض فابريقبل الزرع.

الخدمة الداعمة لشركة Wecistanche - أكبر مصدر للسيستانش في الصين:

البريد الإلكتروني:wallence.suen@wecistanche.com

واتساب/هاتف:+86 15292862950

محل:

https٪3a٪2f٪2fwww.xjcistanche.com٪2fcistanche-shop