تقدم الشيخوخة ومرض السكري COVID ‑ 19 للأمام ؛ كشف النقاب عن الطبيعة والعلاجات الموجودة للعلاج

الرجاء التواصلoscar.xiao@wecistanche.comللمزيد من المعلومات

الملخص

أصاب فيروس سارس كورونا البشري -2 (SARS-CoV {2}}) أكثر من 170 مليون شخص حول العالم وتسبب في وفاة أكثر من 3.5 مليون حتى الآن. تسبب العدوى مرض فيروس كورونا (COVID {6}}) لدى الأشخاص من جميع الفئات العمرية ، ولا سيما مرضى السكري وكبار السن ، المعرضين لخطر أكبر للإصابة بالعدوى والوفاة. حوالي 35 في المائة من المرضى الذين ماتوا بسبب المرض يعانون من مرض السكري. ترتبط العدوى 1s بضعف الاستجابة المناعية والالتهاب المزمن والضعف المباشر المحتمل للبنكرياس. يبدو أن هناك ارتباطًا ثلاثيًا بين عدوى فيروس السارس -2 ومرض السكري والشيخوخة. تسبب عدوى COVID -19 مضاعفات التمثيل الغذائي ، والتي قد تحفز مرض السكري وتسريع الشيخوخة لدى الأفراد الأصحاء. كيف أن مرض السكري يزيد من احتمالية الإصابة بالعدوى غير مفهوم بشكل واضح. نلخص آليات تسريع الشيخوخة في COVID -19 ومرض السكري والعلاقة المحتملة بين هذه الأمراض الثلاثة. يمنحنا العديد من الأدوية المرشحة في مراحل مختلفة من التطورات قبل السريرية أو السريرية الأمل في تطوير علاجات -19 COVID ، ولكن لا يوجد دواء معتمد حتى الآن لعلاج هذا المرض. هنا ، استكشفنا إمكانات المركبات الطبيعية المضادة لمرض السكر والشيخوخة في علاج COVID -19. لقد راجعنا أيضًا استراتيجيات علاجية مختلفة باستخدام منتجات طبيعية نباتية يمكن استخدامها لعلاج المرضى المصابين بفيروس SARS-CoV -2 ومتلازمة ما بعد العدوى.

الرجاء الضغط هنا لمعرفة المزيد

مقدمة

تمثل فيروسات كورونا مجموعة من الفيروسات التي لها جينوم الحمض النووي الريبي أحادي الشريطة إيجابي الحس الذي يسبب المرض في الثدييات والطيور. ينتج جائحة COVID الحالي -19 عن فيروس السارس البشري -2 (SARS-CoV -2) ، المعروف عالميًا بالعدوى الشديدة ومعدلات المراضة والوفيات المرتفعة بسبب نقص من الأدوية العلاجية الفعالة. العامل المسبب لهذا الوباء ، SARS-CoV -2 يتكون من أربعة بروتينات (الشكل 1) وهي بروتين نوكليوكابسيد ، وبروتين سبايك ، وبروتين مغلف ، وبروتين غشائي []. ترتبط بروتينات نوكليوكابسيد (الشكل 1 أ) بجينوم الرنا. تلعب بروتينات سبايك (الشكل 1 ب) دورًا متعدد الوظائف في دورة عدوى فيروس كورونا ، كما أنها تسهل دخول الفيروس إلى الخلايا المضيفة. تلعب بروتينات الغشاء دورًا هيكليًا في تحديد شكل الغلاف الفيروسي والمشاركة في تجميع الفيروس. يتفاعل بروتين المغلف مع بروتين الغشاء لتشكيل غلاف فيروس. تبدأ العدوى عندما يتعرف بروتين الشوكة الفيروسية على مستقبل الخلية المضيفة ، وهو الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، ويرتبط به -2 (ACE -2) ، وهو بروتين أساسي مطلوب للعدوى الفيروسية [2]. يستهدف الفيروس حصريًا الخلايا التي تعبر عن الإنزيم المحول للأنجيوتنسين -2- ولديه تقارب ارتباط عالٍ جدًا مقارنة بفيروسات سارس كورونا الأخرى [3]. يتبع هذا الارتباط انقسام بروتين السنبلة بواسطة بعض البروتياز (TMPRSS2 و furin) مما يؤدي إلى اندماج الغشاء في الخلية المضيفة. يسهل دخول الجينوم الفيروسي إلى الخلية المضيفة [4،5]. يستحوذ الفيروس على الآلية المضيفة لتكرار الجينوم الخاص به ويسهل تكوين معقد النسخ المتماثل متعدد الوحدات (RTC) ، والذي ينسخ لتوليد RNA فيروسي جديد. يتم إنشاء مجموعات متداخلة من الحمض النووي الريبي الجينومي الفرعي (sgRNA) عن طريق النسخ المجزأ ، والذي يترجم لتشكيل البروتينات الهيكلية والإضافية الفيروسية. يحدث تخليق البروتين في الريبوسومات المرتبطة بالشبكة الإندوبلازمية. البروتينات الهيكلية الفيروسية. يتم إدخال بروتين سبايك وبروتين غشائي وبروتين مغلف في الشبكة الإندوبلازمية. يتحد بروتين نوكليوكابسيد مع الجينوم الفيروسي لتكوين مركب بروتين نووي. مجمع آخر يسمى الحجرة الوسيطة للشبكة الإندوبلازمية-جولجي (ERGIC) تسهل إطلاق جزيئات فيريون جديدة [2].مستخلص سيستانش المضاد للإشعاعيتم إنشاء الفيريون الناضج في جهاز جولجي ، والذي يتم نقله إلى الفضاء خارج الخلية من خلال طرد الخلايا [2،6].

The COVID-19 pandemic is caused due to the infection with the newly recognized Human SARS-CoV-2 strain. The disease was first reported in Wuhan, China, in December 2019, and now, has been extended globally to more than 195 countries affecting more than 170 million people and has caused>3.5 مليون حالة وفاة. يمكن أن ينتقل الفيروس المسبب من شخص لآخر عن طريق الرذاذ التنفسي أو الهباء الجوي. مثل معظم فيروسات كورونا الأخرى ، فإنه ينتشر عبر الجهاز التنفسي. يمكن أن تختلف الأعراض من كونها بدون أعراض إلى ارتفاع في درجة الحرارة والسعال الجاف والتهاب الحلق وضيق التنفس والتعب وفقدان حاسة التذوق والشم. تتضمن الطرق الشائعة المستخدمة لتشخيص عدوى السارس -2 اختبار تفاعل البوليميراز المتسلسل (RT-PCR) في عينة الفم أو البلعوم الأنفي أو اختبار الأجسام المضادة. على الرغم من أن اختبار الأجسام المضادة قد يوفر أيضًا بعض المعلومات حول العدوى السابقة [7 ، 8] ، إلا أنه يفشل في اكتشاف العدوى في مرحلة مبكرة جدًا. يعتبر اختبار RT-PCR المعتمد على الحمض النووي الريبي (RNA) معيارًا ذهبيًا لتشخيص COVID -19 لأنه يلتقط العدوى في مراحله المبكرة أيضًا. يوفر RT-PCR كشفًا قياسيًا للغاية عن SARS-CoV -2 RNA ؛ ومع ذلك ، فهو عرضة للتشخيص السلبي الكاذب بسبب عدم وجود الخلايا المصابة في العينة أو الاستخراج غير الدقيق للحمض النووي الريبي. ومن ثم ، تم مؤخرًا اقتراح بروتوكولات بديلة لتقليل الكشف السلبي الكاذب [8].

يمكن للسيستانش مكافحة الشيخوخة

قد تستهدف العوامل المضادة للفيروسات التي سيتم تطويرها في المستقبل لفيروس SARS-CoV -2 مكونات فيروسية معينة ، ولكن من المرجح أن تظهر مقاومة هذه الأدوية المضادة للفيروسات بسبب الطفرات المتعددة في الحمض النووي الريبي الفيروسي والمتغيرات الفيروسية الجديدة. لذلك ، قد تضيف العلاجات التي تستهدف مكون الخلية المضيفة الذي ينظم تكاثر الفيروس وتجميع الفيروس وإطلاقه قيمة لتطوير الدواء في المستقبل.

الاستجابة المناعية أثناء COVID -19

إن فهم الاستجابة المناعية لفيروس كورونا محدود للغاية حتى الآن ؛ ومع ذلك ، من المتوقع أن تكون النتيجة مماثلة لعدوى فيروس كورونا الأخرى بناءً على تماثل تسلسل فيروس SARS-CoV البشري -2 إلى فيروسات كورونا الأخرى والحفاظ على الإشارات المناعية. تحدد مستقبلات التعرف على الأنماط (PRRs) الأنماط الجزيئية المرتبطة بمسببات الأمراض (PAMP) استجابةً للعدوى الفيروسية. تعد المستقبلات الشبيهة بالمستقبلات (TLR) والمستقبلات الشبيهة NOD (NLR) بعض الأمثلة على PRRs ، والتي يتم تنشيطها استجابةً للعدوى الفيروسية. ويتبع إطلاق هذه المستقبلات إنتاج السيتوكينات. تعد أنواع الإنترفيرون I وأنا أهم السيتوكينات التي يمكن أن تحد من عدوى COVID -19. تشمل السيتوكينات الأخرى عامل نخر الورم ألفا المؤيد للالتهابات (TNF-) ، والإنترلوكين -1 (IL -1) ، و IL -6 ، و IL -18 [9،10 ]. كما لوحظ وجود عاصفة خلوية بسبب الاستجابة المؤيدة للالتهابات في المرضى المصابين بفيروس كورونا ، وترتبط إمراضية المرض بخلل في استجابة مضاد للفيروسات. هناك حاجة إلى مزيد من البيانات والدراسات لفهم العلاقة بين الاستجابات المضادة للفيروسات والالتهابات المضيفة. هناك العديد من الأمراض المشتركة المرتبطة بعدوى COVID -19 التي تشمل مرض السكري وأمراض القلب والأوعية الدموية وارتفاع ضغط الدم [10 ، 11].cistanche هيرباتشير العديد من التقارير والدراسات السريرية إلى أن مرضى COVID -19 المصابين بداء السكري يحتاجون إلى مزيد من العناية المركزة ولديهم فرص أقل للشفاء [12-14]. عامل آخر مرتبط بارتفاع العدوى الفيروسية وشدة المرض هو الشيخوخة. يعاني كبار السن من ضعف في جهاز المناعة ، وهم معرضون لشدة العدوى الفيروسية بشكل عام ، وفي حالة الإصابة بعدوى COVID -19 ، تكون الشدة والوفيات مرتفعة عند هؤلاء المرضى.cistanche نمو القضيبومن المثير للاهتمام ، أن هناك دراسات وجدت تسارع الشيخوخة لدى مرضى السكري. نظرًا لأن تطوير الأدوية عملية تستغرق وقتًا وتتطلب سنوات تمر بمراحل مختلفة من التطور قبل السريري والسريري ، يمكن استكشاف المركبات الطبيعية الموجودة للعلاج بناءً على المنطق العلمي. لذلك ، قمنا أيضًا بمراجعة المركبات الطبيعية النباتية التي ثبت أن لها تأثيرات محتملة مضادة للفيروسات والسكري ومضادة للشيخوخة. الأهم من ذلك ، أن هذه المركبات آمنة للاستهلاك بدون منتجات ثانوية مهددة للحياة أو تفاعلات كيميائية بشكل عام.

داء السكري والشيخوخة و COVID -19

والجدير بالذكر أن المرضى المسنين المصابين بداء السكري معرضون بشدة لخطر الإصابة بمرض السارس {1}}. تم الإبلاغ أيضًا عن أن COVID -19 يمكنه تشغيل مرض السكري لدى الأفراد الذين ليس لديهم تاريخ سابق للإصابة بمرض السكري [8]. هناك ارتباط ثنائي الاتجاه بين مرض السكري و COVID -19 ، لأن COVID -19 لا يؤثر فقط بشدة على الفيزيولوجيا المرضية لفرط سكر الدم لدى مرضى السكري ، بل يجعل مرضى السكري أكثر عرضة بنسبة 50٪ للإصابة بمضاعفات خطيرة والوفاة بالمقارنة مع المرضى غير المصابين بالسكري.فوائد الصلصا cistanche ،بالإضافة إلى ذلك ، تزداد احتمالية الإصابة بمرض السكري أضعافًا مضاعفة في متلازمة ما بعد COVID -19 (حيث تستمر أعراض المرض لفترة طويلة حتى بعد اختبار المريض سلبًا للفيروس) [15].

يتعرض مرضى السكري لخطر الإصابة بالعدوى والأمراض الأخرى بما في ذلك أمراض القلب والأوعية الدموية وتأخر التئام الجروح والتهابات القدم والاضطرابات المرتبطة بالعين [16،17]. في مرضى السكري ، يضعف جهاز المناعة ، ويحدث الإطلاق غير المنتظم للسيتوكينات عن طريق الخلايا التائية والضامة مما يؤدي إلى خلل في النظام المتعدد. يتم تقليل تخليق وإفراز الإنترفيرون (IFN-alpha و IFN-gamma) من CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية ، وهناك انخفاض في عدد الخلايا المتغصنة الجديدة والخلايا القاتلة الطبيعية (NK) التي تزيد من إضعاف الاستجابة المناعية. بالإضافة إلى ذلك ، قد يعيش الفيروس في مستويات الجلوكوز المرتفعة مما يجعل من الصعب القضاء على المرض [18]. أيضًا ، من المحتمل أن يكون انخفاض مستوى IFN-I (عامل مهم للاستجابة المناعية المضادة للفيروسات) لدى مرضى السكري هو السبب في ارتفاع معدل وفيات مرضى COVID -19 المصابين بداء السكري الموجود مسبقًا. يمكن استخدام الإنترفيرون لعلاج الالتهابات الفيروسية وقد لوحظت نتائج مشجعة عند استخدام قطرات الأنف IFN-alpha لمنع العدوى [10،19]. سيكون من المثير للاهتمام معرفة ما إذا كان علاج الإنترفيرون لمرضى COVID يؤدي إلى استجابات مختلفة في مجموعات مرضى السكري مقابل غير المصابة بالسكري.

كما يعمل مرض السكري على تسريع عملية الشيخوخة البيولوجية ، كما أن تواتر الإصابة بمرض السكري تزداد مع تقدم العمر حيث يعاني حوالي 30 بالمائة من كبار السن من مرض السكري [20]. هناك آليات مختلفة مقترحة تشرح كيف يؤثر مرض السكري على كبار السن ويتعلق بالشيخوخة. تلعب عملية الجلوكوز غير الأنزيمي دورًا مهمًا في تقدم الشيخوخة. إن إنتاج المنتجات النهائية المتقدمة للجليكيشن (AGEs) ، والتي تتكون نتيجة التفاعل الكيميائي للجلوكوز والبروتين ، يسرع من الإصابة بمرض السكري [21،22]. تتراكم في الجسم وتشكل روابط متقاطعة مع جزيئات أخرى في الخلايا. العوامل الأخرى مثل زيادة الضرر التأكسدي ، وارتفاع نشاط Na / K ATPase ، والنمو في سماكة الغشاء القاعدي الشعري ، وانخفاض معدل تفكيك الحمض النووي لدى مرضى السكري تحفز الشيخوخة البيولوجية. بالإضافة إلى ذلك ، فإن ارتباط مرض السكري بأمراض القلب والأوعية الدموية وارتفاع ضغط الدم يزيد من عملية الشيخوخة المتسارعة. هناك تقارير متعددة تشير إلى زيادة الإجهاد التأكسدي لدى مرضى COVID -19 [23-25]. بعد دخول الفيروس إلى الخلية المضيفة ، يقوم الجهاز المناعي بتوليد الخلايا الضامة والتشجيرية ، والتي تولد ROS (أنواع الأكسجين التفاعلية). تنشيط خلايا الدم الحمراء والعدلات ، مما يؤدي بدوره إلى اندفاعات في الجهاز التنفسي تشكل جذور الأكسيد الفائق وبيروكسيد الهيدروجين. تسبب هذه الأكاسيد الفائقة والبيروكسيدات الإجهاد التأكسدي ، الذي يبدأ "عاصفة خلوية" ومن ثم COVID -19 شدته [23]. يلعب الإجهاد التأكسدي أيضًا دورًا مهمًا في التسبب في مرض السكري وتقدمه. تحدث مقاومة الأنسولين في الخلايا بسبب تكوين الجذور الحرة عن طريق التحلل غير الأنزيمي للبروتينات ، وأكسدة الجلوكوز ، وزيادة في أكسدة الدهون [22]. يعمل ROS الناتج عن الإجهاد التأكسدي على تقليل تنظيم إشارات الأنسولين ويؤدي إلى مقاومة الأنسولين. يمكن أن يؤدي هذا ROS إلى تلف الآلات الخلوية عن طريق التسبب في تدمير الحمض النووي والدهون والبروتينات والمكونات الخلوية الأخرى. يؤدي تكديس هذه المكونات التالفة إلى تقادم أسرع [26].

الشيخوخة يمكن أن تجعل من الصعب إدارة مرض السكري. يتناقص تحمل الجلوكوز بشكل كبير مع تقدم العمر بالإضافة إلى انخفاض عدد الخلايا التائية الساذجة والقدرة على التعرف على المستضد الجديد. تتأثر أيضًا السيتوكينات مثل تعبير IL -2 ونقل الإشارة. يتم أيضًا تقليل تعبير Interferon -1 (IFN -1) لدى الأفراد المسنين. يؤدي انخفاض الاستجابة المناعية الخلوية إلى زيادة المضاعفات لدى كبار السن. تم توثيقه جيدًا حتى الآن أن المرضى المسنين المصابين بـ COVID -19 معرضون بشكل كبير لخطر العدوى والوفاة ، مع تسارع أعراض الشيخوخة. يحتاج إلى مزيد من التقييم إذا كان من الممكن استخدام المؤشرات الحيوية للشيخوخة البيولوجية ومرض السكري لتقييم شدة COVID -19.

يمكن أن تؤدي الشيخوخة أيضًا إلى العديد من الأمراض الأخرى مثل مرض الزهايمر ، الذي له علاقة متبادلة فيزيولوجية مرضية مع داء السكري [27]. هناك جانب آخر متقاطع يتعلق بمرض السكري ، والشيخوخة ، و COVID -19 يكمن في إحصاءات الجنس. الرجال أكثر عرضة للإصابة بمرض السكري [28 ، 29] بالإضافة إلى الشيخوخة [30] ، ويلاحظ وجود اتجاه مماثل لارتفاع معدل الوفيات لدى الذكور في COVID -19. نظرًا لوجود علاقة مباشرة بين الشيخوخة وداء السكري و COVID -19 ؛ هناك إمكانية لاستخدام علاج واحد للسيطرة على جميع الأمراض الثلاثة دفعة واحدة. هنا ، ناقشنا العديد من العوامل العلاجية والمركبات الطبيعية ، والتي يمكن استكشافها لعلاج هذه الأمراض.

الأساليب العلاجية المحتملة لعلاج COVID -19

أحد أهم الجوانب التي لم يتم دراستها على نطاق واسع هو تأثير عدوى ما بعد السارس {2}} في مرضى السكري وكبار السن. هل تؤدي متلازمة ما بعد الفيروس التاجي إلى تسريع الشيخوخة البيولوجية في المرضى الذين لا يعانون من أعراض (حوالي 70 في المائة من المصابين) وبالتالي تقلل من العمر؟ إنه سؤال مهم يجب معالجته. هناك تقارير تعرض الموت المتسارع لخلايا العضلات وتؤدي إلى دنف أثناء التعافي من COVID وحتى بعده -19 [31]. كما لوحظ الدنف ، المرتبط بأمراض متعددة بما في ذلك السرطان [32] ، وهو أحد السمات المميزة للشيخوخة ومرض السكري [32 ، 33]. نظرًا لأنه من المعروف أن مرض السكري يعزز الشيخوخة وقابلية الإصابة بالعدوى الفيروسية ، فإن الدواء الفعال الذي يساعد في علاج COVID -19 يمكن أن يكون مضادًا لمرض السكري ومضادًا للشيخوخة والذي يمكن أن يكون بمثابة حل وقائي أو حل طويل الأمد لـ تجنب -2 الشدة الناتجة عن الإصابة بفيروس SARS-CoV. تمت مناقشة الاستراتيجيات العلاجية المختلفة باستخدام المركبات الطبيعية ذات خصائص الأمان العالية أدناه للحصول على خيارات العلاج الممكنة لـ COVID -19.

بوليفينول

هذه هي مجموعة المركبات الكيميائية التي لا تحتوي فقط على مضاعفات كبيرة من الفينولات كوحدات هيكلية ، وهي وفيرة في الموارد الطبيعية مثل النباتات ، ولكن يمكن أيضًا تصنيعها كيميائيًا. تمتلك مادة البوليفينول النباتية (الفلافونويد وحمض الفينول والستيلبين) نشاطًا عاليًا لمضادات الأكسدة [34] ويمكن أن تساعد في خفض مستويات السكر في الدم [35]. العديد من مادة البوليفينول مثل ريسفيراترول ، والكركمين ، ومضادات الاكسدة ، والبروسيانيدين لها خصائص مضادة لمرض السكري. هناك أدلة على أن بعض البوليفينول لديها القدرة على علاج ليس فقط العدوى الفيروسية [36] ، ولكن أيضًا تبطئ عملية الشيخوخة [37-39]. المزيد من الدراسات يجب القيام بها

تقييم إمكانات البوليفينول في علاج COVID -19 ، ولكن قد توفر مادة البوليفينول العديد من العوامل المحتملة التي يمكن استكشافها للوقاية من العدوى الفيروسية وعلاجها.

ريسفيراترول

ريسفيراترول (3،5،4'-trihydroxy-trans-stilbene) (الشكل 2 أ) هو بوليفينول يمكن الحصول عليه بشكل طبيعي من نباتات مثل العنب البري والعنب والتوت البري ، ويوجد أيضًا في النبيذ الأحمر. أظهرت الدراسات في المختبر أن ريسفيراترول يمكن أن يمنع تكاثر فيروسات الجهاز التنفسي الناشئة ، وخاصة فيروس MERS [40 ، 41]. ومن المعروف أيضًا أن الريسفيراترول فعال ضد الالتهاب عن طريق إعاقة التأثير الناجم عن TNF - - وتعبير IL -6 mRNA [42]. علاوة على ذلك ، فقد ثبت أن ريسفيراترول يحد من تنظيم تضفير TNF- pre-mRNA في الأسماك لتقليل الالتهاب ، بالإضافة إلى أنه يوقف نشاط phosphodiesterases (PDEs) (بشكل أساسي PDE3B و PDE8A و PDE10A) ، الذي يكسر الأدينوزين أحادي الفوسفات (cAMP) الجزيئات.cistanche tubulosa جرعة redditمن المعروف أن cAMP يلعب دورًا مهمًا في إفراز الجلوكوز والأنسولين. تعزز الزيادة في cAMP داخل الخلايا مسارات إشارات الخلايا التي تزيد من الأنسولين وتعزز وظائف الخلايا. لقد ثبت أن الريسفيراترول له نشاط مضاد للفيروسات من خلال استهداف البروتين النووي للفيروس.

ينظم ريسفيراترول نشاط السرتوينات (SIRT1) الذي يتحكم في المسارات المرتبطة بالشيخوخة. يؤدي شلال الإشارات إلى زيادة نشاط الميتوكوندريا ويقلل من تأثير الإجهاد التأكسدي في الجسم. كما أنه يمنع جزيئات الالتصاق الخلوي وعلامات الالتهاب مثل NF-KB. كما أنه يرتبط بزيادة في إنتاج NO (أكسيد النيتريك) ، مما يعزز توسع الأوعية. كما أنه يحسن من تعبئة الدهون ، وأكسدة الأحماض الدهنية ، وتحلل الدهون ، وفقدان الوزن ، والتأثيرات الشاملة لمكافحة الشيخوخة [43].

الكركمين

الكركمين (ديفيرولويل ميثان) (الشكل 2 ب) هو مركب بوليفينوليك طبيعي موجود في الكركم. يُظهر نشاطًا مضادًا للأكسدة ، ويثبط نشاط NF-KB ، ويزيد من نشاط p53 ، وبالتالي فهو مضاد للسرطان بطبيعته [44 ، 45]. لقد ثبت أنه يعزز مقاومة الأنسولين ويخفف من ارتفاع السكر في الدم. ينظم الأديبونكتين ، الذي ينظم أكسدة الجلوكوز والأحماض الدهنية. خصائصه المضادة للالتهابات ومضادة للأكسدة تجعله مركبًا محتملًا مضادًا للشيخوخة.

الكركمين لديه القدرة على تثبيط عدوى SARS-CoV -2 كما هو موضح في بعض دراسات السيليكو [46-48]. ومع ذلك ، هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتقييم إمكانات الكركمين كدواء مضاد للفيروسات. يقترح أنه على المستوى الجزيئي ، يعمل من خلال آليتين مختلفتين. في الآلية الأولى ، يثبط بروتين سبايك الفيروسي وتفاعلات البروتين المضيف. له صلات ارتباط مع كل من البروتين S الفيروسي (مجال ربط المستقبلات) وبروتين المضيف ACE -2 ، وهو بروتين مطلوب لربط الفيروس بالخلايا المضيفة. يمكن أن يمنع الانسداد في التفاعل الفيروسي المضيف تكاثر وانتشار الفيروس في الجسم. يمكن أن يزيد الكركمين من تعديل مرض السكري عن طريق زيادة تعبير بروتين الإنزيم المحول للأنجيوتنسين -2 ، والذي يعزز إفراز الأنسولين في البنكرياس.

يمتلك الكركمين أيضًا القدرة على تنظيم التأثيرات المؤيدة للالتهابات لمسار إشارات مستقبلات Angiotensin II-AT1 ، مما يقلل من ضائقة الجهاز التنفسي ، وبالتالي يمكن استخدامه لعلاج عدوى فيروسية. كما أنه يعدل نشاط السيتوكينات المؤيدة والمضادة للالتهابات مثل IL -6 و IL -8 و IL -10 ، ويخفف من عاصفة السيتوكينات التي تحدث أثناء COVID -19 [49]. تتضمن إحدى وظائف السيتوكين تكوين أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) عن طريق تنظيم NADPH أوكسيديز في الكريات البيض. يرتبط أيضًا تعديل السيتوكين ومرض السكري ببعضهما البعض نظرًا لأن الإنتاج غير المعتاد للسيتوكينات مثل IL -6 مرتبط بمقاومة الأنسولين [50]. لذلك ، قدمنا ​​كيف يمكن للكركمين أن يعمل ضد عدوى الفيروس ، والسكري ، والشيخوخة من خلال مسار الإشارات المتداخلة والوسطاء المشتركين.

كاتشين (فلافانول)

إنها مضادات الأكسدة مثل الفلافونويد في الشاي والكاكاو والتوت. كيميائيًا ، تحتوي هذه الحلقات على حلقتين بنزين ، ثنائي هيدروبيران غير متجانس ، وحلقة مع مجموعة الهيدروكسيل على جزء الكربون -3 (الشكل 2 ج). توجد أنواع مختلفة من الكاتيكين في الشاي ولكن epigallocatechin -3- gallate (EGCG) الموجود في الشاي الأخضر هو أحد أكثر أنواع الكاتيكين الواعدة قيد الدراسة لعلاج مرض COVID -19 [51]. سبق أن ثبت نجاحه ضد عدوى فيروس المتلازمة التنفسية والتناسلية الخنازير (PRRSV) [52]. أظهرت الدراسات أن الكاتيكين يمكن أن يساعد في توازن الجلوكوز. علاوة على ذلك ، فهي تساعد في نقل ناقلات GLUT4 المعتمدة على الأنسولين. أظهرت دراسات المحاكاة الجزيئية أن لمضادات الاكسدة (الكاتيكين) صلة ارتباط ثنائية مع مستقبلات البروتين S و ACE -2 الفيروسية. بالإضافة إلى ذلك ، فقد ثبت أن كاتشين الشاي يساعد في تقليل الإجهاد التأكسدي في خلايا الدم الحمراء عن طريق التخفيف من مستويات malondialdehyde (MDA) وحماية مجموعة mem-brane -SH من الأكسدة.

بروسيانيدينز

تتشكل البروسيانيدينات من قلة البلمرة أو بلمرة الفلافونويدات (الكاتيكين ، إيبيغالوكاتشين ، إيبيكاتشين ، وجالوكاتشين) (الشكل 2 د). إنها تقلل من نشاط IL -6 و MCP -1 وتنظم تركيز الأديبوكين والأديبونكتين ، مما يُظهر نشاطًا مضادًا للالتهابات. ومن المعروف أيضًا أنها تحفز انتقال GLUT4 عن طريق تنظيم مسارات إشارات الأنسولين AMP kinase (AMPK) [53].

لقد ثبت أن بروسيانيدين له خصائص مضادة للفيروسات ضد عدوى السارس -2. أظهرت الدراسات الحسابية أن procyanidin B2 له صلة بـ SARS-CoV -2 البروتياز [54]. نظرًا لأن البروتياز متورط في المعالجة التحليلية للبروتينات وتلعب دورًا مهمًا في تكاثر الفيروس داخل الخلايا المضيفة ، فإن تقارب الارتباط مع البروسيانيدينات قد يساعد في السيطرة على عدوى السارس -2. يُظهر Procyanidins جنبًا إلى جنب مع الريسفيراترول خصائص مضادة للشيخوخة من خلال تنظيم نشاط AMPK و sirtuin -1 ، والتي تشارك في المسارات المتعلقة بتعديل التمثيل الغذائي.

ثيفلافين

Theaflavins عبارة عن بوليفينول (الشكل 2E) يظهر نشاطًا عاليًا مضادًا للأكسدة ومضادًا لارتفاع السكر في الدم. إنه يعزز أنشطة إنزيم نازعة هيدروجين الفوسفات -6- وهكسوكيناز التي تشارك في استقلاب الجلوكوز. ينظم سينثيز الجليكوجين ، مما يحسن محتوى الجليكوجين في الكبد والعضلات [55]. كما أنه يقلل من استحداث السكر وأنشطة إنزيم تحلل الجليكوجين.

هذه البوليفينول لديها القدرة على الارتباط بالبروتين الشائك الفيروسي (مستقبل البروتين RBD) وتمنع الارتباط الفيروسي المضيف كما هو موضح في الدراسات الحسابية [56] ، ولكن يجب إجراء الدراسات المخبرية والسريرية لتقييم فعالية هذه المركبات ضد الفيروس. خصائص هذه المركبات المضادة للأكسدة والجذور الحرة [57] تؤهلها لتصبح مركبات محتملة مضادة للشيخوخة. وهي تعدل إنزيمات الكريات الحمر malondialdehyde (MDA) والجلوتاثيون المختزل داخل الخلايا (GSH) وأنزيمات نظام الأكسدة والاختزال في غشاء البلازما (PMRS).

ميتفورمين

الميتفورمين هو دواء مضاد لفرط سكر الدم ويظهر وظائف متعددة الاتجاهات في البشر دون آثار جانبية كبيرة (الشكل 2F). يستخدم الميتفورمين في المقام الأول لعلاج مرض السكري وقد تم اختباره لعلاج أمراض الكبد وأمراض القلب والأوعية الدموية والسمنة والسرطان [58]. ينشط الدواء AMPK في خلايا الكبد مما يؤدي إلى امتصاص الجلوكوز في العضلات. يثبط الميتفورمين أيضًا عامل نخر الورم - مما يؤدي إلى الاستجابة المضادة للالتهابات وبالتالي يتحكم في "عاصفة السيتوكين" التي تُعد أحد الأحداث الرئيسية خلال -19 شدة COVID. هناك عدة طرق مختلفة يمكن من خلالها أن يثبط الميتفورمين نشاط فيروس كورونا [59].

قد يمنع الميتفورمين تفاعل الفيروس مع الخلية المضيفة عن طريق تكوين مركب Metformin-AMPK-ACE -2. يعد ارتباط بروتين سبايك الفيروسي بـ ACE -2 هو الخطوة الأولى للعدوى. يتفاعل مجال ارتباط المستقبلات (RBD) لبروتين سبايك و ACE -2 مع بعضهما البعض أثناء الإصابة بالفيروسات العادية. يثبط الميتفورمين هذا الارتباط بين الخلايا الفيروسية المضيفة كما يزيد من تنشيط بروتين ACE -2. يفسد الميتفورمين بروتين ACE -2 عن طريق تنشيط AMPK. تعمل عملية الفسفرة هذه على إعاقة ارتباط البروتين الفيروسي بمستقبلات ACE -2 ، وبالتالي تقطع ارتباطها [59 ، 60].

بالإضافة إلى ذلك ، يُظهر الميتفورمين نشاطًا مضادًا للشيخوخة ، والذي يُعزى أيضًا إلى زيادة التعبير عن بروتين ACE -2 [59]. يحفز بروتين ACE -2 تحويل Angio-tensin II إلى Angiotensin ، المعروف بتقليل إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية وموت الخلايا المبرمج. لذلك بشكل عام ، يعتبر الميتفورمين مرشحًا محتملًا يمكن استخدامه للتأثيرات المضادة لمرض السكر والفيروسات والشيخوخة مع خصائص أمان جيدة [60].

قد يثبط الميتفورمين أيضًا مسار mTOR الذي يعد مسارًا رئيسيًا يشارك في التسبب في العديد من الفيروسات الأخرى [61]. يثبط الميتفورمين هذا المسار عن طريق تعديل كيناز الكبد B1 (LKB1) الذي يتحكم سلبًا في سلسلة إشارات mTOR [62]. يمنع الميتفورمين أيضًا تعبير AKT (بروتين Kinase B) ، وهو منشط لمسار mTOR. يُظهر الميتفورمين إمكانات مقاومة الشيخوخة ويقلل من الضعف ، ويزيد من طول العمر لدى كبار السن.

رابامايسين

نظرًا لأن مسار mTOR مرتبط بالعديد من حالات العدوى الفيروسية ، فقد تم اقتراح مثبط mTOR rapamycin مؤخرًا لعلاج مرض COVID -19 [63]. يمكن أن يكون Rapamycin فعالًا في علاج COVID -19 من خلال آثاره المضادة للشيخوخة والسمنة بالإضافة إلى تأثيره التثبيطي على تخليق البروتينات والدهون [63]. على الرغم من وصف الراباميسين في الأصل بأنه عامل مضاد للفطريات ، إلا أنه اكتشف لاحقًا أنه يعمل أيضًا كعامل مثبط للمناعة. تم استخدامه لعلاج سرطان الكلى والأورام الصلبة الأخرى. في دراسات مختلفة ، ثبت أن الراباميسين يثبط بقاء الخلايا السرطانية والبطانية وتكاثرها. على مدى العقد الماضي ، أصبح من الواضح أن تقليل التثبيط الدوائي لـ mTORC1 بواسطة الرابامايسين يؤخر الشيخوخة. أظهر Rapamycin فعاليته ضد نماذج الفئران للأمراض المرتبطة بالعمر ، بما في ذلك مرض الزهايمر. لوحظت زيادة في عمر الفئران بوساطة Rapamycin بجرعات دون آثار جانبية ملحوظة. نظرًا لكونه مثبطًا للمناعة ، فإنه يقلل أيضًا من إفراز السيتوكينات مثل IL -6 و IL -2 و IL -10 ويمكن أن يقلل من شدة عاصفة السيتوكين في COVID -19 المرضى. أيضًا ، هناك العديد من دراسات السيليكو التي تحدد mTOR كأحد الجزيئات المركزية في COVID -19 استنادًا إلى بيانات من عدوى فيروس كورونا البشري الأخرى باستخدام نموذج إعادة توجيه الأدوية المعتمد على الشبكة. لذلك ، يمكن اعتبار استخدام جرعة منخفضة من الراباميسين كعلاج لعلاج COVID -19 ، ومع ذلك ، أولاً ، يجب اختباره على الخلايا المصابة بالفيروس ، في الدراسات قبل السريرية ، ثم تليها التجارب السريرية على COVID -19 من المرضى.

مثبطات Dipeptidyl peptidase -4 (DPP4)

Dipeptidyl peptidase -4 (CD26 أو بروتين مركب أدينوزين ديميناز 2) هو بروتين سكري عبر الغشاء من النوع الثاني يتم التعبير عنه عادةً على أسطح الخلايا والمعروف بالمشاركة في تنظيم المناعة ونقل الإشارة وموت الخلايا المبرمج. له صلة ارتباط قوية بالفيروس وقد يعمل كمستقبل مشترك مع بروتين ACE -2 لبدء العدوى. من المعروف جيدًا أن مجال المروحة بيتا لـ DPP4 يرتبط بالبروتين الشائك لفيروس MERS-CoV ، والذي له أوجه تشابه كبيرة مع فيروسات كورونا الأخرى. ينظم DPP4 GLP-I (الإنكريتينات المشتقة من الأمعاء) و GIP (عديد الببتيد الأنسولين المعتمد على الجلوكوز) ، والذي ينظم إفراز الأنسولين. وبالتالي ، يؤدي تثبيط DPP4 إلى زيادة إفراز الأنسولين. كما يؤدي إلى تنشيط الخلايا التائية ، مما يؤدي إلى زيادة تعبير القرص المضغوط 86 ، ومسار NF-kB ، والتصاق الخلية ، وتعديل الانجذاب الكيميائي ، وموت الخلايا المبرمج. تمت دراسة مثبط DPP4in ، وهو linagliptin (الشكل 2G) ، لخصائصه المضادة للشيخوخة. على الرغم من أن الدراسات الأولية أكدت على قيمتها كونها أقل وعودًا ضد علاج COVID -19 ، إلا أنه يلزم إجراء المزيد من البيانات والتحليلات للتوصل إلى استنتاج.

المنتجات السيانوبكتيرية والكيميائية النباتية

من المعروف أن بعض المستقلبات (الليكتين ، السكريات الكبريتية ، القلويات) الموجودة في البكتيريا الزرقاء لها أنشطة مضادة للفيروسات ويمكن استخدامها كعوامل علاجية واعدة ضد عدوى فيروس كورونا. بالإضافة إلى ذلك ، هناك منتجات كيميائية نباتية مثل سبيرميدين وسبيرمين ، والتي يمكن أن تستهدف مسارات إشارات mTOR و autophagosomal ويمكن استكشافها لعلاج عدوى فيروس كورونا [64]. تستهدف بعض المركبات النباتية مثل مشتقات الكيرسيتين والفلافونويد بروتياز الفيروس ، وهو أمر ضروري لانتشار الفيروس [65]. يمكن أن تعمل أيضًا كعامل محتمل لمكافحة مرض السكري. في المجمل ، يجب استكشاف هذه المنتجات الطبيعية كبديل للعقاقير الاصطناعية لعلاج COVID -19 ، والتي يمكنها أيضًا علاج مرض السكري والشيخوخة.

استهداف تفاعلات غشاء مضيف الفيروس مع المركبات الطبيعية

تلعب تركيبة الدهون الغشائية [66،67] أو المجالات الدقيقة مثل أطواف الدهون دورًا مهمًا في تنظيم مرض السكري والشيخوخة وعدوى فيروس كورونا [68،69]. والجدير بالذكر أن بروتين ACE البشري -2 هو بروتين عبر الغشاء مع بقايا 741-761 تشكل مجال عبر الغشاء. لم يتم استكشاف دور المجال عبر الغشاء بالتفصيل في دورة العدوى الفيروسية [70]. إذا نظرنا إلى الوراء في الدراسات المنشورة عن فيروس كورونا السارس والفيروسات ذات الصلة ، هناك أدلة أظهرت تفاعل البروتينات الفيروسية مع مناطق الغشاء لمجموعة متنوعة من البروتينات المضيفة. من المعروف أن بروتين Orf3a الخاص بفيروس السارس التاجي يتفاعل مع caveolin [71]. في حالة الإصابة بفيروس HIV -1 ، يُعرف المجال عبر الغشاء لبروتين VpU لفيروس HIV -1 بتكوين قليل القسيمات ، ويبدو أن قلة القلة هي إما منطقة Golgi أو حويصلات داخل الخلايا [72]. هناك دراسات أظهرت فقدان جزيئات سطح الخلية CD80 و CD 86 في الخلايا العارضة للمستضد أثناء الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية وتشير إلى تورط الغشاء [73]. بالإضافة إلى ذلك ، يتفاعل بروتين Vpu الخاص بفيروس HIV 1- مع CD74 وينظم العرض التقديمي الرئيسي من الدرجة الثانية معقد التوافق النسيجي الذي يتطلب مشاركة الغشاء ومركب ER-Golgi [74].

باستخدام طرق السيليكو ، اكتشفنا الدور المحتمل للمجال عبر الغشاء ACE {0} في عدوى COVID -19 الفيروسية. افترضنا أن الطفرة في SARS-CoV -2 (D614G) قد تؤثر على الارتباط بمجال الغشاء ACE -2 وقد يصبح الشكل المتحور أكثر عدوى. لاختبار فرضيتنا ، حصلنا على نموذج متوقع لـ ACE -2 (مجال الغشاء) وبروتين سبايك الفيروسي باستخدام خوادم swissdock و I-TASER ، على التوالي. علاوة على ذلك ، تم الحصول على وضع تفاعلات البروتين والبروتين والطاقة الخالية من الارتباط للمركب (للتفاعلات البينية لـ ACE -2 مع بروتين السنبلة الأصلي والمتحول D614G) باستخدام خادم HawkDock. تم تحديد تغيير الطاقة الخالية من الارتباط لـ ACE البشري -2 ورابط البروتين الشائك الفيروسي للنوع البري ومتحول D614G ليكون -40. 6 كيلو كالوري / مول و -48. 0 كيلو كالوري / مول ، على التوالي (الشكل 3). يفسر الاختلاف الكبير في تقارب الارتباط بين النوع البري والصيغة الطافرة لماذا قد يصبح هذا الأخير أكثر معدية. توضح دراستنا الحاسوبية أيضًا أن دهون الأغشية يمكن أن تلعب دورًا مهمًا في الإصابة بفيروس كورونا. يمكن أن تؤثر المركبات الطبيعية مثل مركبات الفلافونويد على تنظيم تكوين طوافة الدهون وتكاثر الفيروس. وبالتالي ، يمكن استخدام هذه المركبات لاستهداف الدهون الغشائية وبالتالي للسيطرة على انتشار الفيروس.

استنتاج

لقد أصاب مرض COVID {0}} ، وهو جائحة ناجم عن مرض السارس البشري -2 ، الأفراد في أكثر من 196 دولة مع أكثر من 170 مليون حالة إصابة وأكثر من 3.5 مليون حالة وفاة. أدى تفشي COVID -19 إلى تعريض سكان العالم للعدوى الفيروسية ، ويواجه مرضى السكر وكبار السن خطورة مع معدلات وفيات عالية مقارنة بالسكان الأصغر سنًا. بالإضافة إلى ذلك ، كيف تأثرت صحة الفرد بعد التعافي على المدى الطويل غير معروف. هناك أدلة متزايدة على أن المرضى الذين لا تظهر عليهم أعراض والأفراد الأصحاء الذين تعرضوا للفيروس مرة واحدة قد يكون لديهم آثار طويلة المدى [15]. كيف تؤثر العدوى على الشيخوخة المتسارعة أو ظهور مرض السكري ، تحتاج إلى مزيد من الدراسة.

على المستوى الجزيئي ، هناك مسارات متقاطعة تنظم مرض السكري والشيخوخة و COVID -19. غالبًا ما يرتبط الإجهاد التأكسدي وانخفاض الاستجابة المناعية بجميع الأمراض الثلاثة. تؤدي مضاعفات الأمراض إلى ظهور العديد من الأمراض الأخرى ؛ على سبيل المثال ، يرتبط مرض السكري أيضًا بمشاكل القلب والأوعية الدموية وأمراض العيون والاعتلال العصبي واعتلال الكلية ، إلى جانب المضاعفات طويلة المدى الأخرى [17]. وبالمثل ، فإن الشيخوخة تزيد من فرص الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية والسرطان والتهاب المفاصل. قد تؤدي عدوى الفيروس التاجي أيضًا إلى الصدمة الإنتانية ومتلازمة الضائقة التنفسية الحادة (ARDS) والاضطراب العقلي وآلام المفاصل. وبالتالي ، من الأهمية بمكان دراسة تقاطع هذه الأمراض وإيجاد طرق لإدارة وعلاج هذه الأمراض في الوقت المناسب. يجب أن يكون المرشح العلاجي المثالي قادرًا على استهداف المسارات المشتركة والتحكم في هذه الأمراض معًا مع منع تكرار السارس -2 وتجميعه وإطلاقه من الخلايا المصابة. أيضًا ، من المعروف أن المسارات الرئيسية المختلفة ، بما في ذلك مسار AKT و mTOR ، تنظم مرض السكري والشيخوخة ، وقد ثبت أيضًا أنها تتأثر بالفيروسات ، مثل الإنفلونزا أ ، لإطلاق الفيروس من الخلية. تتطلب العديد من الفيروسات ، بما في ذلك فيروس الهربس البشري (HHV) ، تنشيط AKT ، وهو بروتين كيناز مؤيد للبقاء على قيد الحياة ، لنشر الخلايا المصابة بالفيروس. يتطلب تكاثر الخلايا المصابة بالفيروس أيضًا تنشيط مسار mTOR. في العديد من الدراسات ، ثبت أيضًا أن مثبط mTOR Rapamycin يثبط تخليق البروتين الفيروسي وقد يثبط خطوة أساسية مطلوبة لتخليق جسيم الفيروس الجديد.

بالإضافة إلى ذلك ، هناك مركبات موجودة بشكل طبيعي تؤثر على ارتباط الفيروس بمستقبلات المضيف وتؤثر على التفاعلات الجزيئية اللازمة لتكاثر الفيروس وإطلاقه. ترتبط هذه المركبات الطبيعية جيدًا بـ ACE -2 والبروتينات الأخرى اللازمة للعدوى. لقد اقترحنا أيضًا أن مشتقات الكاتشين قد تعمل كمثبطات محتملة لعدوى فيروس SARS-CoV -2 وتساعد في التحكم في شدة COVID -19. بشكل عام ، يجب فهم هذا والنظر فيه لقائمة العلاجات الفعالة من المجموعة الحالية للمركبات المحتملة. العديد من المركبات الطبيعية النباتية مثل ريسفيراترول ، والكركمين ، والكاتشين ، والبروسيانيدين ، والثيفلافين ، والأدوية الموجودة مثل الميتفورمين ، ومثبطات DPP4 (الشكل 4) هي من المرشحين المحتملين الذين يمكن اختبارهم لعلاج COVID {{7} } كما هو موضح في دراسات مختلفة في السيليكو وفي المختبر وفي الجسم الحي. مع هذه الجزيئات الموجودة ، هناك حاجة لإجراء تجارب مكثفة لاختبار إمكاناتها في علاج COVID -19 ومتلازمة ما بعد الفيروس التاجي.

تم استخراج هذه المقالة من الكيمياء الحيوية الجزيئية والخلوية https://doi.org/10.1007/s11010-021-04200-7