الإمكانات العلاجية لمكملات كارنوزين / أنسيرين ضد التدهور المعرفي: مراجعة منهجية مع التحليل التلوي

الرجاء التواصلoscar.xiao@wecistanche.comللمزيد من المعلومات

الملخص:كارنوزين هو عبارة عن ثنائي ببتيد طبيعي المنشأ تم اقتراحه كعامل مضاد للشيخوخة منذ أكثر من 20 عامًا. يمكن العثور على الكارنوزين بتركيزات منخفضة من الملي مولار على مستوى الدماغ وقد أثبتت الدراسات قبل السريرية المختلفة نشاطه كمضاد للأكسدة ومضاد للالتهابات ومضاد للتجمع مع تأثيرات وقائية للأعصاب في النماذج الحيوانية لمرض الزهايمر (AD). كما تم ربط النقص الانتقائي للكارنوزين بالتدهور المعرفي في مرض الزهايمر. تم إجراء دراسات سريرية مختلفة لتقييم تأثير مكملات كارنوزين ضد التدهور المعرفي لدى كبار السن والأشخاص المصابين بمرض الزهايمر. لقد أجرينا مراجعة منهجية مع التحليل التلوي ، وفقًا لإرشادات PRISMA المقترنة بنهج PICOS ، للتحقيق في الإمكانات العلاجية للكارنوزين ضد التدهور المعرفي وأعراض الاكتئاب لدى الأشخاص المسنين. وجدنا خمس دراسات تطابق معايير الاختيار. تم إعطاء كارنوزين / أنسيرين لمدة 12 أسبوعًا بجرعة 1 جرام / يوم وتحسين الوظيفة الإدراكية العالمية ، في حين لم يتم الكشف عن أي آثار على أعراض الاكتئاب. تشير هذه البيانات إلى أدلة أولية على الفعالية الإكلينيكية للكارنوزين ضد التدهور المعرفي في كل من الأشخاص المسنين ومرضى ضعف الإدراك المعتدل (MCI) ، على الرغم من أن هناك حاجة لدراسات سريرية أكبر وطويلة الأجل في مرضى MCI (مع الاكتئاب أو بدونه) لتأكيد العلاج. احتمالية الكارنوزين.

الكلمات الدالة:كارنوزين. الوظيفة المعرفية؛ أعراض الاكتئاب التدهور المعرفي المرتبط بالعمر. مرض الزهايمر؛ التهاب عصبي. الاكسدة

الرجاء الضغط هنا لمعرفة المزيد

1 المقدمة

الكارنوزين هو عبارة عن ثنائي ببتيد طبيعي المنشأ تم اكتشافه بواسطة Gulewitsch و Amiradzibi أثناء تحليل مستخلص اللحوم منذ أكثر من 100 عام [1]. تم وصف تركيب هذا الجزيء بدءًا من الأحماض الأمينية المكونة له ، ألانين ، و L- هيستيدين ، من خلال تفاعل محفز بالإنزيم يتطلب Mg plus وثلاثي فوسفات الأدينوزين (ATP) لأول مرة في الخمسينيات [2،3]. تم العثور على كارنوزين في أنسجة وأعضاء الفقاريات [4] وكذلك في أنسجة بعض أنواع اللافقاريات [5،6].البيوريتان فيتامين جفيما يتعلق بالثدييات ، يوجد هذا الجزيء الموزع على نطاق واسع في أعضاء مختلفة ، مثل الطحال والكلى [7] ، ويمكن العثور عليه بتركيزات منخفضة من الملي مولار (ملي مولار) على مستوى الدماغ [8] ، بينما يصل إلى تركيزات عالية ملي مولار (حتى 20 ملم) في عضلات القلب والهيكل العظمي [9]. في دراسة أجراها فونتيه وآخرون ، ارتبط نقص انتقائي في الكارنوزين بالتدهور المعرفي في الأشخاص الذين يحتمل إصابتهم بداء الزهايمر (PAD) [10]. في هذه الدراسة ، حيث تم تحليل تغيرات الأحماض الأمينية المجانية وثنائي الببتيد في سوائل الجسم لموضوعات PAD ، كانت مستويات الكارنوزين أقل بشكل ملحوظ في pAD (328.4 ± 91.31 نانومول / ديسيلتر) منها في بلازما الأشخاص الأصحاء (654.23 ± 100.61 نانومول / دل) ؛ يرتبط هذا النقص في الكارنوزين بانخفاض الوظيفة الإدراكية العالمية المقاسة بفحص الحالة العقلية المصغرة (MMSE) ومقياس تقييم مرض الزهايمر الفرعي المعرفي (ADAS-cog).

يُفضل انخفاض مستويات الكارنوزين في الزهايمر أيضًا من خلال الزيادة المرتبطة بالعمر في نشاط الدورة الدموية في المصل (CNDP1 أو CN1) في مناطق معينة من الدماغ [11]. في الواقع ، يتم تنظيم تركيزات الكارنوزين في الأنسجة البشرية والسوائل البيولوجية من خلال نشاط اثنين من ثنائي الببتيدات: CNDP1 [12] والكارنوزيناز العصاري الخلوي (CNDP2 أو CN2) [13] ، وكلاهما عضو في عائلة M20 metalloprotease [14] ]. كما أظهر بيري وزملاؤه لأول مرة ، فإن المرضى الذين يعانون من نقص الكارنوزيناز ، وهي حالة تُعرف أيضًا باسم كارنوزين الدم ، يعانون من زيادة في نسبة الكارنوزين في البول (بيلة كارنوزين) ويصابون باضطراب عصبي تدريجي يتميز بعيوب عقلية حادة وفكرية. إعاقة [15-17].

تم تحديد آليات مختلفة يمكن أن تفسر النشاط الوقائي المفترض للكارنوزين ضد التدهور المعرفي [18]. في الواقع ، يمكن أن يعمل كناقل عصبي [19] ، محسن للجهاز المناعي [20] ، معدل استقلاب أكسيد النيتريك [21،22] ، مخلب المعادن الثقيلة [23،24] ، محسن استقلاب طاقة الخلية [25.26] ، مضاد للجليكشن ، وعامل مضاد للشيخوخة [27،28]. كما ثبت أن الكارنوزين يعدل نظام الجلوتامات عن طريق تنظيم ناقل الغلوتامات 1 وتقليل تركيزات الغلوتامات في الجهاز العصبي المركزي (CNS) [29].

يمكن للسيستانش مكافحة الشيخوخة

لقد أصبح من الواضح بشكل متزايد أن الالتهاب العصبي [30-32] والإجهاد التأكسدي [33،34] ، جنبًا إلى جنب مع التراكم غير الطبيعي للبروتينات على مستوى الدماغ [35،36] يساهم بشكل كبير في التدهور المعرفي المرتبط بأمراض مختلفة من الجهاز العصبي المركزي. وفقًا لهذا السيناريو ، تم مؤخرًا إعادة النظر في الأنشطة المعروفة المضادة للأكسدة والمضادة للالتهابات ومضادات تجمع الكارنوزين [37 لترًا ، لفهم الإمكانات العلاجية لهذا الببتيد بشكل أفضل في علاج الاضطرابات المعرفية. في دراسة قبل السريرية أجراها هيركولانو وآخرون ، كان العلاج بالكارنوزين (5 ملغ / يوم لمدة ستة أسابيع) قادرًا على إنقاذ العجز المعرفي وعكس الإجهاد التأكسدي وتنشيط الخلايا الدبقية الناجم عن اتباع نظام غذائي غني بالدهون في قرن آمون لفأر معدّل وراثيًا نموذج ميلادي [38]. تم إثبات إنقاذ العجز الإدراكي بواسطة الكارنوزين أيضًا في الفئران المصابة بداء السكري التي يسببها الستربتوزوتوسين [39] ، وكذلك في الخرف الوعائي الإقفاري تحت القشري 【40】 والفئران المعدلة وراثيًا 3 × Tg-AD ، والتي تُظهر كلا من أميلويد بيتا （Aß） - وعلم الأمراض المعتمد على تاو [41]. وقد أظهرت الدراسات قبل السريرية على الفئران أن هذا ثنائي الببتيد غير سام في الأساس [42] ؛ بالإضافة إلى ذلك ، فهو جيد التحمل لدى البشر [43،44] بدون تفاعلات دوائية معروفة وآثار جانبية خطيرة.

بالانتقال من الفئران إلى البشر ، أجريت تجارب سريرية مختلفة لاستكشاف الآثار العلاجية للكارنوزين في الاضطرابات المعرفية. في دراسة زيادة الجرعة العشوائية مزدوجة التعمية {2}} أسبوعًا ، والتي شملت 25 شخصًا مصابًا بمرض حرب الخليج ، أعطت كارنوزين (1500 مجم / يوم) تأثيرات معرفية مفيدة [45]. في دراسة أجراها Masuoka وآخرون ، تم عرض التأثيرات الوقائية المحتملة لمكملات anserine / carnosine (3: 1) ضد التدهور المعرفي في APOE4 (زائد) ضعف الإدراك الخفيف (MCI) الفرعية ، ربما عن طريق منع الانتقال من MCI إلى AD [46]. كما لوحظت التحسينات في الأداء المعرفي في دراستين مختلفتين ، باستخدام مغذيات قائمة على حبوب منع الحمل (NT -020) تحتوي على كارنوزين لدى كبار السن [47] أو تركيبة (الصيغة F) بما في ذلك الكارنوزين الذي يتم إعطاؤه مع donepezil إلى حد معتدل مواضيع م المحتملة [48].

تم اقتراح الكارنوزين كعامل مضاد للشيخوخة منذ أكثر من 20 عامًا [28]. خلال السنوات التالية ، تم إجراء العديد من الدراسات البشرية لاختبار آثاره الإيجابية المحتملة على كبار السن. لقد ثبت أن المكملات الغذائية للكارنوزين (250-350 ملغ / يوميًا) بالاشتراك مع أنسيرين التناظرية الميثيلية (-الانيل -1- N-methyl-L-histidine) (650-750 mg / يوميًا) لمدة 13 أسبوعًا تقريبًا قادر على تحسين الوظيفة المعرفية [49،50] والنشاط البدني [50] ، للحفاظ على الذاكرة العرضية اللفظية وتروية الدماغ [49،51] ، وتعديل تغييرات اتصال الشبكة المرتبطة بالوظيفة المعرفية [49] ] في كبار السن.

على الرغم من العديد من الدراسات قبل السريرية والسريرية التي تم إجراؤها ، فإن تأثيرات مكملات الكارنوزين في منع و / أو مواجهة التدهور المعرفي لدى البشر لم يتم فهمها بالكامل بعد. تقدم المراجعات الحديثة نظرة عامة شاملة عن دور الكارنوزين في الاضطرابات العصبية والتنكسية العصبية والنفسية [52] على الرغم من عدم إجراء تحليلات تلوية محددة لتحليل الفعالية السريرية للكارنوزين في مختلف التجارب العشوائية المضبوطة بالغفل مزدوجة التعمية.

من خلال هذه الدراسة ، نهدف إلى معالجة هذه الفجوة المحددة في معرفة الإمكانات العلاجية للكارنوزين ضد التدهور المعرفي من خلال إجراء مراجعة منهجية مع التحليل التلوي ، وفقًا لإرشادات PRISMA المقترنة بنهج PICOS ، للتحقيق في الآثار. من هذا الببتيد مع ملف تعريف ديناميكي دوائي متعدد الوسائط على الوظيفة الإدراكية وأعراض الاكتئاب في الأشخاص المسنين.

2. الطرق

يتبع تصميم هذه الدراسة وتحليلها وإعداد التقارير عنها عناصر إعداد التقارير المفضلة للمراجعات المنهجية والتحليل التلوي (PRISMA) (الجدول التكميلي S1) [53]. علاوة على ذلك ، تم تحديد معايير الأهلية للبحث والتحليل التلوي باستخدام نهج PICOS: تحديد السكان (P) ، والتدخل (I) ، والمقارنة (C) ، والنتائج (O) ، وتصميم الدراسة (S) (الجدول 1) ).

2.1 اختيار الدراسة

بحث منهجي على PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ (تم الوصول إليه في 4 مارس 2021)) ، EMBASE (http://www.embase.com/ (تم الوصول إليه في 4 مارس 2021) ) ، و Web of Science (www.webofknowledge.com (تم الوصول إليه في 4 مارس 2021)) تم إجراء قواعد بيانات للدراسات المنشورة حتى أبريل 2020 باستخدام استراتيجية البحث التالية: (carnosine ORl-carnosine OR n-acetyl-carnosine OR n- أسيتيل -1- كارنوزين أو هيستيدين أو بيتا ألانيل -1- هيستيدين أو ب-ألانيل -1- هيستيدين أو إل-هيستيدين أو إل-ألفا-ألانيل -1- هيستيدين أو بيتا ألانين أو -الانين أو بيتا ألانيل 3 ميثيل هيستيدين أو 3- حمض البروبيونيك الأميني أو أنسيرين) و (الإدراك أو الإدراك أو الذهن أو المزاج أو الذاكرة أو التعلم أو الانتباه أو الاكتئاب أو الاكتئاب أو الفصام أو الزهايمر أو الزهايمر أو التوحد أو النوم) و (تجربة سريرية عشوائية أو تجربة سريرية خاضعة للرقابة أو عشوائية أو دواء وهمي أو تجربة سريرية أو تجربة أو بشكل عشوائي أو تدخل أو مسجل). اقتصر البحث على الدراسات التي أجريت على البشر. كانت الدراسات مؤهلة إذا استوفت معايير الاشتمال التالية: (1) كانت دراسات تدخل مع المجموعة الضابطة ؛ (2) أجريت على البالغين ؛ (2) تقييم تأثير مكملات الكارنوزين على الوظيفة الإدراكية و / أو الاكتئاب ؛ (4) تقييم التأثيرات طويلة المدى للكارنوزين بدلاً من التأثيرات الحادة. تم استبعاد الدراسات التي قيمت تأثير الكارنوزين على الأداء المعرفي. أخيرًا ، تم النظر في الدراسات التي قدمت بيانات إحصائية كافية للتحليل التلوي.سيستانشتم مسح قوائم مراجع الدراسات المؤهلة لأي دراسة إضافية لم يتم تحديدها مسبقًا. إذا أبلغت أكثر من دراسة عن نتائج على نفس الأفراد ، فقد تم تضمين الدراسة فقط بما في ذلك حجم العينة الأكبر ، أو أطول متابعة ، أو البيانات الإحصائية الأكثر شمولاً في التحليل التلوي. تم إجراء البحث المنهجي واختيار الدراسة من قبل مؤلفين مستقلين (.G. و GC).

2.2 استخراج البيانات

تم استخراج البيانات باستخدام نموذج الاستخراج الموحد. تم جمع المعلومات التالية: (1) اسم المؤلف الأول وسنة النشر ؛ (2) تصميم الدراسة والبلد ؛ (1) حجم العينة ومدة التدخل ؛ (4) الجنس ومتوسط ​​عمر المشاركين ؛ (5) نوع التدخل و خصائصه الرئيسية ؛ (6) درجات النتائج ، بما في ذلك الوسائل والانحرافات المعيارية أو الأخطاء المعيارية أو 95 في المائة من فترات الثقة (Cis) لكل درجة في الأساس وبعد المتابعة لكل مجموعة (التدخل والتحكم) أو القيمة الاحتمالية لـ أهمية هذا التغيير (من اختبار t الزوجي أو اختبار Wilcoxon).

2.3 جودة الدراسة وتقييم مخاطر التحيز

تم تقييم جودة كل دراسة مؤهلة وفقًا لتقييم جودة المعاهد الوطنية للصحة لدراسات التدخل الخاضع للرقابة (الجدول التكميلي S2). تسمح هذه الأداة للمقيم بتحديد درجة جودة من ثلاثة مستويات ("جيد" أو "مقبول" أو "ضعيف") ، بناءً على اعتبار 14 عنصرًا. تقيم أداة دراسات التدخل الخاضع للرقابة ما يلي: التوزيع العشوائي المناسب ، وتخصيص العلاج ، والتعمية ، وتشابه المجموعات عند خط الأساس ، ومعدلات التسرب ، والالتزام بالعلاج ، وتجنب التدخلات الأخرى ، وتقييم مقاييس النتائج ، وحجم العينة ، وحساب القوة والنتائج المحددة مسبقًا وتحليل النية إلى العلاج. تم تقييم خطر التحيز عبر الدراسات المشمولة باستخدام أداة مخاطر التحيز كوكرين للتجارب العشوائية (RoB -2) ​​[54].

2.4 تحليل احصائي

جميع الدراسات التي تم تحديدها أثناء البحث المنهجي كان لها تصميم مجموعة مستقلة قبل الاختبار وبعد الاختبار (أي ، تم قياس النتيجة قبل التدخل وبعده ، وتلقت المجموعات المختلفة التدخل التجريبي أو عملت كمجموعة ضابطة) [55] . استخدمنا فرق المتوسط ​​القياسي (SMD) نظرًا لضرورة تنسيق الدرجات المختلفة التي تقيس نفس النتيجة باستخدام أدوات مختلفة. استخدمنا ما يسمى بمقياس النتيجة الأولية للتركيز على اختلافات المجموعة (على سبيل المثال ، تم تعريف حجم تأثير SMD في كل مجموعة تدخل على أنه تغيير ما قبل الاختبار والاختبار اللاحق مقسومًا على الانحراف المعياري قبل الاختبار ، بسبب التشابه كونها أكثر اتساقًا عبر الدراسات لعدم تأثرها بالتلاعب التجريبي) [56]. يتطلب تحويل أحجام التأثير إلى مقاييس النتيجة الأولية تقديرًا للارتباط السكاني بين الاختبار القبلي والبعدي ، والذي كان [55]. تم استخدام نماذج التأثيرات الثابتة لإجراء جميع التحليلات التلوية بصرف النظر عن عدم التجانس بسبب عدد قليل من التجارب. لمقارنة الأدوات مع الاختلافات في اتجاه المقياس ، تم ضرب القيم المتوسطة لمجموعة واحدة من الدراسات في -1. أخيرًا ، من أجل اختبار ما إذا كان الاختلاف بين الدراسات في حجم التأثير مرتبطًا بالاختلافات في منهجية الدراسات أو في خصائص المشاركين ، تم إجراء تحليلات الانحدار التلوي مع مراعاة العمر والجنس وحجم العينة وطول التجربة وخط الأساس عشرات القيمة. تم تعيين قيمة p ثنائية الوجه لـ 0. 05 كمستوى الأهمية لمقارنات SMD. تم تحليل البيانات باستخدام الإصدار 3.6.1 من برنامج R (Development Core Team ، فيينا. النمسا).

3. النتائج

3.1. تحديد الدراسة والاختيار ProceSs

أسفر البحث المنهجي عن 516 دراسة ، تم استبعاد 403 و 77 منها بناءً على العنوان والتقييم الملخص ، على التوالي. تم تقييم ستة وثلاثين مقالة بناءً على نسخة النص الكامل ، ولم تستوف 31 دراسة معايير الاشتمال المحددة مسبقًا. على وجه الخصوص ، تم استبعاد الدراسات لأنها (1) أبلغت عن الآثار الحادة لمكملات الكارنوزين ، (2) أبلغت عن النتائج على الأطفال ، (3) أبلغت عن نتائج أخرى ، مثل جودة حياة الأداء المعرفي ، (4) فعلت لا تستكشف نتائج الاهتمام ، و (5) أجريت على نفس المرضى جزئيًا (وبالتالي ، تم تضمين التقرير الأخير فقط). أخيرًا ، تم تضمين خمس دراسات [4648 ، 50 ، 57 ، 58] في المراجعة المنهجية ،

ما هو cistanche

أجريت دراسة واحدة في الولايات المتحدة الأمريكية [48] ، وثلاث في آسيا [46،57،58] وواحدة في أوروبا [50]. تضمنت مقاييس النتائج التي تم استكشافها في الدراسات فحص الحالة العقلية المصغرة (MMSE) [46،48،50،57] ، مقياس تقييم مرض الزهايمر (ADAS) [46،57l تصنيف الخرف الإكلينيكي (CDR) [46،50] ، اكتئاب الشيخوخة Scale (GDS) [46،50]، Beck Depression Inventory (BDI) [57]، Wechsler Memory Scale Logical Memory (WMS-LM) [46،49]، Profile of Mood Scale (POMS) [58]، Mental Health Component ملخص (MCS) [57] ، واختبار قصير للحالة العقلية (STMS) [50]. تراوح حجم العينة وطول التجربة من 48 إلى 72 فردًا وستة إلى 13 أسبوعًا على التوالي.

مكافحة الشيخوخة

3.2 دراسة تقييم الجودة

استنادًا إلى تقييم جودة المعاهد الوطنية للصحة لدراسات التدخل الخاضع للرقابة ، وصلت أربع دراسات إلى درجة جودة "جيدة" ، بينما حصلت دراسة واحدة على درجة جودة "عادلة". كان القيد الرئيسي هو أن الدراسات لم تستخدم تحليل نية العلاج وفي العديد من الحالات ، لم يكن حجم العينة كبيرًا بما يكفي لتكون قادرة على اكتشاف اختلاف في النتيجة الرئيسية بين المجموعات التي لا تقل قوة 80 بالمائة.

3.3 خطر التحيز

وفقًا لـ Cochrane RoB -2 ، كانت معظم الدراسات ذات مخاطر منخفضة في الاختيار وتحيز الاستنزاف (الشكل 2 ، الشكل التكميلي S1).

ومع ذلك ، أظهرت إحدى الدراسات وجود مخاطر عالية من التحيز في الأداء بسبب نقص التعمية [58] ، ودراسة واحدة عالية التحيز في التقارير حيث لم يتم الإبلاغ عن بعض البيانات في المخطوطة [48].

3.4. مكملات كارنوزين والوظيفة المعرفية والذاكرة

استكشفت أربع دراسات فردية ما إذا كانت مكملات الكارنوزين قد أثرت على الوظيفة الإدراكية [46 ، 48 ، 50 ، 57]. اشتملت دراسة كورنيلي [48] على 52 مريضًا (متوسط ​​العمر حوالي 75 عامًا) مصابين بمرض ألزهايمر معتدل الاحتمال يعالجون بالفعل بدونيبيزيل (5 ملغ / يوم لمدة شهرين على الأقل) ؛ أفاد المؤلفون أن MMSE ظل مستقرًا في المجموعة التي عولجت بالعلاج القياسي والعلاج الوهمي ، في حين تم العثور على تحسينات كبيرة في مجموعة التدخل مع donepezil بالإضافة إلى صيغة تحتوي على 100 غرام من كارنوزين (من بين مضادات الأكسدة الأخرى). في دراسة Szczesniak et al. [50] ، تم إعطاء 56 شخصًا من الأصحاء (65 عامًا وأكثر) مستخلص لحم الدجاج الذي يحتوي على 40 بالمائة من مكونات الأنسيرين والكارنوزين أو دواء وهمي لمدة 13 أسبوعًا من المكملات ؛ أظهرت القيم المتوسطة لنتائج الاختبار القصير للحالة العقلية (STMS) زيادة كبيرة في مجموعة التدخل ، وتحديداً في الدرجات الفرعية للبناء / النسخ ، والتجريد ، والاستدعاء. دراسة كاتاكورا وآخرون. [57] شارك 60 متطوعًا مسنًا يتمتعون بصحة جيدة بإعطاء 1 جرام كارنوزين / أنسيرين أو دواء وهمي لمدة ثلاثة أشهر ؛ لوحظ الحفاظ على الذاكرة اللفظية ، التي تم تقييمها بواسطة WMS-LM ، في مجموعة التدخل (خاصة بين المشاركين الأكبر سنًا) ، بينما لم يلاحظ أي تغييرات مهمة في مقاييس الوظيفة المعرفية الأخرى. تم العثور أيضًا على ارتباط كبير بين الحفاظ على الذاكرة اللفظية وقمع تعبير CC Motif Chemokine Ligand 24 (CCL24 ؛ كيموكين التهابي) في المجموعة التي كانت في السبعينيات من العمر. آخر محاكمة منشورة من Masouka et al. [46] على 54 شخصًا مصابًا بالاختلال المعرفي المعتدل ، تم اختيارهم عشوائيًا لمجموعة نشطة تتلقى جرعة 1 جرام يوميًا من كارنوزين / أنسيرين أو دواء وهمي لمدة 12 أسبوعًا ، أظهروا تحسنًا في التصنيف العالمي للخرف السريري في المجموعة النشطة ، مقارنة بالدواء الوهمي ، ولكن لا توجد نتائج مهمة في الاختبارات النفسية الأخرى ، بما في ذلك MMSE و ADAS. لم يكتشف المؤلفون حدوث تحسن في الذاكرة العرضية اللفظية ، ولكن ، من المثير للاهتمام ، أنه عندما فصلوا بين الأشخاص الموجبين لـ APOE4 الموجب (APOE4 (زائد) أو السلبي (APOE4 (-)) ، لوحظ تغيير ذو صلة إكلينيكيًا في APOE4 (زائد) الموضوعات على حد سواء. في MMSE وفي درجات gloCDR.

من بين الدراسات الأربع ، قدمت ثلاث دراسات بيانات كافية لتكون مؤهلة للمقارنة الكمية للنتائج المعرفية. تضمن التحليل التلوي دراستين تختبران الوظيفة المعرفية من خلال MMSE [46،50] وواحدة من خلال أداة ADAS [57]. على الرغم من أن نتائج الدراسات الفردية لم تظهر فروقًا ذات دلالة إحصائية بين مجموعات التدخل والمراقبة ، إلا أن نتائج التحليل التلوي (المعروضة في الشكل 3) كشفت أن مكملات الكارنوزين أدت إلى SMD بمقدار -0. 25 (95 بالمائة CI =-0. 46 ، -0. 04) لصالح التدخل مقارنة بالمجموعة الضابطة ، مما يشير إلى تحسن في الوظيفة المعرفية.

لا يتم الإبلاغ عن أي نتائج تتعلق بتحليل الانحدار التلوي حول دور الوسطاء المحتملين في النتائج (الجدول التكميلي S3).

3.6 مكملات كارنوزين والمزاج

استكشفت دراسة واحدة مؤهلة فقط تأثير مكملات كارنوزين على الحالة المزاجية (تم قياسها باستخدام استبيان POMS). ضمت الدراسة 72 من العاملين الصحيين المتفرغين للعمل في المكاتب وعشوتهم في أي مجموعة علاجية ، والتي تلقت مشروبًا مكملًا يوميًا مع 200 جرام من الكارنوزين مع علاج السلوك المعرفي الحاسوبي (CCBT) ، أو مجموعة العلاج الوهمي. بعد فترة متابعة استمرت ستة أسابيع ، أظهرت الدراسة أن مجموعتي الكارنوزين و CCBT أظهرتا تحسنًا ملحوظًا في التعب [58].

4. مناقشة

الكارنوزين هو ثنائي ببتيد موجود بشكل طبيعي ومكمل غذائي بدون وصفة طبية وقد ثبت أنه يمارس نشاطًا متعدد الوسائط وقائيًا للأعصاب ، بما في ذلك إزالة السموم من الجذور الحرة [59] ، والتنظيم السفلي للعلامات المؤيدة للالتهابات [60] ، مثل بالإضافة إلى تعديل الخلايا المناعية (على سبيل المثال ، الضامة والخلايا الدبقية الصغيرة [25،26،61،62]) ، بما في ذلك تركيب وإطلاق مواد التغذية العصبية مثل تحويل عامل النمو بيتا -1 (TGF - 1 ) [62].

ومن المثير للاهتمام ، أن الكارنوزين قادر على مواجهة عوامل مختلفة ، مثل الالتهاب العصبي ، والإجهاد التأكسدي ، ونقص عوامل التغذية العصبية التي ترتبط ارتباطًا وثيقًا بالتدهور المعرفي المرتبط بالشيخوخة وخطر الإصابة بالخرف [37] (الشكل 6).

فوائد القسط

هناك أدلة على أن العوامل الغذائية قد تعدل من الإجهاد التأكسدي ، والذي يلعب بدوره دورًا في التدهور المعرفي مع تقدم العمر لدى البالغين الأصحاء [63]. تمت كتابة مراجعة بواسطة Gore-lick ، ​​بما في ذلك الدراسات الوبائية القائمة على الملاحظة والتجارب السريرية ، والتي تشير بقوة إلى أن الالتهاب يساهم أيضًا بشكل كبير في ضعف الإدراك والخرف]. أخيرًا ، في الخلفية ، تم إثبات أن ضعف الجهاز المناعي وضعف إشارات التغذية العصبية ، مثل عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ (BDNF) و TGF - 1 ، يمكن أن يعزز التدهور المعرفي [65] وتكوين الخلايا العصبية [66l) ، في حين أن تنشيط الخلايا المناعية (على سبيل المثال ، الخلايا اللمفاوية الفطرية من المجموعة 2) يخفف التدهور المعرفي المرتبط بالشيخوخة [67].

بدءًا من الأدلة قبل السريرية القوية ، تم مؤخرًا النظر في الإمكانات العلاجية للكارنوزين لتعزيز الإدراك لدى كبار السن وكذلك في المرضى الذين يعانون من اضطرابات مرتبطة بالدماغ ، ولكن لا تزال مسألة التأثير السريري للكارنوزين على التدهور المعرفي لا يزال مفتوحا.

أجرينا المراجعة المنهجية الحالية مع التحليل التلوي ، وفقًا لإرشادات PRISMA المقترنة بنهج PICOS ، لفحص الفعالية السريرية للكارنوزين على الوظيفة الإدراكية وأعراض الاكتئاب لدى الأشخاص المسنين. درسنا أولاً آثار الكارنوزين على الوظيفة الإدراكية. عند النظر في جميع الدراسات المتاحة التي تقيم تأثير مكملات الكارنوزين على الوظيفة الإدراكية ، وجدنا أن ثلاث تجارب فقط قدمت بيانات كافية لتكون مؤهلة لإجراء مقارنة كمية للتدهور المعرفي (الشكل 1).

تضمنت الدراسات التي تم تضمينها في التحليل التلوي لدينا المرضى المسنين جزئيًا الذين يعانون من التدهور المعرفي المرتبط بالعمر ومرضى MCI ، وهم مجموعة سكانية معرضة بدرجة عالية للإصابة بمرض الزهايمر [46،50،57 لتر. ذكرت جميع الدراسات ، إلى حد مختلف ، تحسينات في قياسات معينة من الحالة المعرفية. أظهرت دراستان أخريان [49،51] أجريتا على عينة مجموعة فرعية من Masuoka et al. ، غير المدرجة في تحليلنا التلوي ، نتائج مماثلة للدراسة الرئيسية. من الجدير بالذكر التأكيد على أنه عند قصر التحليل على أدوات القياس النفسي لتقييم الوظيفة المعرفية العالمية (على سبيل المثال ، MMSE و ADAS ، على وجه التحديد) ، فشلت الدراسات الفردية في الإبلاغ عن تغييرات كبيرة ، في حين كان من الممكن ملاحظة التأثير العام عند تجميع النتائج. قد يكون لهذه الملاحظة تفسيرات مختلفة. أولاً ، قد يكون من الممكن أن يؤثر الكارنوزين على وظائف معرفية محددة ، وربما يمكن ملاحظتها في السياق السريري باستخدام أدوات أكثر تحديدًا بدلاً من التقييم العام للحالة المعرفية. ومع ذلك ، لم نتمكن من اكتشاف التأثيرات ذات الصلة سريريًا للكارنوزين على الذاكرة اللفظية كما تم تقييمها بواسطة WMS-LM في تجربتين سريريتين مختلفتين (Katakura et al. [57]، Masuoka et al. [46]). يرتبط قصور الذاكرة اللفظية بالتدهور المعرفي المرتبط بالعمر ، والأهم من ذلك ، بالاختلال المعرفي المعتدل [68]. إذا أخذنا في الاعتبار التأثيرات المتزايدة التي اكتشفها Masuoka وزملاؤه في APOE4 (زائد) مواضيع MCI [69] ، هناك حاجة إلى تجارب مزدوجة التعمية مزدوجة التعمية وعشوائية ومضبوطة بالغفل في مرضى فقدان الوعي MCI. تأكيد هذا الدليل الأولي على الفعالية السريرية للكارنوزين. ثانيًا ، نظرًا لأن الدراسات الفردية أبلغت عن تحسينات في الوظيفة الإدراكية للأفراد في مجموعات التدخل مقارنة بالدواء الوهمي ، لكنها فشلت في إظهار نتائج مهمة ، فقد يكون من الممكن أن تكون هناك حاجة إلى أحجام عينات أكبر لتحقيق أهمية إحصائية في تجارب التدخل الفردي.

في معظم الدراسات المختارة في التحليل التلوي الحالي ، تلقى المرضى المسنون صيغة تحتوي على 500 ملغ من كارنوزين / أنسيرين أو 1 غرام كارنوزين / أنسيرين. Anserine هو مشتق طبيعي من carnosine ، وعادة ما يتم اعتماده لأنه غير مشقوق بواسطة carnosinase البشري ، وهو متوفر بكثرة في مصل الإنسان ومن المعروف أنه يقلل من التوافر الحيوي للكارنوزين [70]. يحتوي Anserine و carnosine على وظائف فسيولوجية مكافئة [7 لتر ، لكن الأدلة قبل السريرية العالية على التأثيرات المعرفية للكارنوزين تشير إلى أن المزيد من الدراسات السريرية مع الكارنوزين وحده (1 جم / يموت) مقابل. هناك حاجة إلى العلاج الوهمي لفهم الإمكانات العلاجية للكارنوزين بشكل أفضل ضد التدهور المعرفي.

يمكن للكارنوزين أن يمنع و / أو يقاوم التدهور المعرفي الذي لوحظ في مرضى MCI و AD من خلال نشاطه المضاد للتجمع [71،72]. تم العثور على تجمعات البروتين غير القابلة للذوبان في أدمغة MCI و AD [73] ، وقد يمارس الكارنوزين آثاره المعرفية عن طريق منع الانتقال من مونومرات A إلى أوليغومرات A [37]. علاوة على ذلك ، لا يمكن استبعاد أن الكارنوزين يمكن أن يمارس إمكاناته العلاجية ضد التدهور المعرفي ، من خلال إنقاذ إشارات BDNF و TGF - 1 [62،74] ، وهما نوعان من التغذية العصبية تم ربط ضعفهما بالتدهور المعرفي المرتبط بالعمر والاختلال المعرفي المعتدل [ 65،75،76]. بالإضافة إلى الأنشطة المعروفة المضادة للأكسدة والالتهابات ومضادة للتجمع ، فقد ثبت أيضًا أن الكارنوزين قادر على تقليل المنتجات النهائية للجليكيشن المتقدمة (AGEs) ومستويات عامل نخر الورم (TNF-) في المرضى الذين يعانون من داء السكري من النوع 2 (T2DM) [77]. يُعرف T2DM بأنه عامل خطر للإصابة بالاختلال المعرفي المعتدل ومرض الزهايمر [78] ، وقد تم تحديد روابط بيولوجية عصبية مختلفة بين T2DM و AD مثل مقاومة الأنسولين ، والالتهاب منخفض الدرجة ، وزيادة الإجهاد التأكسدي ، وتراكم AGEs [79،80] . عند النظر في الدليل الأولي للفعالية السريرية للكارنوزين في مرضى T2DM على مقاومة الأنسولين ، AGEs ، و TNF- ، يجب إجراء الدراسات السريرية المستقبلية في مرضى T2DM المصابين بالاختلال المعرفي المعتدل (MCI) لفهم الإمكانات العلاجية للكارنوزين بشكل أفضل ضد التدهور المعرفي.

في المراجعة المنهجية والتحليل التلوي الحاليين ، قمنا أيضًا بفحص تأثيرات الكارنوزين على أعراض الاكتئاب ، بدءًا من مجموعة كبيرة من الأدلة التي تظهر ارتباطًا قويًا بين الاكتئاب والعجز المعرفي في كل من مرضى الاكتئاب المسنين ومرضى MCI [81]. في هذه الدراسة ، فشلنا في العثور على أي تأثير لمكملات الكارنوزين على أعراض الاكتئاب ، كما تم تقييمه بواسطة أدوات القياس النفسي المختلفة والمعتمدة لدى كبار السن ، مثل مقياس اكتئاب الشيخوخة (GDS). يمكن تفسير هذه النتائج من خلال النظر في التباين العالي لأدوات القياس النفسي المعتمدة في الدراسات المختارة ، وكذلك استبعاد المرضى الذين يعانون من اضطراب الاكتئاب الشديد (MDD) من هذه التجارب. يمثل الخلل الوظيفي المعرفي بُعدًا بيولوجيًا وسريريًا متميزًا في اضطراب الاكتئاب الرئيسي والذي يؤثر بشدة على الأداء النفسي والاجتماعي في مرضى اضطراب الاكتئاب العقلي [82]. دراسة حديثة أجراها Araminia et al. [83] وجد أول دليل على الفعالية السريرية لـ L-Carnosine (400 مجم مرتين يوميًا) ضد الأعراض العاطفية كعلاج إضافي في مرضى MD ، لكن المؤلفين لم يحللوا تأثير الببتيد على الأعراض المعرفية. هناك حاجة إلى مزيد من التجارب مزدوجة التعمية والعشوائية والمضبوطة بالغفل في مرضى MD المسنين أو مرضى MCI المكتئبين لتقييم الفعالية السريرية للكارنوزين على كل من الأعراض المعرفية والعاطفية في MDD.

5. الاستنتاجات

تم ربط النقص الانتقائي للكارنوزين بالتدهور المعرفي في مرض الزهايمر ، وهو أيضًا مدفوع بالزيادة المرتبطة بالعمر في نشاط CN1 في الدماغ. على طول هذا الخط ، أظهرت الدراسات قبل السريرية المختلفة التأثيرات الوقائية والمعرفية للكارنوزين في النماذج التجريبية لمرض الزهايمر. إنها؛ لذلك ، من المتوقع أن مكملات الكارنوزين يمكن أن تحسن الوظيفة الإدراكية لدى الأشخاص المسنين الذين يعانون من التدهور المعرفي المرتبط بالعمر وكذلك في مرضى MCI المعرضين لخطر كبير للإصابة بمرض الزهايمر. أجرينا المراجعة المنهجية الحالية مع التحليل التلوي للتحقيق في الإمكانات العلاجية للكارنوزين ضد التدهور المعرفي وأعراض الاكتئاب لدى الأشخاص المسنين. وجدنا أن الكارنوزين / الأنسيرين المُعطى لمدة 12 أسبوعًا ، بجرعة 500 مجم / لتر / يوم يحسن الوظيفة الإدراكية العالمية والذاكرة اللفظية في التجارب الأربعة المختارة مزدوجة التعمية والعشوائية والمضبوطة بالغفل ، بينما لم يتم الكشف عن أي آثار على أعراض الاكتئاب. تشير هذه البيانات إلى أدلة أولية على الفعالية السريرية للكارنوزين ضد التدهور المعرفي ، سواء في الأشخاص المسنين أو مرضى MCI ، على الرغم من الحاجة إلى دراسات سريرية أكبر وطويلة الأجل في مرضى MCI (مع الاكتئاب أو بدونه) لتأكيد الإمكانات العلاجية للكارنوزين.

تم استخراج هذا المقال من Biomedicines 2021، 9، 253. https://doi.org/10.3390/biomedicines9030253 https://www.mdpi.com/journal/biomedicines