قد يؤدي SNP Rs708727 المرتبط بمرض الزهايمر في SLC41A1 إلى زيادة خطر الإصابة بمرض باركنسون: تقرير من الدراسة السلوفاكية الموسعة الجزء الأول

خلاصة:

ترتبط SLC41A1 (A1) SNPs rs11240569 وrs823156 بتغير خطر الإصابة بمرض باركنسون (PD)، في الغالب لدى السكان الآسيويين، وقد تم ربط rs708727 بمرض الزهايمر (AD). في هذه الدراسة، قمنا بفحص الارتباط المحتمل بين تعدد الأشكال الثلاثة المذكورة أعلاه وrs9438393 وrs56152218 وrs61822602 (الثلاثة جميعهم يقعون في منطقة المروج A1) مع PD في السكان السلوفاكيين.

مرض باركنسون هو اضطراب عصبي يؤثر غالبًا على قدرة الأشخاص على تحريك أجسامهم، لكن قد لا يعرف الكثير من الأشخاص أن مرض باركنسون يمكن أن يؤثر أيضًا على ذاكرة الأشخاص. في حين أن هذا قد يقلق بعض الناس، إلا أن هناك أشياء يمكننا القيام بها لتحسين ذاكرتنا والحفاظ على صحتنا الجسدية والعقلية.

أولاً، عليك فهم العلاقة بين مرض باركنسون والذاكرة. يدمر مرض باركنسون في المقام الأول الأنسجة العصبية، وخاصة الخلايا العصبية الدوبامين، والتي تعتبر مهمة للتنسيق الحركي في الجسم. وفي الوقت نفسه، تؤثر خلايا الدوبامين العصبية أيضًا على قدراتنا المعرفية، بما في ذلك الانتباه والذاكرة العاملة والوظيفة التنفيذية. ولذلك، في المرحلة المبكرة من تطور مرض باركنسون، قد تكون هناك أعراض فقدان الذاكرة، والتي سوف تتفاقم تدريجياً.

ثانيًا، يجب أن نفهم كيفية الحفاظ على ذاكرة جيدة. على الرغم من أن مرض باركنسون يمكن أن يكون مثيرًا للقلق، إلا أن هناك طرقًا يمكننا من خلالها المساعدة في الحفاظ على ذاكرة جيدة. على سبيل المثال، يمكن لتدابير مثل النوم الجيد، واتباع نظام غذائي متوازن، وممارسة التمارين الرياضية المعتدلة، والتعلم المستمر لأشياء جديدة أن تساعدنا في الحفاظ على ذاكرة جيدة. بالإضافة إلى ذلك، ثبت أيضًا أن التنشئة الاجتماعية هي تدريب معرفي جيد يعزز التدريب المنتظم للوظائف العصبية للدماغ.

وأخيرا، ينبغي لنا أن نحافظ على موقف إيجابي. في حين أن مرض باركنسون قد يؤثر على الوظيفة الجسدية والمعرفية للشخص، فلا ينبغي لنا أن نسمح له بأن يصبح محور التركيز الرئيسي في حياتنا. بدلاً من ذلك، يجب علينا دائمًا الحفاظ على موقف إيجابي والحفاظ على أيامنا مليئة بالرضا والمحبة قدر الإمكان.

باختصار، يرتبط مرض باركنسون بالذاكرة، ولكن يمكننا المساعدة في الحفاظ على ذاكرة جيدة من خلال بعض التدابير والطرق. بالإضافة إلى ذلك، يتعين علينا أيضًا الحفاظ على موقف إيجابي للتعامل بشكل أفضل مع التحديات المختلفة. ومن هذا المنطلق، نحن بحاجة إلى تحسين ذاكرتنا. يمكن لـ Cistanche تحسين الذاكرة بشكل كبير، لأن Cistanche يمكنه أيضًا تنظيم توازن الناقلات العصبية، مثل زيادة مستوى الأسيتيل كولين وعوامل النمو، وهي مهمة جدًا للذاكرة والتعلم. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن تعمل اللحوم أيضًا على تحسين تدفق الدم وتعزيز توصيل الأكسجين، مما يضمن حصول الدماغ على ما يكفي من التغذية والطاقة، وبالتالي تحسين حيوية الدماغ وقدرته على التحمل.

انقر فوق معرفة المكملات الغذائية لتعزيز الذاكرة

من بين تعدد الأشكال الستة الذي تم اختباره، حددنا فقط rs708727 باعتباره مرتبطًا بزيادة خطر ظهور مرض باركنسون في السلوفاك. يرتبط الأليل الصغير (A) في rs708727 بـ PD في النماذج الوراثية السائدة والمهيمنة تمامًا (ORD=1.36 (1.05–1.77)، p=0.02، وORCOD {{11 }}.34 (1.04–1.72)، ص=0.02). علاوة على ذلك، فإن النمط الوراثي الثلاثي GG(rs708727) + AG(rs823156) + CC(rs61822602) قد يكون ذا صلة سريريًا على الرغم من إظهار فرق الحجم المتوسط ​​(h أكبر من أو يساوي 0.5) (h=0.522) بين PD والسكان السيطرة.

حددت نماذج RandomForest قوة SNPs التي تم اختبارها للتمييز بين مرضى PD وعناصر التحكم لتكون صفرًا بشكل أساسي. يقودنا الارتباط المحدد لـ rs708727 مع PD في السكان السلوفاك إلى افتراض أن تعدد الأشكال A1 هذا، والذي يشارك في التنظيم اللاجيني للتعبير عن الجين ADlinked PM20D1، يشارك أيضًا في البيولوجيا المرضية لـ PD (أو عالميًا في التنكس العصبي). من خلال نفس الآلية أو ما شابه ذلك كما في م.

الكلمات الدالة:

مرض الشلل الرعاش؛ مرض الزهايمر؛ بارك16؛ مبادل Na+/Mg2+؛ SLC41A1؛ تعدد الأشكال النوكليوتيدات واحد.

1 المقدمة

إن دور توازن المغنيسيوم (Mg) (MgH) في الفيزيولوجيا المرضية لمرض باركنسون (PD) هو موضوع البحث والنقاش المستمر. إن النطاق الواسع لتأثيرات المغنيسيوم في علم وظائف الأعضاء الخلوي وعلى مستوى الكائن الحي يدعم الافتراض القائل بأن اضطراب المغنيسيوم يساهم في العمليات التنكسية المرتبطة بـ PD.

المغنيسيوم ضروري لعلم الطاقة الخلوية [1،2]. وهو مطلوب لإنتاج ATP، وتحقيق الاستقرار في بنيته، ونشاطه البيولوجي [1-3]. بشكل عام، فإنه يتداخل مع توازن الميتوكوندريا (MH) على مستويات مختلفة، بدءًا من التنظيم الهيكلي للميتوكوندريا وحتى العمليات المختلفة لتنفس الميتوكوندريا [1-6].

يتم أيضًا توضيح العلاقة الوثيقة بين MgH وMH من خلال الميتوكوندريا التي تعمل كمستودع رئيسي لـ Mg2+ في الخلية [7]. علاوة على ذلك، يتمتع Mg بخصائص مضادة لموت الخلايا المبرمج، ومؤيدة للتكاثر، ومؤيدة للنمو، وتتداخل مكونات آلات Mg المتجانسة مع الإشارات الخلوية Akt/PKB وErk1/2 المؤيدة للبقاء [8-10].

تتميز الأمراض التنكسية العصبية، بما في ذلك مرض باركنسون، على المستوى الخلوي بالضرر الذي يلحق بـ MH واستقرار الطاقة في الخلية الناتج في المقام الأول عن التخفيف الشاذ، وإدارة إجهاد ER، ووظيفة الريترومير، والتواجد في كل مكان، ودوران البروتين المجاور، أي العمليات التي مرتبطة بإحكام في ظل الظروف الفسيولوجية الطبيعية [11-13].

إن دور Mg في هذه العمليات ليس مفهوماً إلا بشكل هامشي. ومع ذلك، فإن كلا من المجمع السيتوبلازمي (المؤمن بشكل أساسي بواسطة الإنزيم المساعد TRPM7) والمجمع داخل الميتوكوندريا/المصفوفة (المؤمن بواسطة قناة أيون Mg2+ فائقة التوصيل Mrs2) من Mg2+ من المعروف أنهما مهمان بشكل خاص لـ صيانة إمكانات الغشاء على الغشاء الداخلي للميتوكوندريا (∆ψm) [2،4-6].

أي قطرة من المصفوفة [Mg2+} تعزى إلى تجويع الخلايا Mg، أو خلل وظيفي في Mrs2، يؤدي إلى إزالة الاستقطاب الذي يؤدي إلى مزيد من الالتهام [14]. في الآونة الأخيرة، أظهر تشاو وزملاؤه أن ارتفاع نسبة الجلوكوز يؤدي إلى انخفاض في [Mg2+] داخل الخلايا مصحوبًا بتحريض التخفيف في خلايا hFOB1.19 (خلايا عظمية جنينية مخلدة بشكل مشروط، ATCC CRL-11372™) [ 15].

تعتمد تركيزات السيتوبلازم، وبشكل غير مباشر، داخل العضية (الميتوكوندريا، ER، Golgi) لـ Mg2+ على ناقلات Mg2+، التي تشكل دائرة النقل Mg2+ في الغشاء السيتوبلازمي [6]. هذه الناقلات هي كما يلي: (1) الإنزيم المساعد TRPM7، وبوابة تدفق Mg2+ الخلوية الرئيسية، و(2) مبادل Na+/Mg2+ (NME) SLC41A1 (يشار إليه أيضًا بـ A1) ، بوابة تدفق المغنيسيوم الخلوية الرئيسية 2+ [6،16،17].

في الواقع، افترضت مجموعة كورنيل أن البيانات الوبائية المنشورة "تدعم احتمال أن تؤدي الطفرات في الجينات ذات الصلة بـ MgH إلى تغيير خطر الإصابة بمرض باركنسون" ولكنها تستدعي "تحليلات جينية أعمق لمرضى باركنسون" للتأكد من أن SLC41A1 (يشار إليه أيضًا بـ A1) و TRPM7 ومن بين هذه الجينات [18].

حول احتمال تورط NME A1 في بداية وتطور مرض PD، حدد Tucci وزملاؤه نوعين مختلفين من الجينات الجديدة للتشفير من موضع PARK16 والموجودين فقط في مجموعة PD، وهما RAB7L1 (c.470A > G) ؛ ص.K157R) وA1 (ج.1049C > T، ص.A350V) [19]. وصفت المجموعة السابقة من Kolisek A1 c.1049C > T بأنه طفرة وظيفية مكتسبة تؤدي إلى "تدفق معزز للمغنيسيوم2+- يتم إجراؤه بواسطة متغير A1 p.A350V"، والذي قد يؤدي، على المدى الطويل، إلى "نقص المغنيسيوم المزمن داخل الخلايا2+ -، وهي حالة توجد في مناطق مختلفة من الدماغ لمرضى PD والتي تؤدي إلى تفاقم العمليات التي تؤدي إلى تلف الخلايا العصبية" [20].

لين وآخرون. حددوا لاحقًا فقدانًا نادرًا لمتغير الوظيفة لـ A1 p.R244H في مجموعة مكونة من 80 مريضًا تم تشخيص إصابتهم بـ PD مبكرًا [21]. إن الآلية الكامنة وراء فقدان وظيفة A1 هي مسألة تكهنات، على الرغم من أن تاتاركوفا وزملاؤها قدموا مؤخرًا بيانات توضح أن "وجود أو غياب A1، وبالتالي وظائفه، يؤثر على عمليات الميتوكوندريا المشاركة في إنتاج الطاقة" [ 1]. علاوة على ذلك، قام لي وزملاؤه مؤخرًا بربط متغير A1 p.R285Q مع PD [22].

تم تقديم دليل تجريبي إضافي على احتمال تورط A1 في مرض باركنسون من قبل لين وزملائه الذين أظهروا أن كبريتات المغنيسيوم (MgSO4) ربما تحمي خلايا SH-SY5Y من السمية العصبية لـ 6- هيدروكسي دوبامين (6-OHDA) ) [23]. لقد أثبتوا بالإضافة إلى ذلك أن 6- OHDA يقلل من تعبير A1 (والجينات الأخرى المؤثرة على المغنيزيوم) في 6- خلايا SH-SY5Y المعالجة بـ OHDA، وأن MgSO4 يمكنه عكس انخفاضه [23]. قدمت نفس المجموعة أيضًا بيانات تكشف أنه، في نموذج PD للفئران، يغير OHDA تعبير A1/A1 (على مستوى الحمض النووي الريبي (RNA) والبروتين)، وأن مدى هذا التغيير يستجيب لـ [ مجسو4] [23].

يشتمل موضع PARK16 على خمسة جينات، وهي SLC45A3 وNUCKS1 وRAB7L1 وA1 وPM20D1 [24]. تمت الإشارة إلى دوره في القابلية للإصابة بـ PD من خلال العديد من دراسات الارتباط على مستوى الجينوم (GWAS) ودراسات الحالات والشواهد. تمت دراسة ثلاثة أشكال متعددة للنيوكليوتيدات المفردة A1 (SNP(s)) على نطاق واسع فيما يتعلق بارتباطها بـ PD.

لقد تبين أن أليل G الرئيسي لتعدد الأشكال A1 rs11240569 (للاطلاع على الخصائص، انظر الجدول 1) لمجموعة هان في الصين يقلل من خطر الإصابة بمرض باركنسون مجهول السبب، حيث يظهر الأشخاص الذين لديهم الأنماط الجينية GG و AG خطرًا أقل مقارنة بأولئك الذين لديهم الطرز الجينية GG و AG. لديهم النمط الوراثي AA [25]. تم الحصول على نتيجة مماثلة في دراسة أجريت مع مجموعة إيرانية [26].

تمت دراسة A1 SNP آخر، rs708727 (الجدول 1)، في مجموعة من المملكة المتحدة، ولكن لم يتم العثور على ارتباط بين هذا SNP وPD [19]. ومع ذلك، فقد تم ربط هذا SNP بمرض الزهايمر (AD) [27].

حول PD ، من المحتمل أن يكون rs823156 (الجدول 1) هو الأكثر دراسة بشكل مكثف ولكنه أيضًا الأكثر إثارة للجدل بين A1 SNPs. ارتبط هذا SNP مع PD في مجموعات من البر الرئيسي للصين [28] واليابان [29] وكوريا [30]، ولكن ليس في مجموعات من شرق الصين [31] وشمال إسبانيا [32] وماليزيا [33 ]. توقع باي وزملاؤه، بعد تحليلات سيليكو، أن rs823156 باعتباره متغيرًا غير مشفر لـ A1 "قد يؤثر على خطر الإصابة بمرض باركنسون عن طريق تغيير قدرة الجينات على ربط عامل النسخ" [34].

لقد أوضح العمل المنشور سابقًا أن الخلايا تنظم مدى تدفق المغنيسيوم2+ عبر A1 على مستوى البروتينات ومستوى النسخ [17,20,35,36]. ومع ذلك، فإن كمية المعلومات حول تنظيم مروج A1 وقدرته على ربط النسخ نادرة إلى حد ما [34].

في عام 2019، نشرنا دراسة توضح أن أشكال A1 SNPs الثلاثة المذكورة أعلاه لا ترتبط بأي قابلية تجاه مرض باركنسون لدى السكان السلوفاكيين، كما يتضح من وسائل الإحصائيات المتكررة والتعلم الآلي [37]. ربما كان أحد القيود الرئيسية لهذه الدراسة هو العدد المنخفض نسبيًا للمشاركين في كل من مجموعات PD (150) ومجموعة التحكم (120).

لذلك، كان الهدف من هذه الدراسة ذو شقين، على النحو التالي: (1) لتوضيح أي ارتباط محتمل لـ rs11240569 و rs708727 و rs823156 في مجموعة أكبر من مرضى PD (150 + 358) ومسبارات التحكم ({{5 }})، و (2) لتسلسل منطقة المروج لـ A1 في مجموعة فرعية من عينات PD لتحديد أي تعدد الأشكال محتمل داخل منطقة المروج وفحص ارتباطها المحتمل بـ PD.

2. النتائج

2.1. تسلسل منطقة المروج SLC41A1

تم إجراء تحليل تسلسل وتسلسلات سانجر في مجموعة فرعية مكونة من 96 مريضًا PD (جميعهم من مركز PD في مارتن). تمت دراسة جزء من منطقة المروج A1، والذي يمتد من الموقع 205,814,626 إلى 205,812,988 على الكروموسوم الأول. تم اختيار تسلسل الجزء وفقًا لقاعدة بيانات Genecopoeia [www.genecopoeia.com/product/search/view_seq_promoter.php?cid=&type{{12} }promoter&prod_id=HPRM53412 (تم الوصول إليه في 2 مايو 2018)].

يظهر الشكل 1. التنظيم الجيني لـ A1 وتسلسلاته المروجة/التنظيمية. وقد سمح التسلسل بتحديد تعدد الأشكال الأربعة التالية في منطقة المروج A1: rs9438393، rs56152218، rs61822602، وrs144056491 (الشكل 1). بعد ذلك، استخدمنا استراتيجية RFLP لفحص rs9438393 (تقييد مع Hpy166II)، rs56152218 (تقييد مع NIaIII)، وrs61822602 (تقييد مع BmrI) في مجموعة فرعية مكونة من 100 عينة مراقبة. لم يتم فحص SNP rs144056491 في المجموعة الضابطة بسبب عدم وجود إنزيم تقييد مناسب.

تم استخدام ConSite [38] (الجدول 2)، وهي أداة قائمة على الويب للعثور على العناصر التنظيمية لرابطة الدول المستقلة في التسلسلات الجينومية، لفحص ما إذا كان الأليل المتغير (الثانوي) لكل من SNPs الأربعة المذكورة أعلاه قد غيّر ملف تعريف ربط TF الخاص بـ مروج A1 عن طريق تقديم موقع ربط TF جديد أو عن طريق مسح الموقع الحالي. كمدخل، استخدمنا تسلسلًا طويلًا يبلغ 33 نقطة أساس، أحدهما يحتوي على الأليل المرجعي (الرئيسي) والآخر مع الأليل المتغير (الثانوي) لكل SNP، على التوالي.

في rs144056491، الذي يقع داخل موقع الربط لعامل النسخ p50، من المفترض أن يسمح كل من الأليل الرئيسي (C) والأليل الصغير (-، CC، CCC) بربط عامل النسخ هذا (الشكل 1). إن وجود الأليل الرئيسي (A) عند rs9438393 قد يسمح بربط عامل النسخ FREAC -4 (الجدول 2، الشكل 1). ومع ذلك، في حالة وجود الأليل الصغير (G)، فلن يتم التعرف على موقع ربط FREAC-4 بواسطة البرنامج التنبؤي لربط TF. في نفس SNP، يسمح الأليل الصغير بشكل افتراضي بربط SP1، وهذا ليس هو الحال في وجود الأليل الرئيسي (الجدول 2، الشكل 1).

من المفترض أن الأليل الرئيسي (T) عند rs56152218 يسمح بربط Gata2، ولكن وفقًا للتنبؤ، لن يكون هذا هو الحال في وجود الأليل الصغير (C). من ناحية أخرى، قد يرتبط YY1 بالمتغير الأليلي C البسيط، ولكن ليس المتغير الأليلي T الرئيسي (الجدول 2، الشكل 1). وفقًا للتنبؤ في السيليكو، لا يوجد SNP rs61822602 ضمن أي تسلسلات ربط TF (الجدول 2، الشكل 1).

الشكل 1. التنظيم الجيني لـ A1 بما في ذلك 50UTR المجاورة. وفقًا لنسخة Ensembl: SLC41A1-201 ENST00000367137.4، يقع هذا الجين على الكروموسوم 1 ويتكون من 11 إكسونًا. يمثل Exon 1 50UTR (منطقة غير مترجمة)، ويحتوي exon 2 على جزء من 50UTR. 3 0تم تضمين UTR في إكسون 11. في دراستنا السابقة، قمنا بدراسة ثلاثة تعدد الأشكال (متغيرات النوكليوتيدات الفردية)، وهي rs11240569، وrs708727، وrs823156 في A1 [37]. في هذا العمل، قمنا بتحليل تسلسل (يبلغ طوله 1638 نقطة أساس) يقع أعلى هذا الجين.

يغطي هذا التسلسل التسلسل 50 المنبع وجزئيًا exon 1. وفقًا لمتصفح الجينوم UCSC [39]، فإن التسلسل عبارة عن منطقة تنظيمية ممثلة بجزر CpG (المستطيل الأخضر). تم وصف توقيع يشبه المروج (EH38E1415811) وتوقيع يشبه المحسن القريب (EH38E14112) (مستطيل أحمر وبرتقالي، على التوالي) في هذه المنطقة.

لقد حددنا أربعة تعدد الأشكال (rs144056491، rs61822602، rs56152218، وrs9438393) في هذا التسلسل. في rs144056491، أدى البحث داخل التسلسل المرجعي ثم في التسلسل مع المتغير إلى تحديد موقع ربط لعامل النسخ p50. عند rs9438393، أدى البحث إلى تحديد موقع ربط لعامل النسخ FREAC-4 (الأليل A). ومع ذلك، لم يتم اكتشاف أي موقع ربط في التسلسل المتغير (أليل G). في نفس SNP، يسمح أليل G بربط SP1. عند rs56152218، يمكّن أليل T السائد من ربط Gata2، والأليل الصغير ذلك الخاص بـ YY1.

For more information:1950477648nn@gmail.com