رمز تعاوني عصبي ناشئ للذاكرة الديناميكية

اتصال:joanna.jia@wecistanche.com/ واتساب: 008618081934791

الملخص

توفر الارتباطات العصبية للمتغيرات الخارجية رموز داخلية محتملة توجه سلوك الحيوان. والجدير بالذكر أن ميزات النشاط العصبي من الدرجة الأولى ، مثل معدلات إطلاق الخلايا العصبية المفردة ، قد تورطت في ترميز المعلومات. ومع ذلك ، فإن المدى الذي تلعب فيه الميزات ذات الترتيب الأعلى ، مثل التفاعل متعدد الخلايا العصبية ، أدوارًا أساسية في ترميز المعلومات أو الأدوار الثانوية في دعم رموز الخلايا العصبية المفردة لا يزال غير واضح. نوضح هنا أن التفاعل على نطاق زمني بالمللي ثانية بين الخلايا العصبية CA1 الحصين يميز حالات الطوارئ السلوكية المتميزة التي تعيش في الألف من الثانية. لم يكن هذا التمييز الطارئ مرتبطًا بضبط الخلايا العصبية الفردية ولكنه بدلاً من ذلك خاصية ناشئة لتفاعلها. تم إعادة تنشيط أنماط التمييز في حالات الطوارئ في وضع عدم الاتصال بعد التعلم وتوقع إعادتها تجربة تلو الأخرىذاكرةأداء. علاوة على ذلك ، فإن القمع البصري الوراثي للمدخلات من منطقة CA3 المنبع بشكل انتقائي أثناء تعلم معلومات الطوارئ القائمة على التعاون في CA1 والديناميكية اللاحقةذاكرةاسترجاع. تحدد هذه النتائج الترابط باعتباره السمة الأساسية للإطلاق العصبي الذي يميز المتغيرات المميزة ذات الصلة بالسلوك ويدعمهاذاكرةاسترجاع.

تحسين الذاكرةسيستانشملحق

ما هي ميزات النشاط العصبي التي يستخدمها الدماغ لتشفير المعلومات حول العالم الخارجي؟ تشير الأدلة الوافرة إلى أن معدلات إطلاق النار 1،2 وخصائص الضبط الزمني 3،4 للخلايا العصبية الفردية تظهر ارتباطات قوية مع المتغيرات الخارجية. يمكن أن تعمل هذه الميزات من الدرجة الأولى للنشاط العصبي كرموز عصبية تقرأها الهياكل النهائية لتوجيه السلوك لاحقًا. علاوة على ذلك ، سمحت التطورات في التسجيلات متعددة الوحدات في الجسم الحي بتقدير إضافي لدور ديناميكيات السكان العصبية في دعم التمثيلات الداخلية ، وقد يكون النطاق الزمني الذي يتم فيه تنظيم النشاط السكاني أمرًا بالغ الأهمية. على وجه الخصوص ، الارتفاع المفاجئ العرضي في النطاق الزمني لثابت زمن غشاء الخلايا العصبية (حوالي 10-30 مللي ثانية للخلايا العصبية القشرية) يقود بفعالية الخلايا العصبية في المستقبل 5،10 ، ويمكن تحليله داخل تذبذبات الشبكة التي تسرع إطلاق مجموعات الخلايا العصبية ويمكن أن تكون كذلك استقرت بسرعة من خلال اللدونة المعتمدة على توقيت الارتفاع (STDP) l1،2. في الواقع ، يعد التعاون على مقياس زمني بالميلي ثانية سمة مميزة لبعض الشفرات العصبية 5-15. ينظم هذا التعاون قصير النطاق الزمني إطلاق الخلايا العصبية مع الضبط المرتبط بالمتغيرات الخارجية ، مما يؤدي إلى تمثيلات قوية قائمة على السكان تتوافق مع تلك الموجودة في الخلايا العصبية المشاركة. علاوة على ذلك ، يمكن أن يلعب التعاون على النطاق الزمني بالمللي ثانية دورًا أساسيًا في ترميز المعلومات. أي أن مجموعات الخلايا العصبية قد تشفر متغيرًا كدالة لنشاطها المشترك بغض النظر عما إذا كان كل خلية عصبية على حدة قد تم ضبطها على هذا المتغير. بينما تم وصف هذا النوع من الترميز الناشئ القائم على التعاون لمتغيرات محددة جيدًا جسديًا مثل المدخلات والإجراءات الحسية المحددة -20 ، لم يتم استكشاف وظيفته المعرفية المحتملة.

سيستانشيمكن أن يعالج مرض الزهايمرفوائد cistanche الصحراء

نظرًا لإمكانية التثبيت السريع واسترداد الشفرات العصبية بناءً على تفاعل النطاق الزمني بالمللي ثانية ، فقد تدعم هذه الرموز الأداء السلوكي عندما يتعين على الحيوانات أن تتعلم بسرعة وتسترد المعلومات البارزة بمرونة - وهي عملية نشير إليها هنا باسم "ديناميكي"ذاكرة". تقترح الأدلة المتقاربة دورًا بارزًا للحصين لمثل هذا التعلم السريع والمرن 21-23 ، ودعم النماذج التي تؤطر الحُصين كنظام تعلم سريع 24. علاوة على ذلك ، يتم تنظيم النشاط العصبي في الحُصين في أنماط تفاعلية دقيقة مؤقتًا ، 225- ولذلك افترضنا أن أنماط التفاعل ذات النطاق الزمني بالملي ثانية في الحُصين تؤدي دورًا أساسيًا في التشفير

المعلومات المتعلقة بالسلوكيات الداعمة للديناميكيةذاكرة، لاختبار هذه الفرضية. لقد طورنا مهمة تمييز طارئة ليوم واحد قمنا بدمجها مع تسجيل متعدد الوحدات للخلايا العصبية الحُصَينية والتلاعب السببي البصري الوراثي للمشابك داخل الحصين. تُظهر النتائج التي توصلنا إليها دور التمثيلات القائمة على التفاعل في ترميز معلومات الطوارئ ودعم استرجاع الذاكرة الديناميكي.

1 وحدة ديناميكيات شبكة الدماغ التابعة لمجلس البحوث الطبية ، قسم Nuffield لعلوم الأعصاب السريرية ، جامعة أكسفورد ، أكسفورد ، OX 1 3 TH ، المملكة المتحدة

2 المختبر الفيزيولوجي ، قسم تطوير علم وظائف الأعضاء وعلم الأعصاب ، جامعة كامبريدج ، كامبريدج ، سي بي 2 3 مصر ، المملكة المتحدة

3Department of Pharmacology، University of Oxford، Oxford، OX 1 3 TH ، المملكة المتحدة

نتائج

تتعلم الفئران وتسترد ديناميكيًا اثنين من حالات الطوارئ السلوكية الجديدة كل يوم

أنشأنا أولاً نموذجًا سلوكيًا ليوم واحد يجند الذاكرة الديناميكية (الشكل 1). تم تدريب الفئران مسبقًا في البداية على جمع قطرة السكروز المتاحة مؤقتًا (5- ثانية) من موزع سائل بعد تقديم إشارة سمعية (مرحلة ما قبل التدريب l ؛ البيانات الموسعة الشكل 1). بعد ذلك ، شهدت الحيوانات حاوية تعليمية جديدة كل يوم ، والتي تم تحديدها من خلال طوبولوجيا مكانية جديدة ، ومجموعتين جديدتين من شاشات LED المثبتة على الحائط ، واثنين من موزعات تم وضعها حديثًا (مرحلة ما قبل التدريب 2 ؛ البيانات الموسعة الشكل 1). في حاوية التعلم هذه ، واجهت الحيوانات القاعدة التالية: مباشرة بعد عرض النغمة ، يسلم أحد الموزعين قطرة من محلول السكروز بينما يقدم الآخر في نفس الوقت محلولًا مرًا (كينين) ؛ كلا القطرتين متاحتان بشكل عابر. الأهم من ذلك ، كان اقتران محلول الموزع متوقفًا على أي من مجموعتي إشارات LED مضاءة بالتزامن مع النغمة (الشكل لا ، ب). عندما وصلت الحيوانات إلى متوسط ​​أداء 80٪ في مرحلة ما قبل التدريب هذه ، بدأنا بعد ذلك مرحلة التدريب ، والتي تضمنت ثلاث مراحل كل يوم (الشكل Ic). في المرحلة الأولى ، استكشفت الحيوانات العلبة التعليمية الجديدة في جلستين ، كل واحدة من مجموعتي LED مضاءة بشكل مستمر ولكن بدون عرض نغمة أو توصيل إسقاط ، بالإضافة إلى جلسة استكشاف أخرى في حاوية تحكم (مهمة غير مرتبطة) (مرحلة "الاستكشاف" ؛ الشكل ، Lc والبيانات الموسعة الشكل 2 أ). في المرحلة الثانية ، تعلمت الحيوانات ربط كل مجموعة LED بالتوصيل الذي يتم تشغيله بواسطة النغمة لنتيجة انخفاض انتقائي في كل موزع على مدار أربع جلسات بالتناوب بين مصابيح LED النشطة ("Learming" ؛ الشكل. lc).

فوائد cistanche الصحراء

نشير إلى هذه الارتباطات على أنها "حالات طوارئ" سلوكية محددة بواسطة LED (X و Y ، الشكل ، la) ، حيث تتعلم الحيوانات حالتين طارئتين جديدتين كل يوم (البيانات الموسعة الشكل 2 ب). أثناء التعلم ، طورت الفئران بسرعة استجابة نهج ناجحة لموزع (السكروز) الصحيح فوق موزع (الكينين) غير الصحيح في كل حالة طوارئ (الشكل 1 ، هـ ، والبيانات الموسعة الشكل 2 ب). كل يوم (بعد ساعة واحدة من نهاية التعلم) ، تم اختبار الذاكرة للطوارئ المكتسبة حديثًا في جلسة مسبار حيث تم تقديم النغمة دون تسليم أثناء التبديل شبه العشوائي بين مجموعتي LED (مرحلة "المسبار" ؛ الشكل .1 ج) في هذه التجارب المجسّة ، واصلت الفئران تحديد الموزع الصحيح (الشكل ، 1f ، والبيانات الموسعة الشكل 2 ج). لم يكن أداء الذاكرة في يوم معين مرتبطًا بأداء اليوم السابق (البيانات الموسعة الشكل 3 أ) وتم الاحتفاظ به عند حساب المتوسط ​​عبر جميع أداء المسبار لكل ماوس على حدة (البيانات الموسعة الشكل 3 ب).

علاوة على ذلك ، بينما ارتكبت الحيوانات المزيد من الأخطاء في تجربة المسبار الأولى بعد التبديل في مصابيح LED مقارنةً بالتجارب الأخرى (البيانات الموسعة الشكل 3 ج) ، لم يكن هناك تدهور في الأداء مع تقدم جلسة المسبار (البيانات الموسعة الشكل ثلاثي الأبعاد). وهكذا ، تعلمت الفئران بنجاح التمييز بين طارئتين سلوكيتين جديدتين كل يوم واسترجعت بمرونة ذكرى هذا التمييز ، مما وفر نموذجًا لدراسة الركائز العصبية للذاكرة الديناميكية.

تمييز تعاوني على نطاق زمني ناشئ من الألف من الثانية للحالات الطارئة السلوكية

لاستكشاف ما إذا كان رمز التفاعل الناشئ قد تطور في مهمتنا ، قمنا بمراقبة مجموعات الخلايا العصبية الحُصينية خلال أيام التدريب. قمنا أولاً بتدريب المصنف البايزي لفك تشفير الحالة الطارئة السائدة على أساس تجربة تلو الأخرى من كل من متوسط ​​معدلات إطلاق الخلايا العصبية الرئيسية والارتباطات الزمنية القصيرة (25- مللي ثانية) بين قطارات ارتفاع الخلايا العصبية. خلط الارتباطات الزمنية عبر التجارب ، مع الحفاظ على متوسط ​​معدلات إطلاق النار التجربة تلو الأخرى ، أضعف بشكل كبير فك تشفير الطوارئ المستمرة (الشكل 2 أ ؛ البيانات الموسعة الشكل 4 أ). علاوة على ذلك ، كانت المعلومات الاحتياطية في الارتباطات الزمنية وحدها ضعيفة بشكل كبير عند تحويل المسامير لتدمير التفاعل قصير النطاق الزمني مع الحفاظ على الارتباطات بسبب التقلبات البطيئة في معدل إطلاق السكان في كل تجربة (الشكل 2 ب). كما أوضحت ارتباطات النطاق الزمني القصير بشكل كبير التباين في حالات الطوارئ المهمة (الشكل 2 ج). أشارت هذه النتائج إلى وجود معلومات متعلقة بالطوارئ في تفاعل قصير النطاق الزمني يتجاوز المعلومات في معدلات إطلاق الخلايا العصبية المفردة.

للتحقيق في صلة المهمة بالتفاعل المرتبط بالطوارئ ، قمنا بعزل أنماط التفاعل المتداخلة ضمن 25- ms time-windows26s بشكل منفصل في كل حالة طوارئ داخل حاوية التعلم. قمنا بتمثيل كل نمط بواسطة متجه للوزن يحتوي على مساهمة كل خلية عصبية في التفاعل الذي يدعم هذا النمط (الشكل 2 د). تختلف أنماط التفاعل هذه عن تلك المستخرجة في حاوية التحكم (الشكل 2 هـ ، و) ، مما يُظهر تعبيرها الانتقائي للسياق المكاني. بالإضافة إلى ذلك ، ميزت بعض أنماط العلبة التعليمية بين الحالتين الطارئتين ، حيث كانت انتقائية إما لـ Xor Y (الشكل 2 هـ ، و ؛ البيانات الموسعة الشكل 4 ب ؛ البرتقالي). أنماط العلبة التعليمية ذات التشابه العالي بين الطوارئ (الشكل 2 هـ ، و البيانات الموسعة الشكل 4 ب ؛ الأزرق). نشير إلى هذه على أنها أنماط تفاعل تمييزية للطوارئ وغير متغيرة للطوارئ ، على التوالي. يُشار من الآن فصاعدًا إلى الخلايا العصبية التي ساهمت بأكبر قدر في نمط معين باسم "أعضاء" هذا النمط (انظر الطرق).

أكدنا أنه بالنسبة لأعضاء نفس الطوارئ الذين يميزون ، ولكن ليس ثابتًا ، كان النمط أكثر ارتباطًا في حالة طوارئ واحدة من الأخرى (الشكل 3 أ). الأهم من ذلك ، أن أعضاء أنماط التمييز في حالات الطوارئ لم يكونوا انتقائيين للطوارئ بشكل فردي (الشكل 3 ب ؛ البيانات الموسعة الشكل 4 ج) ، بغض النظر عن عتبة العضوية المستخدمة (البيانات الموسعة الشكل 4 د ، هـ) ؛ وبالتالي يمكن فصلها عن الخلايا العصبية المعدلة حسب السياق التي تم الإبلاغ عنها مسبقًا 2-29. علاوة على ذلك ، لم يتم تفسير هذا التمييز الطارئ القائم على التفاعل بالاختلافات في خصائص إطلاق النار الزمني للخلايا العصبية الفردية بين حالات الطوارئ (الشكل 3 ج-هـ). علاوة على ذلك ، لم يتم ضبط أعضاء نمط التمييز في حالات الطوارئ على الهدف (الشكل 3fg) وبالتالي لم يبلغوا عن المسارات إلى الهدف 30. كما أننا لم نلاحظ أي اختلافات في مشاركة الخلايا العصبية على طول المحور العرضي لـ CAl للتمييز الطارئ و الأنماط الثابتة (52.1 في المائة و 48.2 في المائة من الخلايا العصبية لأعضاء النمط الموجودة في CAl القريبة والبعيدة ، على التوالي ؛ اختبار فيشر الدقيق: نسبة الأرجحية =1. 17 ؛ P =0. 55) ، لا يوجد فصل حسب نصف الكرة ( البيانات الموسعة الشكل 4f) ولا توجد فروق في مشاركة الخلايا العصبية من الطبقة الفرعية الهرمية CAl العميقة أو السطحية للتمييز الطارئ مقارنة بالأنماط غير المتغيرة للطوارئ (39.9 في المائة و 28.4 في المائة من الخلايا العصبية لأعضاء النمط ، على التوالي ؛ اختبار فيشر الدقيق: الاحتمالات النسبة =1. 44 ؛ P -0. 20). ومع ذلك ، لاحظنا وجود اتجاه نحو أعضاء نمط التفاعل التمييزي للطوارئ الذين يطلقون النار في مراحل ثيتا السابقة مقارنة بأعضاء الأنماط الثابتة للطوارئ (البيانات الموسعة الشكل 4 ز). بشكل عام ، تحدد هذه النتائج تمييزًا طارئًا وقصير النطاق قائم على التعاون العصبي للطوارئ السلوكية في الحصين CA1.

فوائد cistanche الصحراء

سألنا بعد ذلك عما إذا كانت أنماط التعاون التمييزي للطوارئ تتعلق بالتعلم في حالات الطوارئ ، عندما تتبعنا قوة كل نمط (الشكل 2 د) بمرور الوقت ، وجدنا أن أنماط الطوارئ غير المتغيرة بدأت تزداد قوتها أثناء الاستكشاف الأولي لمرفق التسرب الجديد في كل يوم ، قبل أن تواجه الحيوانات حالات طوارئ مهمة ، زادت قوتها بشكل أكبر ثم استقرت لاحقًا أثناء التعلم (الشكل 4 أ ؛ البيانات الموسعة الشكل 5 أ ، ب). على العكس من ذلك ، كان التفاعل التمييزي للطوارئ أكثر استقرارًا أثناء الاستكشاف ولكنه زاد بشكل ملحوظ أثناء التعلم في حالات الطوارئ (الشكل 4 أ ؛ البيانات الموسعة الشكل 5 أ ، ب). يعكس تقوية الأنماط أثناء التعلم زيادة الارتباطات الزمنية بين نشاط الأعضاء بدلاً من التغييرات في متوسط ​​معدلات إطلاق النار لديهم (البيانات الموسعة الشكل ، 5 ج ، د). علاوة على ذلك ، زاد التشارك في أعضاء النمط غير المتغير أثناء الموجة الحادة / التموجات بعد النوم قبل الاستكشاف ، وزاد مرة أخرى في جلسة النوم بعد التعلم ، بينما زاد أعضاء نمط التمييز الطارئ من موجتهم / تموجهم الحاد cofiring بعد التعلم في حالات الطوارئ (الشكل 4 ب ، ج). وبالتالي ، فإن التمييز بين أعضاء النمط الثابت للطوارئ والتمييز الاحترازي لم يكن مكافئًا للفرق بين الخلايا "الصلبة" و "البلاستيكية" الموصوفة سابقًا. علاوة على ذلك ، فإن النتائج التي توصلنا إليها لم تعكس ببساطة تمثيلات للمواقع المكافأة / المكروهة 2 / منذ أن تم حساب قوة النمط خارج مواقع الموزع ، ولم تكن انعكاسًا بسيطًا للسلوك التفاضلي للحيوان عبر الحالتين الطارئتين (أي التوجه نحو موزع معين ، بيانات موسعة الشكل 5 هـ). الأهم من ذلك ، أن إعادة أنماط التمييز للطوارئ أثناء استرجاع الذاكرة تنبأت بأداء تجربة تلو الأخرى ؛ كانت هذه الأنماط أقوى من قبل صحيحة ، مقارنة بالاستجابات السلوكية غير الصحيحة لعرض النغمة (الشكل 4 د ؛ البيانات الموسعة الشكل 5f). لم يكن هذا الانتقاء الانتقائي للطوارئ والمتعلق بالأداء لتفاعل CAl مرتبطًا بانحياز معدل إطلاق النار للخلايا العصبية الأعضاء أو سرعة تشغيل الحيوانات (البيانات الموسعة الشكل 5gh) وكان غائبًا بشكل ملحوظ عندما تقوم الحيوانات بأداء الفرصة (أي عندما تكون صحيحة و كانت التجارب غير الصحيحة متكافئة ؛ البيانات الموسعة الشكل 5 أ). على النقيض من ذلك ، لم تكن قوة الأنماط الطارئة الثابتة مرتبطة بأداء ذاكرة التجربة تلو التجربة (الشكل 4 د). علاوة على ذلك ، في حين كانت هناك معلومات متعلقة بالطوارئ في تفاعل أطول ({35}} ثانية) على نطاق زمني (بيانات موسعة الشكل 5 ي) ، فإن إعادة التفاعل التمييزي للطوارئ على النطاق الزمني الثاني أثناء جلسة التحقيق لم يتنبأ بأداء الذاكرة (ممتد) شكل البيانات ، 5 ك). تظهر هذه النتائج أن ارتفاعات الخلايا العصبية CAl يتم تنظيمها تدريجياً أثناء التعلم لتشكيل أنماط تفاعلية بمقياس زمني ميلي ثانية تمثل حالات الطوارئ التي تم تعلمها حديثًا ، والتي يتم إعادتها لاحقًا على أساس تجربة تلو الأخرى أثناء استرجاع الذاكرة الديناميكي.

الضبط المكاني المتميز لأنماط التفاعل التمييزية والثابتة

أثناء استكشاف بيئة جديدة ، يمكن للخلايا العصبية CAl ذات حقول المكان المتداخلة أن تشكل أنماط تفاعل مضبوطة مكانيًا ، 17 ، 32. للتحقيق في الضبط المكاني لأنماط التفاعل أثناء التعلم في حالات الطوارئ ، قمنا بحساب كل نمط تم اكتشافه الخريطة المكانية المقابلة للمسار الزمني لقوة التنشيط ، بالإضافة إلى خرائط معدل الإطلاق الفردي لكل من الخلايا العصبية الأعضاء. كان التفاعل التمييزي في حالات الطوارئ أقل تماسكًا من الناحية المكانية بشكل ملحوظ من التفاعل غير المتغير للطوارئ (الشكل 5 أ-د والبيانات الموسعة الشكل 6). كان هذا متزامنًا مع إطلاق النار الأقل تماسكًا من الناحية المكانية لأعضاء نمط التمييز الطارئ بالنسبة إلى نظرائهم غير المتغيرين (البيانات الموسعة الشكل. تا ، ب) ، مع إظهار الأعضاء الذين يميزون في حالات الطوارئ أيضًا اتجاهًا نحو المزيد من حقول الأماكن في جلسة معينة مقارنة لأعضاء الطوارئ غير المتغيرين (Extended Data Fig ، 7c). علاوة على ذلك ، في حين أن أعضاء نمط ثابت للطوارئ لديهم حقول إطلاق متداخلة ، فإن أعضاء نمط تمييز طوارئ معين كانوا أقل ارتباطًا مكانيًا بشكل ملحوظ (الشكل 5 أ ، ب ، هـ ؛ البيانات الموسعة الشكل 6). لوحظ هذا التداخل المكاني الأضعف بغض النظر عن عتبة العضوية المستخدمة (البيانات الموسعة الشكل 7 د ، هـ) وكان قويًا للاختلافات في الارتباط الزمني بين القطارات المسننة للأعضاء (البيانات الموسعة الشكل 7f. بالإضافة إلى ذلك ، في حين كان التفاعل الطارئ الثابت مكانيًا منحازة نحو حقول المكان للخلايا العصبية الأعضاء ، كان هذا التحيز أضعف بشكل ملحوظ بالنسبة لأنماط تمييز الطوارئ (البيانات الموسعة الشكل 7 ز ، ح) ، وقد تم تأكيد هذه النتيجة من خلال تحليل منفصل يظهر تشابه المجال السفلي لأزواج الخلايا العصبية مع تباين أوضح. للطوارئ مقارنة بأزواج الخلايا العصبية ذات التباين الموضح المنخفض (البيانات الموسعة الشكل 7i). أخيرًا ، لم نعثر على أي دليل على أن التمييز الطارئ بنمط تعاوني معين يعكس إعادة رسم خرائط مكانية للطوارئ للخلايا العصبية الأعضاء. في الواقع ، الخريطة المكانية لـ كان العضو الفردي من أي من النوعين في المتوسط ​​أكثر تشابهًا عبر الجلسات ذات الحالات الطارئة المختلفة عن الجلسات نفسها الطوارئ (الشكل. 5f ، ز ؛ البيانات الموسعة ، الشكل 7 ي) ، حتى عند مطابقة التماسك المكاني لأعضاء نمط تمييز الطوارئ مع التماسك الخاص بنظرائهم غير المتغيرين للطوارئ (البيانات الموسعة الشكل 7 ك). علاوة على ذلك ، ارتبط أعضاء من نفس نمط التمييز في حالات الطوارئ مكانيًا مع بعضهم البعض عبر جلسات الطوارئ المفضلة لديهم كما كانوا عبر جلسات الطوارئ المعاكسة (البيانات الموسعة الشكل 7). بشكل عام ، تُظهر هذه النتائج أن التفاعل غير المتغير للطوارئ يوفر تمثيلات قوية للمكان من خلال ربط الخلايا العصبية المتطابقة مكانيًا. على النقيض من ذلك ، فإن أنماط التمييز الطارئ تجمع بين الخلايا العصبية بغض النظر عن نشاطها المترابط مكانيًا ، مما يؤدي إلى تفاعل غير مترابط مكانيًا يتوافق مع التخصص في تمثيل الطوارئ السلوكية المستمرة.

تعد مدخلات CA 3- ← CA1 ضرورية للطوارئ التي تميز التضافر واسترجاع الذاكرة الديناميكي

أخيرًا ، لمعالجة الدور الوظيفي للتفاعل التمييزي الطارئ ، سعينا إلى تحديد ومعالجة المسار العصبي الضروري لتشكيلها. يمكن أن يعتمد تعاون CAl على مدخلات متشابكة من منطقة CA3 الحصين المرتبطة بشكل متكرر ، ويقترح العمل الأخير دورًا حاسمًا في الذاكرة لمدخلات CA3 (CA3L) إلى CA135 ، 36. وفقًا لذلك ، قمنا بنقل CA 3- الخلايا العصبية الهرمية لفئران Grik {{1 0}} باستخدام مضخة البروتون التي يحركها الضوء الأصفر Archaerhodopsin -3. 0 (الشكل 6 أ ، ب) ؛ سمح الغرس الثنائي للتيترودات والألياف البصرية بالمراقبة المتزامنة وتسليم الضوء لمجموعات CAl. أدى توصيل الضوء الذي يستهدف CA 3- المحاور في CAl أثناء التعلم إلى تقليل قوة تذبذبات جاما البطيئة المتداخلة ثيتا ، ولكن ليس في منتصف جاما ، في CAl (الشكل 6 ج ؛ البيانات الموسعة الشكل 8 أ-ج) ، متسقة مع اقتراح أن تذبذبات جاما البطيئة CAl تبلغ عن مدخلات CA3 واردة. أثناء قمع مدخلات CA3L → CAL حافظت على كل من تنظيم الخلايا العصبية CAl في أنماط التفاعل أثناء التعلم وقوة إعادة هذه الأنماط أثناء استرجاع الذاكرة (البيانات الموسعة الشكل 8 د ، هـ) ، غيّر هذا التدخل محتوى المعلومات لتفاعل CAl. أولاً ، تم تحويل توزيع تشابه نمط الطوارئ ونسبة قوة باتن نحو ثبات الطوارئ (الشكل 6 د ، هـ ؛ البيانات الموسعة الشكل 8f ، البيانات الموسعة الشكل 9). ثانيًا ، قلل هذا التلاعب من التباين الموضح للطوارئ في الارتباطات الزوجية قصيرة المدى (البيانات الموسعة الشكل 8 ز). ثالثًا ، تم إعاقة فك تشفير Bayesian للطوارئ باستخدام مثل هذا التفاعل قصير المدى بشكل ملحوظ مع قمع إدخال CA3L → CAl (البيانات الموسعة الشكل 8 ح). على المستوى السلوكي ، لم يكن لقمع مدخلات CA {3- → CAl انتقائيًا أثناء التعلم أي تأثير على الأداء المستمر (البيانات الموسعة الشكل 8i) ولكنه قلل من أداء الذاكرة إلى مستويات الصدفة في اختبار المسبار اللاحق بعد ساعة واحدة ، وخلالها كان هناك لم يكن قمع الإدخال (الشكل 6f). شوهد ضعف الذاكرة الكامن هذا عندما اضطرت الفئران إلى استرداد حالتين طارئتين بمرونة (الشكل 6f ؛ البيانات الموسعة الشكل 8 ي -1) ، ولكن ليس عند استرداد حالة طوارئ واحدة فقط (البيانات الموسعة الشكل 8 م). علاوة على ذلك ، تم الحفاظ على استرجاع الذاكرة المرنة للحالتين الطارئتين بعد قمع مدخلات CA3 الصحيحة إلى CAl (Extended Data Fig 8n-u). تُظهر هذه النتائج معًا أن معلومات الطوارئ القائمة على التعاون CAl ذات النطاق الزمني القصير تتطلب مدخلات CA3L وهي مطلوبة للاسترداد الديناميكي للذاكرة ثنائية الطوارئ.

مناقشة

في هذه الدراسة ، أبلغنا عن رمز حصين قائم على التفاعل لاستعادة الذاكرة الديناميكية للطوارئ السلوكية قصيرة العمر. معلومات الترميز هي خاصية طارئة للتفاعل بين الخلايا العصبية المتعددة (الشكل 10 أ) تسمح بالتمييز الفعال للحالات الطارئة التي تمت مواجهتها حديثًا كل يوم ، دون إلزام الخلايا العصبية الفردية بتمثيل مثل هذه المتغيرات المعرفية قصيرة العمر. تشير الطبيعة الناشئة لهذا الرمز إلى التفاعل قصير النطاق الزمني كميزة أساسية للنشاط العصبي الذي يتم استخدامه لتشفير المعلومات وتوجيه الإدراك ، بدلاً من لعب أدوار ثانوية فقط ، مثل تنظيم r تثبيت الرموز المستندة إلى معدل الخلايا العصبية الفردية. على وجه الخصوص ، تُظهر النتائج التي توصلنا إليها أن التعاون على نطاق زمني بالمللي ثانية مناسب للغاية للمعالجة الذكرية للمعلومات قصيرة العمر: يتم تشكيلها بسرعة وإعادتها بسهولة لدعم استرجاع الذاكرة المرن. قد يُظهر التفاعل العصبي على نطاق زمني ملي ثانية بشكل تفضيلي لدونة تعتمد على توقيت الارتفاع (STDP) 11،12،39 لتحقيق الاستقرار السريع للشفرة في الذاكرة. في المقابل ، بينما احتوى التفاعل على المقياس الزمني الثاني على معلومات طارئة في مهمتنا ، فإن استعادتها أثناء استرجاع الذاكرة الديناميكي لم تكن تنبؤية لأداء تجربة تلو الأخرى ، وقد يُظهر تفاعل النطاق الزمني الثاني مرونة أبطأ ، وبالتالي يكون أكثر ملاءمة للتمثيل المستقر من حالات الطوارئ طويلة العمر.

توفر النتائج التي توصلنا إليها أيضًا رؤى جديدة حول دور النشاط العصبي المترابط في توجيه السلوك السياقي. تم اقتراح إعادة رسم الخرائط المكانية ، حيث تقوم أنماط الارتباطات المكانية بين الخلايا الرئيسية في الحصين بإزالة الغموض عن السياقات المكانية المتميزة ، كأساس عصبي للتعلم السياقي. بدلاً من ذلك ، تتوافق نتائجنا مع وجهة النظر القائلة بأن إعادة التخطيط المكاني قد تكون مثالًا محددًا لظاهرة أكثر عمومية تتمثل في "إعادة التخطيط الزمني" ، حيث يختلف هيكل الارتباط الزمني القصير النطاق للخلايا العصبية عبر سياقات مختلفة. في الواقع ، في المهام التي يجب على الحيوانات فيها إزالة الغموض عن الأطر المرجعية المكانية المختلفة ، فإن التعاون على نطاق زمني بالميلي ثانية هو ارتباط قوي للتمييز السلوكي لحظة بلحظة لسياقات مختلفة ، سواء في الشبكات التي تعرض إعادة التخطيط المكاني 2 وتلك التي لا تفعل 25. يتوافق هذا أيضًا مع وجهة نظر تتمحور حول القارئ للرموز العصبية² نظرًا لأن الخلايا العصبية للقارئ / المشغل يمكن أن تكتشف الارتباطات الزمنية ، وليس المكانية ، بين الخلايا العصبية المدخلة. والجدير بالذكر أن أحد التنبؤات من مخطط الترميز هذا هو أن الخلايا العصبية في المستقبل "تقرأ" المعلومات الواردة ، والتي تمثل خاصية ناشئة للنشاط الجماعي للخلايا العصبية المتعددة ، عن طريق إزالة الغموض عن الأنماط ذات الصلة لمصادفة الإدخال بالمللي ثانية من عدد لا يحصى من المدخلات الأخرى التي تتلقاها 5 . يمكن تنفيذ فك التشفير هذا بواسطة شبكة "قارئ" 40 أو حتى عصبون "قارئ" واحد 41 (انظر أيضًا Extended Data Fig ، 10b).

تثبت النتائج التي توصلنا إليها أيضًا أنه من أجل "كتابة" رمز تعاون ميلي ثانية للطوارئ المكتسبة في الذاكرة ، فإن مدخلات CA 3- → Cal ضرورية. ما إذا كان هذا مرتبطًا بالتجانس الجانبي في محتوى المعلومات والمعالجة و / أو اللدونة 35،4 من مدخلات CA3 → CAl لا يزال يتعين التحقيق فيه. ومع ذلك ، فإننا نظهر أن أنواعًا متميزة من أنماط التفاعل تُظهر مرونة وظيفية متميزة نوعياً. بينما تتطور أنماط الطوارئ غير المتغيرة أثناء الاستكشاف ويتم إعادة تنشيطها في الموجات الحادة / التموجات أثناء فترات الراحة في وضع عدم الاتصال (الراحة أثناء النوم) بعد الاستكشاف المكاني ، تُظهر أنماط تمييز الطوارئ زيادات قوية في القوة أثناء التعلم ويتم إعادة تنشيطها في وضع عدم الاتصال في موجة حادة / تموجات بعد التعلم في حالات الطوارئ. وهكذا ، فإن كلا من الأنماط الثابتة والتمييزية تظهر بصمة لخلايا "بلاستيكية" موصوفة سابقًا ، وإن كان ذلك في حالات سلوكية مختلفة. يتوافق هذا مع تقسيم العمل بين أنماط تفاعل الحصين ، مع أنماط الطوارئ غير المتغيرة التي تعكس التعلم غير الخاضع للإشراف حول البنية المكانية للبيئة ، وأنماط تمييز الطوارئ التي تدعم السلوك المرن الموجه بالذاكرة. إجمالاً ، تفتح النتائج التي توصلنا إليها آفاقًا جديدة للدراسات التجريبية والنمذجة المستقبلية لتوضيح آليات كتابة وقراءة المعلومات القائمة على التفاعل وربط مخططات الترميز عبر نطاقات زمنية متعددة للنشاط السكاني.

كيف يمكن كتابة الكود وقراءته؟

يتم تضمين الحصين في شبكة أوسع من الهياكل القشرية وتحت القشرية التي قد تتوسط أو تعدل تشكيل كود التفاعل الناشئ الذي نصفه هنا (الكتابة) واستخدامه اللاحق من قبل الخلايا العصبية في اتجاه مجرى النهر (القراءة) لتحديد السلوك الخاص بالطوارئ. فيما يلي نعرض الخطوط العريضة للفرضيات حول الآليات الممكنة لكل من عمليات الكتابة والقراءة.

نعرض ضرورة 3-- مدخلات CAl أثناء التعلم للتعبير عن رمز تعاوني طارئ للطوارئ السلوكية قصيرة العمر ، مما يفتح نافذة على آليات التوليد قيد التشغيل. يُظهر النصف المخي الأيسر الذي ينشأ عن مدخلات CA3 في الفئران مرونة أكثر قوة على المدى الطويل ، بما في ذلك STDp2 ، ويشارك بشكل تفضيلي في الذاكرة طويلة المدى مقارنة بمدخلات CA3 اليمنى. قد يوفر هذا الاختلاف في اللدونة جزءًا من الآلية التي يتم من خلالها تقوية أنماط التمييز الطارئ أثناء التعلم. تتطلب مهمة الذاكرة الديناميكية التي نقوم بتقييمها هنا الحصول السريع على معلومات الطوارئ وتثبيتها (خلال 30 تجربة في كل حالة طوارئ خلال 3 ساعات تقريبًا) بالإضافة إلى استرجاعها السريع والمرن في اختبار مسبار الذاكرة (بعد ساعة واحدة من التعلم ، مع تكرار ، مفاتيح عشوائية كاذبة في حالات الطوارئ). قد يتم ترميز مثل هذه المعالجة السريعة للذاكرة بشكل تفضيلي عن طريق التفاعل قصير النطاق الزمني نظرًا لأن آليات STDP من المرجح أن تعمل على تثبيت الحرق العصبي المشترك بسرعة أكبر خلال فترة قصيرة (10 ثوانٍ من مللي ثانية) مقارنةً بذلك في النوافذ الأطول (ls). في الواقع ، نظهر أنه تم إعادة التعاون على النطاق الزمني القصير (25 مللي ثانية) ولكن ليس الأطول (ls) للتنبؤ بالأداء (الشكل 4 د ؛ البيانات الموسعة الشكل 5 ك). ومع ذلك ، من الممكن أيضًا أن تكون آليات اللدونة الأخرى تلعب دورًا (بما في ذلك الآليات غير المشبكية). في حين أن STDP قد تعمل على استقرار أنماط التعاون ذات النطاق الزمني بالمللي ثانية ، ما هي العمليات التي تولد مثل هذا التفاعل المميز للطوارئ في المقام الأول؟ تورطت الخلايا العصبية في التلفيف المسنن ، وهما مشابك عصبية في الجزء العلوي من CAl ، في عمليات فصل الأنماط التي قد تكون ضرورية للسلوك السياقي ، ويمكنها القيام بذلك من خلال الاختلافات في التفاعل التعاوني للميلي ثانية. علاوة على ذلك ، هناك دليل على الهيمنة اليسرى في التعبير عن علامة النشاط cFos في التلفيف المسنن أثناء استكشاف كائن جديد. الأهم من ذلك ، بينما ترسل الخلايا العصبية CA3 في نصف الكرة الأرضية إسقاطات صوارية إلى نصف الكرة المقابل ، يبدو أن نصفي الكرة الأرضية يحتفظان بالاختلافات الوظيفية في توقعاتهما إلى CA35،2 التي نستهدفها مباشرة.

يمكن أن ينتج هذا التحدب جزئيًا عن التحيز التنموي للعوامل التي تنطوي على الخمول واللدونة ، والتي قد تكون قوية لأي تأثيرات مزامنة محتملة للإسقاطات الصوارية. لذلك فمن المعقول أن مجموعة من المعالجة الجانبية للمعلومات السياقية ، بدءًا من دوائر فصل الأنماط للتلفيف المسنن ، واللدونة الجانبية في CA 3- المشابك CAl تساهم في تكوين واستقرار أنماط تمييز الطوارئ الناشئة في CAl ، على التوالي. بالنظر إلى ظهور أنماط تمييز الطوارئ أثناء التعلم بدلاً من الاستكشاف المكاني (الشكل 4 أ) ، فإن تكوينها ليس مجرد انعكاس للاختلافات الحسية بين شاشتى LED (والتي تكون مميزة أيضًا أثناء جلسات الاستكشاف X 0 و YO) ولكن بدلاً من ذلك يتعلق بمختلف المكافآت الطارئة التي يجب أن يتعلمها الحيوان للتمييز ، في الواقع ، تشير الأدلة الحديثة إلى أن التمييز العصبي للسياقات المكانية المتميزة في CAl ، ولكن ليس التلفيف المسنن ، مرتبط بالتمييز السلوكي لهذه السياقات ، مما يشير إلى وجود بوابة إضافية لـ الاختلافات البيئية ذات الصلة من الناحية السلوكية بين التلفيف المسنن و CA1. إن الطريقة التي يتم بها نقل معلومات الطوارئ السلوكية إلى CAl غير واضحة حاليًا وقد تتضمن مدخلات من قشرة الفص الجبهي * 7. النتيجة الموصوفة هنا ، أن رمز التآزر الناشئ في الحُصين ضروري للاسترداد الديناميكي للتمييز الطارئ ، سيحفز الدراسات التجريبية والنمذجة اللاحقة التي توضح التفاعلات عبر الدوائر المتضمنة في توليد مثل هذا التفاعل الوظيفي.

كيف يتم فك شفرة تفاعل الحصين للطوارئ بواسطة الخلايا العصبية في المناطق التنفيذية والحركية لاستنباط السلوكيات المناسبة في كل حالة طوارئ؟ تحتوي الخلايا العصبية القشرية على ثوابت زمنية غشائية في نطاق 10-30 مللي ثانية مما يعني أن المدخلات المتقاربة من الخلايا العصبية المتفاعلة في النطاق الزمني 25- مللي ثانية الذي نتحرى عنه هنا يمكن أن يُظهر تجميعًا زمنيًا فعالًا في الخلايا العصبية المصب ("القارئ") التشعبات والمساهمة في تصاعدها. علاوة على ذلك ، فإن التنشيط المتشابك المتزامن ضمن هذه النافذة الزمنية يتوافق مع بدء المواصلات النشطة ذات الجهد الكهربائي في التشعبات ، مما يسمح بجمعها فوق الخطي. قد يعمل هذا أيضًا كآلية لإزالة الغموض عن الأنماط المختلفة للتفاعل بواسطة خلية عصبية واحدة للقارئ ، حيث من المرجح أن تؤدي المدخلات التي يتم تجميعها مكانيًا بشكل تفضيلي على التشعبات الفردية إلى استنباط مثل هذه العناصر غير الخطية أكثر من المدخلات المتفرقة 4 ، حتى عندما يكون متوسط ​​الأوزان المشبكية من هذه المدخلات لا يمكن تمييزها (البيانات الموسعة الشكل 10 ب). سيسمح هذا بقراءة انتقائية للتفاعل الناشئ ، حيث لن يزيل القراء الغموض عن إطلاق النار على الأفراد الفرديين لأنماط التآثر التي تميز الطوارئ ، فقط نشاطهم المتزامن. كما تم اقتراح آليات قراءة تفاعلية أخرى تعتمد على الخلايا العصبية المفردة والشبكات. بالنسبة لجميع هذه الحالات ، يجب أن تسمح الطبيعة السريعة (10 ثوانٍ من مللي ثانية) لهذا الرمز بالمعالجة السريعة لمعلومات الطوارئ التي تدعم الاستجابات السلوكية السريعة في البيئات المتغيرة ديناميكيًا. هذه الآليات المرشحة المحددة التي يمكن من خلالها قراءة رموز التفاعل الناشئة بواسطة دوائر المصب يمكن اختبارها في المستقبل السابق viva في Vivo وفي دراسات السيليكو.