تحليل وظائف الكلى ومخاطر الإصابة بالسرطان باستخدام الكرياتينين وسيستاتين سي في دراسة جماعية
Feb 25, 2022
جهة الاتصال: emily.li@wecistanche.com
جينيفر س. ليس وآخرون
الملخص:
خلفية:قمنا بفحص ما إذا كان هناك ارتباط بين زيادة خطر الإصابة بالسرطان والوفاةالكلىوظيفةوالبيلة الزلالية وما إذا كان يمكن تحديد الخطر بسهولة عند تقدير وظائف الكلى باستخدام سيستاتين سي.
طُرق:كان المشاركون من البنك الحيوي بالمملكة المتحدة (امتدت فترة التوظيف إلى 2007-2010) ، باستثناء أولئك الذين تم تشخيص إصابتهم مسبقًا بالسرطان. تم حساب معدل الترشيح الكبيبي المقدر (مل / دقيقة / 1.73 م 2) باستخدام الكرياتينين (eGFRcr) وسيستاتين C (eGFRcys) وكرياتينين سيستاتين C (eGFRcr-cys). اختبرت نماذج المخاطر النسبية في كوكس الارتباطات بين معدل الترشيح الكبيبي ، والزلال البولي: نسبة الكرياتينين (ACR) ، وحدوث السرطان والوفاة.
الموجودات:In 431,263 participants over median follow-up of 11.3 (IQR 10.6-12.0) years, there were 41,745incident cancers and 11,764 cancer deaths. eGFRcys was most strongly associated with cancer incidence anddeath (HR 1.04 (95% CI 1.03- 1.04) and 1.06 (1.05-1.07) per 10 ml/min/1.73m2 decline, respectively). eGFRcrwas not associated with either outcome (incidence: HR 1.00 (1.00-1.01); death: HR 0.99 (0.98-1.01) per10 ml/min/1.73m2 decline). Relative to eGFRcys>90 أو uACR<3 mg/mmol,="" egfrcys60-89="" (hr="" 1.04="" (95%="" ci1.02-1.07)),=""><60 (hr="" 1.19="" (1.14-1.24))="" and="" uacr="">ارتبط 3 ملغ / مليمول (HR 1.09 (1. 06-1. 12)) بارتفاع مخاطر الإصابة بالسرطان. eGFRcys 60-89 (HR 1.15 (1. 10-1. 21)) ؛ eGFRcys<60 (hr="" 1.48(1.38-1.59))="" and="" uacr="">ارتبط 3 ملغ / مليمول (HR 1.17 (1.11 1.24)) بموت السرطان
ترجمة:يتم التعرف على المخاطر الزائدة للإصابة بالسرطان والوفاة بالسرطان بسهولة أكبر في وقت مبكرمزمنالكلى مرضبواسطة eGFRcys من المقاييس الحالية. العلاقة بينالكلى وظيفة، ACR ، والموت بالسرطان ، على وجه الخصوص ، أمر مثير للقلق ويستدعي مزيدًا من التدقيق.
التمويل:مكتب كبير العلماء ؛ ANID Becas تشيلي ؛ مجلس البحوث الطبية؛ الجمعية الطبية البريطانية. مؤسسة القلب البريطانية.
انقر هنا للحصول على مزيد من المعلومات حول Cistanche
1 المقدمة
السرطان أكثر شيوعًا لدى الأشخاص المصابين بمرض مزمن متقدمالكلى مرض(كد) و / أوالكلىخزيتتطلبالكلىالعلاج التعويضي (KRT) [1]. ليس من الواضح متى يبدأ ارتفاع خطر الإصابة بالسرطان فيما يتعلق بدورة حياة مرض الكلى المزمن.
كماالكلى وظيفة، المحدد بواسطة معدل الترشيح الكبيبي المقدر (eGFR) ، ينخفض إلى أقل من 60 مل / دقيقة / 1.73 م 2 ، وهناك خطر متزايد موصوف جيدًا للإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية [2] ولكن هذا أقل وضوحًا لمخاطر الإصابة بالسرطان. أظهرت العديد من الدراسات وجود ارتباط محتمل بين علامات مرض الكلى المزمن (أقل من معدل الترشيح الكبيبي المقدر 60 مل / دقيقة / 1.73 م 2 ، بمفرده أو مع بيلة الألبومين) مع زيادة خطر الإصابة والوفاة من إجمالي [3 6] والمسالك البولية الخاصة بالموقع [3 ، 7 9] ، سرطان الرئة [3] وأمراض الدم [10] السرطانات. ومع ذلك ، فإن البيانات غير متسقة [1،4،7،11] ، ربما لأن معظم الدراسات قد قيمت الارتباطات مع معدل الترشيح الكبيبي المحسوب من الكرياتينين في الدم [1،3،5،7 12] ، والذي ثبت أنه يحتوي على شكل حرف U العلاقة مع خطر الإصابة بالسرطان [12]. بالنسبة لتأثير eGFR ومرض السكري ، فقد ارتبطت بيلة الألبومين بارتفاع خطر الإصابة بالسرطان بشكل عام [4،5،13] ، وخاصة الرئة الخاصة بالموقع [4،5،13،14] والمسالك البولية [4 ، 14] السرطانات.
بالمقارنة مع الكرياتينين ، لا يتأثر السيستاتين C بكتلة العضلات ، والعمر ، والعرق ، والجنس ، ويتيح ، عند دمجه مع معادلة مع الكرياتينين ، تقديرًا أكثر دقة لـالكلىوظيفةمن الكرياتينين وحده [15]. بالنسبة لأمراض القلب والأوعية الدموية ، يتم تعزيز التنبؤ بالمخاطر في CKD عند استخدام cystatin C للتقديرالكلىوظيفة[2،16]. لم يتم استكشاف هذا من قبل لنتائج السرطان.
يضم UK Biobank أكثر من 500 مشارك و 000 مشارك وما يقرب من 5 ملايين سنة من المتابعة. باستخدام البنك الحيوي في المملكة المتحدة ، اختبرنا الفرضية القائلة بأن علامات مرض الكلى المزمن (eGFR والبيلة الزلالية) مرتبطة بزيادة خطر الإصابة بالسرطان بشكل عام وفي الموقع المحدد ، والوفاة بالسرطان وأن هذه المخاطر مستقلة عن عوامل الخطر المعروفة للسرطان. بالإضافة إلى ذلك ، افترضنا ذلكالكلىوظيفةالتقديرات التي تتضمن السيستاتين C ، مقارنة مع الكرياتينين وحده ، ستكون مرتبطة بشكل أكبر بحدوث السرطان والنتائج الخاصة بالسرطان.
2. الطرق
2.1. المشاركون وجمع البيانات الأساسية
تم جمع البيانات من 502536 مشاركًا من البنك الحيوي في المملكة المتحدة من 2007 إلى 2010 عبر مراكز التقييم في المملكة المتحدة كما هو موضح سابقًا [17،18]. قدم جميع المشاركين موافقة خطية مستنيرة على النمط الظاهري الأساسي والمتابعة (مع ربط البيانات بالسجلات الصحية الإلكترونية) حتى الوفاة أو سحب الموافقة. حصل البنك الحيوي في المملكة المتحدة على الموافقة الأخلاقية من لجنة أخلاقيات البحث متعددة المراكز في الشمال الغربي (مرجع REC 11 / NW / 03/820). أجريت الدراسة في إطار مشروع قانون Biobank في المملكة المتحدة 7155 وتم الإبلاغ عنها وفقًا لمبادئ STROBE.
تم تضمين المشاركين مع الكيمياء الحيوية المتاحة في الأساس والذين قدموا الموافقة المستمرة للمتابعة. تم استبعاد المشاركين إذا كان لديهم تشخيص سابق للسرطان في أول تقييم للبنك الحيوي في المملكة المتحدة أو إذا لم يكن لديهم قياسات الكيمياء الحيوية الأساسية.
Biochemical sampling processes have been described and validated previously [19-22]. In brief, serum and spot urine samples were collected and analyzed at a central laboratory. eGFR was calculated using Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) equations using serum creatinine (eGFRcr), cystatin C (eGFRcys), or a combination of creatinine and cystatin C (eGFRcr-cys) [15]. CKD stage was categorised according to the Kidney Disease: Improving Global Outcomes standard classification [23]: -90 (Reference: eGFR-90), >60-89 (eGFR60- 89), >30 60, >1530- ، 15 مل / دقيقة / 1.73 م 2. المشاركون مع eGFR<60 ml/min/1.73m2="" were="" combined="" into="" one="" group="" for="" analysis=""><60) due="" to="" small="" numbers="" with="" egfr=""><30 ml/min/1.73m2="" .="" albuminuria="" was="" calculated="" as="" urine="" albumin:="" creatinine="" ratio="" (uacr)="" and="" categorized="" as=""><3 mg/mmol="" (normal)="" and="" ="" 3="" mg/mmol="" (abnormal)="" owing="" to="" small="" numbers="" of="" participants="" with="" uacr="">30 مجم / ملمول.
تم حساب العمر من تواريخ الميلاد وتقييم خط الأساس. تم حساب مؤشر كتلة الجسم (BMI) من الوزن (كجم) / الطول (م) 2. تم الإبلاغ عن العرق والتدخين وتاريخ الكحول. تم حساب مؤشر الحرمان في تاونسند [24] من الرمز البريدي السكني.
تم تسجيل المتابعة من تاريخ أول تقييم للبنك الحيوي في المملكة المتحدة حتى تاريخ النتائج ذات الصلة. تم تحديد نهاية المتابعة على أنها أقرب تاريخ للوفاة ، أو التشخيص الأول للسرطان ، أو نهاية جمع البيانات (1 يونيو 2020 للوفاة (مراكز الاتصال) ، 1 يونيو 2020 لدخول المستشفيات في إنجلترا ؛ 31 مارس 2017 لـ دخول المستشفيات في اسكتلندا وويلز).
2.2. نتائج الاهتمام
(1) حدوث السرطان: من خلال الارتباط بسجلات السرطان الوطنية ، تم الحصول على تشخيصات السرطان ذات الصلة باستخدام تصنيفات الترميز الحالية ICD10 وتم تجميعها على النحو التالي: السرطان الإجمالي (C 00- C97 ، باستثناء سرطان الجلد غير الميلانيني (D44)) ، والجهاز الهضمي الجهاز (المريء ، المعدة ، الأمعاء الدقيقة ، القولون ، المستقيم السيني ، التورم والشرج: C1521) ، سرطانات الرأس والرقبة (الشفة ، اللسان ، اللثة ، الفم ، الحنك ، الغدة النكفية ، الغدد اللعابية ، اللوزتين ، البلعوم الفموي ، البلعوم الأنفي ، الجيوب الأنفية ، البلعوم السفلي ، الفم الآخر ؛ C 00- 14) ، الجهاز التنفسي (القصبة الهوائية ، القصبات الهوائية والرئة: C 33-34) ، الأعضاء الصلبة البطنية (الكبد ، المرارة ، القناة الصفراوية ، البنكرياس ، الجهاز الهضمي الآخر: C2225) ، سرطانات الدم ( سرطان الغدد الليمفاوية ، اللوكيميا ، الورم النقوي المتعدد ، أمراض التكاثر المناعي وأمراض الدم الخبيثة الأخرى (C8196) ، سرطانات المسالك الكلوية (الكلى ، الحوض الكلوي ، الحالب ، المثانة: C6467) ، سرطانات الإناث (الثدي ، الفرج ، المهبل ، عنق الرحم ، الرحم ، المبيض: C 50- 56) وسرطانات الذكور (القضيب والبروستاتا والخصية: C 60-62) وسرطان الجلد الخبيث (C43).
(2) الوفاة بسبب السرطان: تم الحصول على سبب وتاريخ الوفاة من شهادات الوفاة (مركز معلومات الخدمات الصحية الوطنية لإنجلترا وويلز أو السجل المركزي NHS لاسكتلندا).
2.3 تحليل احصائي
بالنسبة لجميع التحليلات ، تم الحصول على نتائج لفئات eGFR باستخدام eGFRcr و eGFRcys و eGFRcr-cys. تم عرض توزيع عوامل الخطر الأساسية والبيانات المفقودة بشكل عام حسب فئات eGFR.
تم عرض المتغيرات المستمرة كمتوسط (الانحراف المعياري ؛ SD) أو الوسيط (النطاق بين الشرائح الربعية) إذا لم يتم توزيعها بشكل طبيعي. تم اختبار الحالة الطبيعية عن طريق الفحص البصري للرسوم البيانية والمخططات الكمية للمجموعة الكاملة وعبر فئات eGFR. تم عرض عوامل الخطر الفئوية كأرقام (نسبة مئوية). تم تقييم الاختبارات الخاصة بالاتجاهات عبر الفئات بواسطة ANOVA أو اختبارات مربع كاي أو اختبارات تصنيف ويلكوكسون حسب الاقتضاء.
تم ضرب البيانات المفقودة بواسطة معادلات متسلسلة ، باستخدام متوسط خمس مجموعات بيانات مُحسوبة بشكل منفصل ، بافتراض أن البيانات كانت مفقودة بشكل عشوائي وأن نسبة البيانات المفقودة كانت<>
تم وصف معدلات الإصابة بالسرطان في المجموعة الكاملة لكل 100 ، 000 مشارك ولكل 100 ، 000 شخص-سنة. علاوة على ذلك ، تم وصف حدوث السرطان حسب النوع الفرعي للسرطان أيضًا باستخدام نفس الأسلوب لكل 100 ، 000 مشارك ولكل 100 ، 000 شخص-سنة.
لتقييم العلاقة بين كل مقياس من مقاييس eGFR ومعدل الإصابة بالسرطان والوفاة بالسرطان (بشكل عام) ، تم تخطيط الشرائح المعاقبة لـ eGFR مقابل نسب المخاطر لكل نتيجة ، بعد التعديل حسب العمر والجنس والتدخين وتاريخ الكحول ومؤشر كتلة الجسم والعرق ومؤشر الحرمان C - البروتين التفاعلي ، UACR ، ضغط الدم الانقباضي والانبساطي ، كوليسترول البروتين الدهني الكلي ومنخفض الكثافة (LDL) ، واستخدام الأدوية الخافضة للضغط ، واستخدام الأدوية الخافضة للكوليسترول ، وارتفاع ضغط الدم الأساسي ، والسكري ، وأمراض القلب والأوعية الدموية. تم اعتبار eGFR 90 مل / دقيقة / 1.73 م 2 القيمة المرجعية لجميع النتائج.
تم تصميم نماذج المخاطر النسبية لكوكس لتقييم الارتباط بين مقاييس معدل الترشيح الكبيبي ومخاطر الإصابة بالسرطان (بشكل عام وحسب النوع الفرعي) وموت السرطان (بشكل عام وحسب النوع الفرعي) بمقدار 10 مل / دقيقة / 1.73 م 2 في تقليل معدل الترشيح الكبيبي (eGFR) ، عن طريق تقليل الانحراف المعياري. في معدل eGFR وعبر فئات eGFR (eGFR 90 و eGFR60 89 و eGFR<60). similar="" models="" were="" conducted="" to="" assess="" the="" effect="" of="" uacr="" on="" cancer="" incidence="" and="" death="" (overall="" and="" by="" subtype)in="" those="" with="" uacr=""><3 versus="" ="" 3="" mg/mmol.="" proportional="" hazard="" assumptions="" were="" checked="" by="" plotting="" schoenfeld="" residuals.="" cox="" models="" have="" adjusted="" for="" known="" risk="" factors="" for="" cancer="" development="" above.="" models="" to="" assess="" the="" impact="" of="" the="" uacr="" category="" were="" adjusted="" for="" egfrcys.="" evidence="" of="" multiplicative="" interaction="" effects="" was="" sought="" between="" age,="" sex,="" egfr,="" uacr,="" and="" type="" 2="" diabetes="" for="" all="" outcomes="" using="" all="" egfr="" measures.="" to="" attenuate="" the="" possibility="" of="" any="" observed="" associations="" between="" egfr="" and="" cancer="" outcomes="" being="" linked="" to="" reverse="" causality,="" we="" conducted="" exploratory="" analyses="" for="" cancer="" incidence="" and="" cancer="" death="" overall:="" (i)="" excluding="" participants="" who="" developed="" multiple="" myeloma="" and="" renal="" tract="" cancers;="" (ii)="" 1-year="" landmark="" analysis,="" excluding="" participants="" who="" developed="" cancer="" or="" died="" within="" 1="" year="" of="" enrolment.="" all="" survival="" models="" were="" censored="" for="" the="" competing="" risk="" of="" non-cancer="">
تم تقييم نموذج فييت من نماذج المخاطر النسبية لكوكس للتنبؤ بحدوث السرطان والوفاة (بشكل عام وحسب النوع الفرعي) من خلال إحصائيات C مع إضافة كل مقياس eGFR كما هو مذكور أعلاه ، Akaike و Bayesian Information Criteria (AIC و BIC على التوالي ؛ اختبار الأهمية عن طريق log- نسب الاحتمالية)
فترة تقدم المعدل (RAP): تم تقدير الوقت الذي يتم فيه تقدم الخطر مقارنة بسنة واحدة من الشيخوخة) من معاملات الانحدار (ب) في نماذج المخاطر النسبية لكوكس المعدلة بالكامل باستخدام الطرق الموضحة سابقًا [25]: RAP { {3}} bE / bA ، حيث تمثل bE المعامل المعدل لمتغير التعرض ، وتمثل bA معامل الانحدار للعمر. تم تقدير فترات الثقة على النحو التالي [25]: bE / bA § 1.96 xvar (bE / bA). بالنسبة لتحليلات RAP ، تم تقييم مؤشر كتلة الجسم ومؤشر الحرمان وفقًا لتأثير زيادة الوحدة 5-.
أجريت التحليلات باستخدام حزم tidyverse ، و final fit ، و ggplot2 ، و Hmisc ، و nephro ، والبقاء على قيد الحياة ، وعامل التعدين المؤكد ، والجدول الأول لبرنامج R الإحصائي (الإصدار 4. 0. 3) [26]
3. دور التمويل
يتم تمويل JSL من قبل كبير العلماء مكتب (اسكتلندا) مخطط محاضرات ما بعد الدكتوراه (PCL / 20/10). SP-S. تلقي الدعم المالي
من الحكومة التشيلية لعملهم الدكتوراه. (ANID-Becas تشيلي). يتم تمويل MKS من قبل زمالة تدريب الأبحاث السريرية لمجلس البحوث الطبية (MR / V001671 / 1). تم تمويل وقت BDJ جزئيًا من خلال منحة بحث Dawkins و Strutt من الجمعية الطبية البريطانية. NS مدعومة من قبل جائزة التميز البحثي لمركز القلب البريطاني (RE / 18/6/34217).
4. النتائج
كان هناك 5 0 2493 مشاركًا متاحين في مجموعة البيانات الكاملة: 33484 لديهم بيانات كيميائية حيوية مفقودة و 37746 لديهم تشخيص للسرطان في الأساس: تم تضمين 431263 مشاركًا في التحليلات. على مدار متابعة متوسطها 11.3 (معدل الذكاء 10.6 12.0) سنة ، كان هناك 41745 تشخيصًا جديدًا للسرطان ، و 23.525 حالة وفاة من أي سبب منها 11674 حالة وفاة بالسرطان.
4.1 توزيع عوامل الخطر الأساسية وفقًا لفئات eGFR
يمكن العثور على بيانات خط الأساس حسب مرحلة CKD في الجدول 1 (eGFRcys) وجداول البيانات التكميلية 1 (eGFRcr) و 2 (eGFRcr-cys). بشكل عام ، كان 53.4 بالمائة من الإناث ، وكان متوسط العمر بشكل عام 57. 0 (معدل الذكاء 5 {{1 {14}}}. 0- 63. 0) عام و 94.2 بالمائة من العرق الأبيض ( 2.0 في المائة من جنوب آسيا و 1.6 في المائة من السود). مع انخفاض معدل eGFR ، تميل عوامل خطر استقلاب القلب إلى الزيادة: مقارنة بالمجموعة المرجعية ، كان المشاركون مع CKD G 3- 5 أكبر سنًا (متوسط العمر 64 (IQR 61 67) مقابل 52 (IQR 46 59) عامًا ، p<0.001), with="" higher="" bmi="" (29.9="" (iqr="" 26.6-34.1)="" versus="" 25.7="" (iqr="" 23.4-="" 28.5)="" kg/m2,=""><0.001) and="" systolic="" blood="" pressure="" (142="" (sd="" 20)="" versus="" 135="" (sd="" 18)="" mmhg,=""><0.001). participants="" with=""><60 had="" a="" greater="" burden="" of="" cardiometabolic="" comorbidity="" at="" baseline="" compared="" to="" the="" reference="" group="" (hypertension="" 58.1="" versus="" 18.3%,=""><0.001; type="" 2="" diabetes="" 14.9="" versus="" 3.2%,=""><0.001; cardiovascular="" disease="" 20.6="" versus="" 3.6%,=""><>
4.2 معدلات الإصابة بالسرطان حسب فئة eGFR
يتم عرض معدلات الإصابة بالسرطان ومعدل حدوثه لكل 100 ، 000 من المشاركين ولكل 100 ، 000 شخص-سنة بشكل عام ، حسب النوع الفرعي للسرطان ، وحسب فئات eGFR في الجداول التكميلية 3 (eGFRcys) و 4 (eGFRcr) و 5 (eGFRcr-cys). من خلال جميع المقاييس الثلاثة ، زاد معدل الإصابة بالسرطان بشكل عام وعبر الأنواع الفرعية للسرطان مع انخفاض معدل eGFR. كان هذا أكثر وضوحًا بالنسبة لـ eGFRcys و eGFRcr-cys.
4.3 تحليل البقاء على قيد الحياة
The risk of cancer incidence and cancer death are displayed graphically across the spectrum of eGFRcr, eGFRcys, and eGFRcr-cys. The relationship between eGFR and both cancer outcomes was largely linear and negative below ~90 ml/min/1.73m2 for eGFRcys and eGFRcr-cys, and below ~75 ml/min/1.73m2 for eGFRcr, suggesting that eGFRcys and eGFRcr-cys can detect the heightened risk of cancer at an earlier stage. However, there was a J-shaped relationship for eGFRcr and eGFRcr-cys, with an elevated risk of cancer incidence and death >90 مل / دقيقة / 1.73 م 2. كان هذا أكثر وضوحًا بالنسبة لـ eGFRcr. لكل انخفاض في معدل eGFR بمقدار 10 مل / دقيقة / 1.73 م 2 أو بانحراف معياري واحد ، كان هناك ارتباط أقوى بين حدوث السرطان والوفاة بشكل عام باستخدام eGFRcys مقارنةً بـ eGFRcr أو eGFRcr-cys (الجدول 2). ارتبطت زيادة uACR بشكل إيجابي مع خطر كل من نتائج السرطان ، والهضبة عند uACR ~ 90 مجم / مليمول لحدوث السرطان و ~ 80 مجم / مليمول لموت السرطان.
4.3.1. الإصابة بالسرطان بشكل عام
في التحليل متعدد المتغيرات ، تم ربط كل من زيادة العمر وجنس الذكور ، وارتفاع مؤشر كتلة الجسم ، والبروتين التفاعلي C ، والتدخين وتاريخ الكحول ، والعرق ، وزيادة الحرمان ، والكوليسترول الكلي و LDL ، وخفض الكوليسترول والأدوية الخافضة للضغط ، وتاريخ مرض السكري من النوع 2 بشكل مستقل مع ارتفاع مخاطر الإصابة بالسرطان (ص<0.05 for="">
بعد تعديل متعدد المتغيرات ، كانت هناك زيادة طفيفة ولكن يمكن اكتشافها في حدوث السرطان لدى الأشخاص الذين يعانون من eGFRcys 60- 89 (HR 1.04 (95 بالمائة CI 1. 02-1. 07) ، ص<0.001) and="" a="" higher="" increase="" in="" risk="" in="" people="" with=""><60 (hr="" 1.19="" (1.14="" 1.24),=""><0.001). this="" increase="" in="" risk="" was="" not="" detected="" by="" egfrcr.="" uacr-3="" mg/mmol="" was="" independently="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" cancer="" incidence="" (hr="" 1.09(1.06="" 1.12),=""><>
4.3.2. الموت بالسرطان بشكل عام
زيادة العمر ، وجنس الذكور ، وارتفاع مؤشر كتلة الجسم ، والبروتين التفاعلي C ، وتاريخ التدخين والكحول ، والعرق ، وزيادة الحرمان ، و uACR ، والبروتين التفاعلي C ، وضغط الدم الانقباضي ، وأدوية الكوليسترول وضغط الدم ، والكوليسترول الكلي وكوليسترول LDL ، وتاريخ الإصابة ارتبط مرض السكري من النوع 2 وأمراض القلب والأوعية الدموية بشكل مستقل بزيادة خطر الوفاة بالسرطان (ص<0.05 for="">
بعد التعديل ، كانت هناك زيادة معتدلة في وفيات السرطان لدى الأشخاص الذين يعانون من eGFRcys 60- 89 (HR 1.15 (1. 10- 1. 21)، p<0.001) and="" a="" more="" pronounced="" increase="" in="" risk="" in="" people="" with=""><60 (hr1.48="" (1.38="" 1.59),=""><0.001). this="" increase="" in="" risk="" was="" not="" detected="" byegfrcr.="" uacr="" 3="" mg/mmol="" was="" independently="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" cancer="" death="" (hr="" 1.17="" (1.11-1.24),=""><>
تم اكتشاف تفاعل مضاعف بين العمر والجنس لجميع مقاييس معدل الترشيح الكبيبي مع كل من الإصابة بالسرطان والوفاة بالسرطان (ص<0.001), with="" older="" men="" demonstrating="" the="" highest="" increase="" in="" cancer="" risk.="" statistical="" interactions="" between="" egfr="" and="" uacr,="" type="" 2="" diabetes,="" age,="" and="" sex="" were="" variable="" according="" to="" the="" egfr="" measure="" and="" cancer="" outcome="" (supplementary="" table="" 6).="" exploratory="" analyses="" (tables="" 3="" and="" 4)="" suggest="" that=""><60 may="" be="" more="" strongly="" associated="" with="" cancer="" outcomes="" in="" those="" without="" type="" 2="" diabetes="" (incidence:="" hr="" 1.20="" (1.14-1.25)="" versus="" 1.14="" (1.01-1.30);="" death:="" 1.53="" (1.41-1.65)="" versus="" 1.28="" (1.04-1.57)).="" uacr="" -="" 3="" mg/mmol="" may="" be="" more="" strongly="" associated="" with="" cancer="" death="" in="" younger="" compared="" with="" older="" participants="" (table="" 4).="" similar="" associations="" between="" egfr="" and="" risk="" of="" cancer="" incidence="" were="" observed="" between="" younger="" men="" and="" women="" (table="" 4).=""><60 may="" be="" associated="" with="" a="" higher="" incidence="" of="" cancer="" death="" in="" younger="" compared="" with="" older="" women="" (hr="" 1.49="" (1.271.75)="" versus="" hr="" 1.34="" (1.12-1.60);="" table="">
أدت إضافة eGFRcys و eGFRcr-cys ، ولكن ليس eGFRcr ، إلى تحسين النموذج الفيميت لحدوث السرطان بشكل عام (الجدولان التكميليان 7 و 8). وقد لوحظ أكبر تحسن مع GFRcys.
4.3.3. أنواع فرعية من الإصابة بالسرطان
ارتبط eGFRcys60 89 بزيادة خطر الإصابة بأورام الدم الخبيثة (HR 1.24 (1.14 1.33): 25.1 بالمائة من المايلوما المتعددة) وسرطانات الأعضاء الصلبة في البطن (HR 1.12 (1. 01-1. 25)) ، الكلى (HR) 1.11 (1. 01-1. 21)) والمسالك التنفسية (HR 1.11 (1. 03-1. 20)) ، وقد تم زيادة هذا الخطر لكل نوع من أنواع السرطان الفرعية هذه عند eGFRcys<60 -.="" egfrcr60="" 89="" was="" not="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" any="" of="" these="" cancer="" subtypes="" but=""><60 was="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" hematological="" (hr="" 1.19="" (1.00-1.41))="" and="" renal="" (hr="" 1.30="" (1.10-1.53))="" cancers.="" uacr="" -3="" mg/mmol="" was="" convincingly="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" hematological="" (hr="" 1.13="" (1.02-1.24)),="" abdominal="" (hr="" 1.40="" (1.23-1.58)),="" renal="" (hr="" 1.40="" (1.27-1.54))="" and="" respiratory="" (hr="" 1.20="" (1.09-1.32))="" cancers,="" with="" weaker="" associations="" with="" digestive="" and="" head="" and="" neck="">
تمت إضافة نموذج eGFRcys المحسّن لحدوث السرطان في الجهاز التنفسي والجهاز الكلوي ، والأعضاء الصلبة في البطن ، وسرطانات الدم ولكن ليس سرطان الرأس والرقبة والجهاز الهضمي والسرطانات الخاصة بالذكور / الإناث أو سرطان الجلد (الجدول التكميلي 7).
4.3.4. أنواع فرعية من موت السرطان
ارتبط eGFRcys60 89 بزيادة خطر الوفاة من الأورام الخبيثة الدموية (HR 1.40 (1.20 1.64): 20.8٪ وفيات من المايلوما المتعددة) ، والجهاز الهضمي (HR 1.22 (1. 10-1. 35) ، وسرطانات الجهاز التنفسي (HR) 1.15 (تم الكشف عن 1.03 لـ eGFRcys<60. egfrcys="" 1.27))="" with="" stronger="" associations=""><60 was="" further="" associated="" with="" risk="" of="" death="" from="" the="" abdominal="" solid="" organ="" (hr="" 1.36="" (1.11-1.66)),="" head="" and="" neck="" (hr="" 2.50="" (1.40-="" 4.47)),="" male-specifific="" (hr="" 1.46="" (1.08-1.96))="" and="" renal="" (hr="" 1.77="" (1.34-="" 2.35))="" cancers.=""><60 was="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" death="" from="" renal="" tract="" cancers="" only="" (hr="" 1.50="" (1.06-2.12)),="" though="" egfrcr60-89="" was="" associated="" with="" a="" reduced="" risk="" of="" death="" from="" abdominal="" solid="" organ="" and="" malespecifific="" cancers.="" uacr="" -3="" mg/mmol="" was="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" death="" from="" abdominal="" (hr="" 1.22="" (1.06-1.41)),="" digestive="" (hr="" 1.14="" (1.01-="" 1.30),="" renal="" (hr="" 1.73="" (1.42-="" 2.11)="" and="" respiratory="" (hr="" 1.19="" (1.06="" ="" 1.34)="">
أدت إضافة eGFR cys إلى تحسين نموذج فيفيت للوفاة من سرطانات الجهاز الهضمي والجهاز التنفسي والبطن والرأس والرقبة وأمراض الدم والجهاز الكلوي (الجدول التكميلي 8).
4.3.5. النتائج باستثناء المشاركين المصابين بالورم النخاعي المتعدد أو سرطانات الجهاز الكلوي
بعد استبعاد 4524 مشاركًا تم تشخيص إصابتهم بالورم النخاعي المتعدد أو سرطانات الجهاز الكلوي ، ظلت eGFRcys مرتبطة بخطر الإصابة بالسرطان (eGFRcys 60- 89: HR 1.03 (1. 01- 1. 05)، p=0. 016) ؛ eGFRcys<60: hr="" 1.15="" (1.10=""><0.001) and="" cancer="" death="" (egfrcys60="" 89:="" hr="" 1.14="" (1.09=""><0.001);><60 hr="" 1.44="" (1.34="" 1.56),=""><0.001; supplementary="" table="">
4.3.6. تحليل المعالم لسنة واحدة
بعد استبعاد 6386 مشاركًا تم تشخيص إصابتهم بالسرطان أو توفوا في غضون عام واحد من التسجيل ، ظلت eGFRcys مرتبطة أيضًا بزيادة خطر الإصابة بالسرطان (eGFRcys 60 89: HR1.04 (1.02 1.07) ، p<0.001);><60: hr="" 1.20="" (1.15=""><0.001) and="" cancer="" death="" (egfrcys60="" 89:="" hr="" 1.16="" (1.11=""><0.001);><60 hr="" 1.51="" (1.40="" 1.63),=""><0.001); supplementary="" table="">
4.3.7. فترات التقدم في السعر
بعد تعديل متعدد المتغيرات ، eGFRcys<60 was="" associated="" with="" a="" rap="" of="" 2.8="" (="" 2.5="" ="" 8.1)="" years,="" i.e.,="" an="" advance="" in="" risk="" of="" cancer="" incidence="" equivalent="" to="" an="" average="" of="" 2.8="" years="" of="" additional="" age.="" this="" is="" similar="" to="" that="" observed="" for="" previous="" smoking="" (rap="" 2.3="" (="" 1.6="" ="" 6.1)="" years)="" and="" greater="" than="" observed="" for="" type="" 2="" diabetes="" (rap="" 0.9="" (="" 3.7="" ="" 5.6)="" years;="" table="" 5).="" current="" smoking="" is="" associated="" with="" the="" greatest="" rap="" (6.8="" (="" 0.9="" ="" 14.5)="" years).=""><60 is="" associated="" with="" rap="" of="" 4.5="" (="" 1.3="" 10.3)="" years="" for="" cancer="" death,="" suggesting="" that="" a="" person="" with="" more="" advanced="" ckd="" has="" a="" risk="" of="" cancer="" death="" equivalent="" to="" a="" person="" without="" ckd="" who="" is="" (on="" average)="" 4.5="" years="" older.="" the="" effect="" is="" greater="" than="" that="" observed="" for="" greater="" deprivation:="" rap="" 1.8="" (="" 1.0="" ="" 4.6)="" years="" per="" 5-unit="" increase="" in="" deprivation="" score="" (equivalent="" to="" a="" transition="" up="" at="" least="" one="" deprivation="">
5. مناقشة
لقد أثبتنا أن زيادة مخاطر الإصابة بالسرطان والوفاة بالسرطان يمكن اكتشافها مبكرًا في CKD ، ويمكن اكتشافها بسهولة باستخدام eGFRcys ، وهو أكثر حساسية وخطي حدسيًا من eGFRcr أو eGFRcr-cys. يرتبط eGFRcys و uACR بزيادة خطر الإصابة بسرطانات الدم والكلى والجهاز التنفسي والبطن. يبدو أن eGFRcys تزيد من مخاطر الإصابة بالسرطان والوفاة بالسرطان إلى درجة مماثلة لعوامل الخطر الأخرى المعروفة ، مثل مرض السكري من النوع 2 ، وارتفاع مؤشر كتلة الجسم ، وزيادة الحرمان ، والتدخين السابق.
على حد علمنا ، هذه هي الدراسة الأولى لمقارنة eGFRcr و eGFRcys و eGFRcr-cys لمخاطر الإصابة بالسرطان. على النقيض من الدراسات التي قيمت الارتباط بين eGFRcr [3،5،7 11،27] أو eGFRcr-cys [4] مع حدوث السرطان والوفاة ، فقد أظهرنا أن eGFRcys 60 89 مل / دقيقة / 1.73 م 2 مرتبط بحجم صغير. لكن زيادات ملحوظة في الإصابة بالسرطان ، وارتباط أكثر وضوحًا بموت السرطان.
قد يكون الارتباط القوي بين مرض الكلى المزمن والسرطانات الدموية [10] ناتجًا عن عوامل الخطر المشتركة بما في ذلك الالتهابات الفيروسية (التهاب الكبد B و C و HIV و Epstein-Barr والفيروس المضخم للخلايا) وتأثيرات كبت المناعة [28]. قد تسبب بعض الأورام الخبيثة الدموية (على سبيل المثال ، المايلوما المتعددة) فشلًا كلويًا بشكل مباشر: قد يمثل انخفاض ضعف الكلى مظهرًا مبكرًا من مظاهر الورم الخبيث. أجرينا تحليلات الحساسية (باستثناء المشاركين الذين طوروا سرطانات الجهاز الكلوي والورم النخاعي المتعدد ، وتحليلات تاريخية لمدة عام واحد) في محاولة لتقييم وتخفيف تأثير السرطان قبل الأعراض على مقاييس معدل الترشيح الكبيبي. لم تتغير استنتاجاتنا ، لكننا نقبل أنه لا يزال هناك احتمال لربط بعض من خمسينياتنا بالسببية العكسية.
لوحظ وجود ارتباط أكثر اتساقًا بين مرض الكلى المزمن وسرطانات المسالك البولية [1،3،7 9،29] ، والتي تشترك في عوامل الخطر المشتركة ، مثل متلازمة التمثيل الغذائي ، والتدخين ، واستئصال الكلية السابق ، والحالات الوراثية (مثل التصلب الحدبي) ، التعرض المهني ، واستخدام الأدوية. من المعروف أن إصابة الكلى الحادة (AKI) تساهم في تطور مرض الكلى المزمن [30] ومن المرجح أن تحدث عند المصابين بمرض الكلى المزمن. لقد ثبت أن تلف الخلايا الناجم عن AKI يعزز التكاثر النسيلي للأسلاف الكلوية كجزء من استجابة الشفاء ، مما يؤدي إلى تطوير أنواع فرعية من سرطان الخلايا الكلوية بما في ذلك المرض المنتشر [31]. قد تقلل استراتيجيات منع كل من AKI و CKD (كعامل خطر لـ AKI) بشكل مباشر من خطر الإصابة بسرطان الجهاز الكلوي في هذه الفئة من السكان.
ارتبط سرطان الرئة سابقًا بانخفاض معدل eGFR [3] وبشكل أكثر اتساقًا مع البول الزلالي [3 5،14]. يتم تخفيف هذا التأثير قليلاً عند الأخذ في الاعتبار تاريخ التدخين [4،14] ، مما يشير إلى أن البول الزلالي قد يكون علامة على القابلية للإصابة بالسرطان أو تلف الأنسجة المرتبط بالتدخين. لقد ارتبط السرطان والبيلة الزلالية بالحالات الالتهابية [32 ، 33] ، وقد تكون البيلة الزلالية ببساطة علامة على زيادة الالتهاب والخلل البطاني. ومع ذلك ، ظلت بيلة الألبومين مرتبطة بخطر الإصابة بأمراض الدم والبطن والكلى والجهاز التنفسي بشكل عام ومحدّد الموقع ومرتبطة بشكل أضعف بسرطانات الجهاز الهضمي والرأس والرقبة ، حتى بعد تعديل البروتين التفاعلي C كعلامة على الالتهاب. مزيد من الاستكشاف للآليات الكامنة وراء هذا الارتباط له ما يبرره.
يرتبط CKD بأمراض القلب والأوعية الدموية: يتم اكتشاف الخطر المتزايد مبكرًا وبقوة أكبر بواسطة eGFRcys أو eGFRcr-cys مقارنةً بـ eGFRcr [2،16،34]. توضح دراسات التوزيع العشوائي المندلية أن الارتباط بين ارتفاع السيستاتين C ومرض الشريان التاجي ليس سببيًا ، ولكنه يتوسط بواسطة eGFR [35]. يشترك السرطان وأمراض القلب والأوعية الدموية وأمراض الكلى في عوامل الخطر الشائعة مثل زيادة العمر والتدخين والالتهاب ومتلازمة التمثيل الغذائي. يبدو أن eGFRcys تلتقط ملف تعريف التمثيل الغذائي والالتهاب المجمع المرتبط بالأمراض المزمنة بطريقة ملائمة سريريًا ومباشرة للأطباء للاختبار والتفسير. نظرًا لارتفاع مخاطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية والسرطان ، فإن تحسين المعرفة حول وظائف الكلى قد يساعد في التقسيم الطبقي للمخاطر وتخطيط الرعاية الصحية ، خاصة في حالة لا تظهر عليها أعراض إلى حد كبير حتى وقت متأخر من مسار المرض.
هناك العديد من التفسيرات المحتملة للوفاة الزائدة بالسرطان التي لوحظت في مرض الكلى المزمن. قد يتم تشخيص الأشخاص المصابين بمرض الكلى المزمن بالسرطان في مرحلة أكثر توغلًا ، إما من خلال التعرف على الأعراض دون المستوى الأمثل أو من خلال مرض أكثر عدوانية. الأشخاص المصابون بمرض الكلى المزمن غير ممثلين بشكل منهجي في تجارب السرطان السريرية [36 38]: قاعدة الأدلة لعلاج السرطان في مرض الكلى المزمن أقل رسوخًا ، وقد يتلقى المرضى المصابون بمرض الكلى المزمن نظم علاج للسرطان تكون أقل فعالية أو أقل عدوانية. في مرض الكلى المزمن ، قد تكون الآثار الجانبية (خاصة الآثار الجانبية الكلوية بما في ذلك القصور الكلوي الحاد [39]) أكثر شيوعًا ، وقد لا يتمكن المرضى المصابون بمرض الكلى المزمن من تحمل جرعة أو مدة العلاج المضاد للسرطان للحصول على علاج فعال. قد تتفاعل الأدوية المستخدمة في علاج مرض الكلى المزمن مع العلاجات النظامية المضادة للسرطان ، مما يحد من فعاليتها. هناك ما يبرر استكشاف هذه المشكلات في مجموعات البيانات التي تحتوي على مزيد من المعلومات الدقيقة حول مراحل السرطان وعلاجاته في المشاركين المصابين بمرض الكلى المزمن.
نحن نقر ببعض القيود على هذا العمل. أولاً ، يتم تقدير وظائف الكلى بناءً على قيمة أساسية واحدة للكرياتينين أو السيستاتين C ، مع عدم وجود معلومات عن تطور مرض الكلى بمرور الوقت. ثانيًا ، لا يحتفظ البنك الحيوي في المملكة المتحدة ببيانات عن أعراض السرطان ، أو مرحلة التشخيص ، أو طرق العلاج ، لذلك لا يمكننا تقييم تأثير علامات مرض الكلى المزمن على العلاجات والنتائج. ثالثًا ، تم التأكد من سبب الوفاة من خلال الارتباط بسجلات سجل الوفيات ، وليس كنقاط نهاية تم الفصل فيها: من الممكن أن يكون الخطأ في تصنيف سبب الوفاة قد حدث مما أدى إلى المبالغة في تقدير المخاطر المرتبطة بـ eGFR أو بيلة الألبومين. . رابعًا ، لم نتكيف مع التأثيرات الهرمونية عند النساء ، ومع ذلك ، يرتبط مرض الكلى المزمن باضطراب في الإشارات الهرمونية والخصوبة [40] وقد تكون مقاييس معدل الترشيح الكبيبي (eGFR) قد استحوذت على بعض هذه التأثيرات. علاوة على ذلك ، لن يتم قياس ملامح الهرمونات بشكل روتيني في الرعاية الأولية. خامسًا ، هناك عدد أقل من المشاركين باستخدام eGFR<30 ml/min/1.73m2,="" so="" we="" are="" unable="" to="" comment="" on="" the="" impact="" of="" more="" advanced="" ckd.="" sixth,="" the="" included="" participants="" were="" relatively="" young="" (all="" under="" 74="" years="" old),="" therefore="" we="" cannot="" be="" confident="" the="" same="" associations="" would="" be="" observed="" in="" more="" elderly="" people,="" in="" whom="" cancer="" and="" lower="" egfr="" are="" more="" common.="" seventh,="" a="" small="" representation="" of="" non-white="" ethnic="" groups="" may="" limit="" the="" generalisability="" of="" the="" fifindings.="" last,="" uk="" biobank="" is="" not="" representative="" of="" the="" uk="" population="" in="" terms="" of="" lifestyles.="" cancer="" incidence="" in="" uk="" biobank="" is="" around="" 30%="" lower="" than="" in="" the="" general="" population="" [41]="" and="" absolute="" risk="" may="" not="" be="" generalizable.="" however,="" hazard="" ratios="" should="" still="" be="" applicable="" to="" the="" general="" uk="" population="">
هناك خطر زائد للإصابة بالسرطان والوفاة بالسرطان في مرض الكلى المزمن الذي تم اكتشافه مبكرًا وبسهولة بواسطة eGFRcys مقارنة بالقياسات الحالية. المخاطر المتزايدة المرتبطة بـ eGFR<60 is="" at="" least="" as="" important="" as="" other="" recognized="" risk="" factors="" such="" as="" obesity,="" type="" 2="" diabetes,="" deprivation,="" and="" previous="" smoking.="" the="" impact="" of="" ckd="" markers="" on="" cancer="" death,="" in="" particular,="" is="" concerning="" and="" warrants="" further="">
التمويل
مكتب كبير العلماء ؛ ANID Becas تشيلي ؛ مجلس البحوث الطبية؛ الجمعية الطبية البريطانية. مؤسسة القلب البريطانية.
مراجع
[1] Wong G و Staplin N و Emberson J وآخرون. أمراض الكلى المزمنة وخطر الإصابة بالسرطان: التحليل التلوي لبيانات المريض الفردية لـ 32.057 مشاركًا من ست دراسات مستقبلية. BMC Cancer 2016 ؛ 16: 488-98.
[2] Lees JS، Welsh CE، Celis-Morales CA، et al. معدل الترشيح الكبيبي بمقاييس مختلفة ، بيلة الألبومين والتنبؤ بأمراض القلب والأوعية الدموية والوفيات وأمراض الكلى في المرحلة النهائية. نات ميد 2019 ؛ 25 (11): 1753–60 تصحيح المؤلف في: Nat. ميد. 26 ، 1308 (2020).
[3] Liu L و Zhu M و Meng Q وآخرون. العلاقة بين وظائف الكلى وخطر الإصابة بالسرطان: نتائج الدراسة الطولية للصحة والتقاعد في الصين (تشارلز). J كانسر 2020 ؛ 11: 6429-36.
[4] Mok Y و Ballew SH و Sang Y et al. البول الزلالي ، وظائف الكلى ، وخطر الإصابة بالسرطان في المجتمع. آم J إبيديميول 2020 ؛ 189: 942-50.
[5] موك واي ، ماتسوشيتا ك ، سانغ واي وآخرون. رابطة قياس أمراض الكلى مع الوفيات الخاصة بالسبب: دراسة القلب الكورية. بلوس وان 2016 ؛ 11: e0153429.
[6] Tu H و Wen CP و Tsai SP وآخرون. مخاطر السرطان المرتبطة بالأمراض المزمنة وعلامات المرض: دراسة أترابية مستقبلية. BMJ 2018 ؛ 360: k134.
[7] Lowrance WT، Ordonez J، Udaltsova N، et al. CKD وخطر الإصابة بسرطان الحوادث. J ~ آم سوك نيفرول 2014 ؛ 25: 2327–34.
[8] Weng PH و Hung KY و Huang HL وآخرون. الوفيات المرتبطة بالسرطان في أمراض الكلى المزمنة: متابعة طولية لمجموعة كبيرة. كلين J آم سوك نيفرول 2011 ؛ 6: 1121-118.
[9] إيشي تي ، فوجيمارو تي ، ناكانو إي وآخرون. العلاقة بين أمراض الكلى المزمنة والوفيات في المرحلة الرابعة من السرطان. إنت J كلين أونكول 2020 ؛ 25: 1587-1595.
[10] بارك إس ، لي إس ، كيم واي ، وآخرون. خطر الإصابة بالسرطان في مرض الكلى المزمن قبل غسيل الكلى: دراسة سكانية على مستوى البلاد مع مجموعة تحكم مطابقة. ممارسة الكلى على Res Clin Practice 2019 ؛ 38: 60-70.
[11] Christensson A و Savage C و Sjoberg DD وآخرون. رابطة السرطان مع اختلال وظائف الكلى المعتدلة عند خط الأساس في مجموعة كبيرة تمثيلية قائمة على السكان متبوعة لمدة تصل إلى 30 عامًا. إنت J كانسر 2013 ؛ 133: 1452–8.
[12] Xu H ، و Matsushita K ، و Su G ، وآخرون. معدل الترشيح الكبيبي المقدر وخطر الإصابة بالسرطان. كلين J آم سوك نيفرول 2019 ؛ 14: 530-9.
[13] لين واي إس ، تشيو إف سي ، لين جي دبليو ، وآخرون. رابطة البول الزلالي ووفيات السرطان. السرطان إبيديميول بيومارك السابق 2010 ؛ 19: 2950-7.
[14] Jørgensen L ، Heuch I ، Jenssen T ، وآخرون. رابطة الزلال وحدوث السرطان. J آم سوك نفرول 200 ؛ 19: 992-8.
[15] Inker LA ، و Schmid CH ، و Tighiouart H ، وآخرون. تقدير معدل الترشيح الكبيبي من مصل الكرياتينين والسيستاتين C. N Engl J Med 2012 ؛ 367: 20-9.
[16] Shlipak MG ، و Matsushita K ، و Arnel € ov J ، وآخرون. Cystatin C مقابل الكرياتينين في تحديد المخاطر على أساس وظائف الكلى. إن إنجل J ميد 2013 ؛ 369: 932–43.
[17] ألين إن ، سودلو سي ، داوني بي ، وآخرون. المملكة المتحدة Biobank: الوضع الحالي وماذا يعني ذلك بالنسبة لعلم الأوبئة. Health Policy Technol 2012 ؛ 1: 123-6.
[18] البنك الحيوي في المملكة المتحدة. البنك الحيوي في المملكة المتحدة: بروتوكول لمورد وبائي محتمل واسع النطاق مركز تنسيق البنك الحيوي في المملكة المتحدة Stockport. (2007).
[19] Elliott P، Peakman TC. بروتوكول التعامل مع عينات البنك الحيوي في المملكة المتحدة وتخزينها لجمع الدم والبول البشريين ومعالجتهما وأرشفتهما. إنت J إبيديميول 200 ؛ 37: 234–44.
[20] Biobank في المملكة المتحدة. عرض البنك الحيوي في المملكة المتحدة. جمع عينات الدم ومعالجتها ونقلها. (2011).
[21] البنك الحيوي في المملكة المتحدة. عرض البنك الحيوي في المملكة المتحدة. دليل العينات البيولوجية: مجموعة من العينات البيولوجية ومعالجتها وتخزينها. (2011).
[22] Biobank في المملكة المتحدة. عرض البنك الحيوي في المملكة المتحدة. وثيقة مصاحبة لمرافقة بيانات المرقم الحيوي في الدم. الإصدار 1. 0. (2011).
[23] أمراض الكلى: مجموعة عمل زرع تحسين النتائج العالمية (KDIGO). الفصل الأول: تعريف وتصنيف مرض الكلى المزمن. ملحق Int الكلى 2013 ؛ 3: 19-62.
[24] تاونسند بي ، فيليمور بي ، بيتي أ. الصحة والحرمان: عدم المساواة والشمال. كروم هيلم 1988.
[25] Brenner H ، Gefeller O ، Greenland S. فترات المخاطر والتقدم في الأسعار كمقاييس لتأثير التعرض على حدوث الأمراض المزمنة. علم الأوبئة 1993 ؛ 4: 229-36.
[26] فريق R Core. R: لغة وبيئة للحوسبة الإحصائية R وجدت. ستات. الحوسبة 2020 فيينا ،
[27] Xu Q و Guo H و Cao S وآخرون. ارتباط حالة فيتامين K بالوفيات والأحداث القلبية الوعائية في مرضى غسيل الكلى البريتوني. إنت أورول نفرول 2019 ؛ 51: 527–34.
[28] Rosales BM ، De La Mata N ، Vajdic CM ، et al. معدل الوفيات بسبب السرطان لدى متلقي زراعة الكلى: دراسة جماعية تعتمد على السكان في أستراليا ونيوزيلندا ، 1980 2013. Int J Cancer 2019 ؛ 146 (10): 2703-11.
[29] Wong G و Hayen A و Chapman JR وآخرون. رابطة مرض الكلى المزمن وخطر الإصابة بالسرطان لدى كبار السن. J آم سوك نفرول 200 ؛ 20: 1341-50.
[30] Coca SG، Singanamala S، Parikh CR. مرض الكلى المزمن بعد إصابة الكلى الحادة: مراجعة منهجية وتحليل تلوي. الكلية الدولية 2012 ؛ 81: 442-8. شبيبة ليس وآخرون. / EClinicalMedicine 38 (2021) 101030 9
[31] إقران AJ و Antonelli G و Angelotti ML et al. تعزز إصابة الكلى الحادة تطور الورم الحميد للخلايا الكلوية الحليمية والسرطان من الخلايا السلفية الكلوية. Sci Transl Med 2020 ؛ 12: eaaw6003.
[32] Coussens L، Werb Z. الالتهاب والسرطان. Nature 2002 ؛ 420: 860 - 7.
[33] Kshirsagar AV ، Bomback AS ، Bang H ، وآخرون. رابطة بروتين سي التفاعلي والبيلة الألبومينية الزهيدة (من المسوحات الوطنية لفحص الصحة والتغذية ، 1999 إلى 2004). آم J كارديول 200 ؛ 101: 401-6.
[34] Lees JS، Welsh CE، Celis-Morales CA، et al. معدل الترشيح الكبيبي بمقاييس مختلفة ، بيلة الألبومين والتنبؤ بأمراض القلب والأوعية الدموية والوفيات وأمراض الكلى في المرحلة النهائية. نات ميد 2019 ؛ 25: 1753–60.
[35] Svensson-F € arbor P، Almgren P، Hedblad B، et al. لا يرتبط Cystatin C سببيًا بمرض الشريان التاجي. بلوس وان 2015 ؛ 10: e0129269.
[36] Sprangers B، Jhaveri KD، Perazella MA. تحسين رعاية مرضى السرطان المصابين بأمراض الكلى المزمنة. J كلين أونكول 2020 ؛ 38: 188-92.
[37] Mendis S و Anand S و Karasinska JM et al. يختلف تمثيل الجنس في التجارب السريرية المرتبطة بموافقات عقاقير السرطان من إدارة الغذاء والدواء بين الأورام الخبيثة الصلبة والأورام الدموية. طبيب الأورام 2020 ؛ 25: 1-8.
[38] Kitchlu A و Shapiro J و Amir E et al. تمثيل مرضى الكلى المزمن في تجارب علاج السرطان. JAMA J Am Med Assoc 2018 ؛ 319: 2437-9.
[39] Malyszko J و Tesarova P و Capasso G et al. الارتباط بين أمراض الكلى والسرطان: المضاعفات والعلاج. لانسيت 2020 ؛ 396: 277–87.
[40] أحمد س ، راميش س. الهرمونات الجنسية عند النساء المصابات بأمراض الكلى. زرع الكلى 2016 ؛ 31: 1787-95.
[41] باتي جي دي ، جيل سي آر ، كيفيماكي إم وآخرون. مقارنة بين جمعيات عوامل الخطر في البنك الحيوي بالمملكة المتحدة مقابل الدراسات التمثيلية العامة المستندة إلى السكان مع معدلات الاستجابة التقليدية: دراسة الأتراب المحتملين والتحليل التلوي للمشاركين الفرديين. BMJ 2020 ؛ 368: m131.
