الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 وأمراض الكلى في عصر فيروس كورونا 2019

edmund.chen@wecistanche.com

في العقود التي تلت اكتشاف الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 (ACE2) ، تم التعرف على دوره الوقائي من حيث التنشيط المعادي لمحور نظام الرينين - أنجيوتنسين الكلاسيكي (RAS) في الدراسات السريرية والتجريبية علىالكلىوأمراض القلب والأوعية الدموية. تأثيرات مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين / حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين من النوع 1 (ACEi / ARBs) على محور مستقبلات الأنجيوتنسين - (1-7) (Angiotensin - (1-7)) - مستقبل ماس (MasR) شجع التنشيط على استخدام مثل هذه الحاصرات في المرضى الذين يعانون منالكلىوأمراض القلب والأوعية الدموية حتى ظهور مرض فيروس كورونا 2019 (COVID -19). وظائف ACE التي لم يتم تحديها سابقًا 2- Ang - (1-7) - يتم إعادة تقييم محور MasR و ACEi / ARBs في عصر COVID -19 ؛ الفرضية هي أن ACEi / ARBs قد تزيد من خطر الإصابة بعدوى فيروس كورونا 2 المتلازمة التنفسية الحادة الوخيمة عن طريق تنظيم مستوى تعبير مستقبل ACE2 البشري. في هذه المراجعة ، قمنا بفحص التركيب الجزيئي لـ ACE2 ، والوظيفة (كإنزيم لـ RAS) ، والتوزيع. نستكشف الأدوار التي يلعبها ACE2 فيالكلىوأمراض القلب والأوعية الدموية والرئة ، مع تسليط الضوء على الدراسات التي حددت الفوائد التي يتم الحصول عليها عند تنشيط ACEi / ARBs لمحور ACE المحلي 2- Ang - (1-7) - MasR. أخيرًا ، ستتم مراجعة مسألة ما إذا كان يجب إيقاف علاجات ACEi / ARB في المرضى المصابين بفيروس COVID -19- بالرجوع إلى الأدلة المتاحة.

الكلمات الدالة:الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 ؛ أمراض القلب والأوعية الدموية. COVID -19 ، أمراض الكلى؛ وظيفة الكلى

سيحسن الكستانش وظيفة الكلى / وظيفة التجشؤ

المقدمة

على مدى العقدين الماضيين منذ اكتشافه في عام 2000 [1،2] ، ثبت أن الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 (ACE2) يحمي من إجراءات معينة لنظام الرينين - أنجيوتنسين الكلاسيكي (RAS) (الشكل 1). يعتبر RAS ضروريًا من الناحية الفسيولوجية ولكنه يساهم في التسبب في العديد من الأمراض. يتكون RAS من ACE ، وأنجيوتنسين 2 (أنج 2) ، ومستقبلات الأنجيوتنسين من النوع 1 (AT1R). أصبح قمع محور ACE-Ang II-AT1R بواسطة مثبطات ACE / حاصرات AT1R (ACEi / ARBs) "عقيدة" للإدارة للمرضى الذين يعانون منالكلىوأمراض القلب والأوعية الدموية [3-6]. في المقابل ، يخفف ACE 2- أنجيوتنسين - (1-7) (Ang - (1-7)) - محور مستقبل ماس (MasR) إلى حد كبير من عواقب تنشيط AT1R ، وبالتالي موازنة تنشيط الكلاسيكية RAS [7]. وهكذا ، فإن الحصار المفروض على RAS الكلاسيكي عن طريق التنشيط المتزامن لمحور ACE 2- Ang - (1-7) - MasR ظهر كاستراتيجية علاجية جذابة [8-11]. تشير الأدلة إلى أن ACEi / ARBs تعمل على تحسين ACE 2- Ang- (1-7) - نشاط محور MasR [12-15] ، على الرغم من أن العوامل لا تستهدف بشكل مباشر ACE2، Ang - ({{21} }}) ، أو MasR ، مما يشير كذلك إلى أن ACEi / ARBs ذات قيمة للمرضى الذين يعانون منالكلىأو أمراض القلب والأوعية الدموية.

ومع ذلك ، فإن هذه العقيدة تتعرض للتهديد من جراء الجائحة الفيروسية الناجمة عن مرض فيروس كورونا 2019 (COVID -19). أظهرت الدراسات الهيكلية [16-18] أن الفيروس المسبب ، المتلازمة التنفسية الحادة الوخيمة ، فيروس كورونا 2 (SARSCoV -2) ، يستخدم ACE2 كمستقبل للدخول إلى المضيف البشري. لقد تم اقتراح أن ACEi / ARBs قد تزيد من قابلية التعرض لعدوى SARSCoV -2 من خلال تنظيم مستقبل ACE2 الفيروسي [19-21] ، مما أثار جدلًا حادًا حول ما إذا كان يجب استمرار ACEi / ARBs أو إيقافها عند المرضى مع COVID -19. في الواقع ، تم إجبار الأطباء على مواصلة أو إيقاف ACEi / ARBs في المرضى المصابين بـ COVID -19 والمستندالكلىو / أو أمراض القلب والأوعية الدموية ، دون أدلة موثوقة لمثل هذه القرارات.

في هذه المراجعة ، سيتم مناقشة التركيب الجزيئي ، والوظيفة (كإنزيم لـ RAS) ، وتوزيع ACE2. سوف نستكشف الدور الذي يلعبه ACE2 فيأمراض الكلى، مع تسليط الضوء على الدراسات التي أظهرت الفوائد الممنوحة عندما تقوم ACEi / ARBs بتنشيط محور ACE المحلي 2- Ang - (1-7) - MasR. كما سيتم تلخيص الأدوار التي يلعبها ACE2 في أمراض القلب والأوعية الدموية والرئة. أخيرًا ، ستتم مراجعة الآراء المختلفة حول استخدام أو عدم استخدام ACEi / ARBs في المرضى المصابين بـ COVID -19 من خلال الاعتماد على الأدلة التي تراكمت حتى الآن ؛ يجب أن تكون عملية صنع القرار معقولة.

هيكل ACE2 ووظيفته وتوزيعهبعد أكثر من قرن من اكتشاف الرينين ، تم اكتشاف ACE2 بشكل شبه متزامن من قبل مجموعتين بحثيتين في عام 2000 [1،2]. سرعان ما تم إنشاء خصائصه الإنزيمية [22] وتم تحديد محور ACE 2- Ang - (1-7) ​​- MasR [23]. يقع جين ACE2 البشري في كروموسوم Xp22 ويبلغ حجمه 40 كيلو بايت. يتميز الجين بـ 18 إكسونًا ، معظمها يشبه تلك الموجودة في ACE [2]. كما هو الحال في ACE ، فإن الطرف N لـ ACE2 هو مجال الزنك المعدني المعرض للسطح خارج الخلية. من الناحية الهيكلية ، يعرض الإنزيم المحول للأنجيوتنسين موقعين نشطين إنزيميًا ، بينما يحتوي ACE2 على موقع واحد فقط (الشكل 2). يكمن الاختلاف الرئيسي بين ACE و ACE2 في خصائص الركيزة المميزة لمجالات N-terminal. يشق الإنزيم المحول للأنجيوتنسين بقايا ثنائي الببتيد الطرفي C من ركائز حساسة (وبالتالي فهو ببتيدل ثنائي ببتيداز) ، ويحول Ang I إلى Ang II [22،24] والبراديكينين إلى مستقلبات غير نشطة [25]. Ang -1-7) هو أيضًا ركيزة من ACE ، ويتم تحويله إلى مستقلب غير نشط ، Ang - (1-5) ، بواسطة الإنزيم [26،27]. في المقابل ، ACE2 عبارة عن كربوكسي ببتيداز بسيط يحلل Ang I و Ang II إلى Ang 1-9 و Ang - (1-7) ، على التوالي ، على الرغم من أن تقارب Ang II أكبر 400- أضعاف من هذا لأنج أنا [24]. ACE2 لا يشق البراديكينين. مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين التقليدية ، بما في ذلك راميبريل ، تمنع النشاط الأنزيمي ، لكن إنزيم ACE2 غير حساس لهذه الفئة من العوامل [22]. الطرف C لـ ACE2 هو مجال عبر الغشاء ذو ​​ذيل عصاري خلوي يفتقر إلى أي تشابه مع ACE. يسمى هذا المجال الشبيه بال collectولترين ، كونه متماثل لل collectولوكرين ، وهو بروتين معبر عنه فيالكلى، وينظم تهريب ناقلات الأحماض الأمينية إلى سطح الخلية ، مما يمنح وظيفة فريدة لـ ACE2. بشكل غير متوقع ، يعمل ACE2 كمستقبل مضيف لفيروس كورونا. تم إظهار التفاعل بين مجال ربط المستقبلات لبروتين السنبلة الفيروسية ومجال البروتياز للمضيف ACE2 ، في أوائل العقد الأول من القرن الحادي والعشرين ، ليكون ضروريًا لدخول فيروس SARSCoV ومؤخرًا ، SARS-CoV -2 [16،17،28،29]. بالمقارنة مع SARS-CoV ، فإن العديد من الطفرات في بقايا الأحماض الأمينية في الواجهة بين SARS-CoV -2 و ACE2 واضحة ؛ قد يقوي البعض التفاعلات بين SARS-CoV -2 و ACE2 لكن البعض الآخر قد يقلل من التقارب من خلال التأثير سلبًا على التفاعلات الكارهة للماء وتشكيل الجسر الملحي [17] ، على الرغم من تقارب الربط العام لفيروس SARS-CoV -2 إلى ACE2 10- إلى 20- ضعفًا أعلى من SARS-CoV [29] ، وهو ما قد يفسر جزئيًا استمرار COVID -19.

الرينين يحول مولد الأنجيوتنسين إلى Angi ، والذي يتم شقه لاحقًا بواسطة ACE ليشكل Ang II (الشكل 1). Ang II هو جزيء مستجيب رئيسي لـ RAS الكلاسيكي ، ويرتبط بمستقبله المقترن بالبروتين G (GPCR) ، والذي يطلق عليه AT1R. نظرًا لأن تنشيط AT1R يتوسط عمليات تضيق الأوعية والتكاثرية والتهابات وبروفوتيك ، فقد أصبحت مضادات المستقبلات مثل ACEi / ARBs حجر الزاوية فيالكلىوعلاجات أمراض القلب والأوعية الدموية [4-6 ، 30]. ACE2 يشق Ang II إلى Ang - (1-7) ، والذي يرتبط بـ GPCR آخر (MasR) [7،23،31]. نظرًا لأن تنشيط MasR يلغي العمليات المسببة للأمراض بوساطة AT1R ، فإن محور ACE 2- Ang - (1-7) - MasR يوازن بشكل أساسي إجراءات RAS الكلاسيكية ، مما يمنع تلف العضو الذي سيتم مناقشته لاحقًا. على العكس من ذلك ، فإن حصار RAS بواسطة ACEi / ARBs ينظم تعبير ACE2 ، على الرغم من أن الآلية الدقيقة كانت بعيدة المنال على الرغم من الأدلة القوية من العديد من الحيوانات

دراسات [15 ، 32-34]. ومع ذلك ، تم اكتشاف الدور الذي يلعبه الإنزيم المحول لعامل نخر الورم (TACE) في انقسام مجال ACE2 الخارجي [35]. باستخدام p47phox - / - الفئران ، حيث تلعب الوحدة الفرعية p47phox من فوسفات الأدينين ثنائي النوكليوتيد النيكوتيناميد دورًا حاسمًا في توليد الأكسيد الفائق الناجم عن Ang II ، فقد وجد أن الإجهاد التأكسدي متبوعًا بتنشيط RAS عزز تعبير / نشاط TACE عبر فسفرة p38 ميتوجين - بروتين كينيز المنشط ، لفصل الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 من الخلايا العضلية القلبية (الشكل 3). منع الحذف المحدد لـ Tace من عضلة القلب من تساقط ACE2 على الرغم من تسريب Ang II [35]. يرتبط دور مستقبلات الأنجيوتنسين من النوع 2 (AT2R) بدور محور ACE 2- Ang - (1-7) - MasR ، ولكنه غير مفهوم جيدًا (الشكل 1). AT2R هو مستقبل لـ Ang II ، لكن عواقب تنشيط AT2R معاكسة لعواقب تنشيط AT1R. تم تخفيف التأثير الوقائي للأوعية المضادة للالتهابات للحصار AT1R بواسطة فالسارتان بشكل كبير في الفئران بالضربة القاضية AT2R (KO) ، مما يعني أن تحفيز AT2R بعد حصار AT1 هو

مهم من حيث حماية الأوعية الدموية [36]. علاوة على ذلك ، يبدو أن Ang - (1-7) يعمل بمثابة ناهض AT2R ، كما يتضح من التقرير أن التأثير المضاد لتصلب الشرايين لـ Ang - (1-7) في ApoE - / - الفئران قد تم إلغاؤه بواسطة تثبيط كيميائي لـ AT2R. أظهر حصار AT2R أيضًا أن التأثير المضاد لارتفاع ضغط الدم لـ Ang - (1-7) تم توسطه إلى حد كبير بواسطة AT2R بدلاً من MasR [37،38]. في الآونة الأخيرة ، تم تضمين دور وقائي خاص بالأعضاء لـ ATR2 من خلال سلسلة من الدراسات التي تستخدم ناهض AT2R غير ببتيد [39-42]. منع تنشيط AT2R في الأنابيب القريبة من احتباس الصوديوم عن طريق استيعاب / تعطيل ناقلات الصوديوم الرئيسية وخفض ضغط الدم لدى الفئران المصابة بارتفاع ضغط الدم [42]. نظرًا لأن AT2R يمارس أيضًا تأثيرات مضادة للالتهابات فيالكلى[41] ، تحسن تحفيز AT2R بشكل ملحوظكلويعلم الأمراض في نموذج القوارض من داء السكري من النوع 1 (T1DM). وهكذا ، مع مصر ، يبدو أن AT2R هو المستقبل الرئيسي لذراع التوازن البديل لـ RAS. تتطلب الوظائف الخاصة بالأعضاء من خلال موقع تعبير AT2R ، ووظائف AT2R التي تختلف عن تلك الموجودة في MasR ، مزيدًا من الدراسة.

النشاف الشمالي يشير في البداية إلى أن تعبير ACE2 يقتصر على القلب ،الكلى،والخصية [2]. ومع ذلك ، وسعت الدراسات اللاحقة التوزيع التشريحي. تعبر الخلايا الرئوية من النوع 2 والخلايا البطانية (ECs) وخلايا العضلات الملساء الوعائية (VSMCs) لأعضاء مختلفة عن ACE2 [43]. الخلايا الظهارية من الزغابات المعوية تعبر أيضًا عن ACE2 ، الذي ينظم نقل الأحماض الأمينية [44]. يتم التعبير عن الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 عادةً بواسطة خلايا الكبد لدى البشر الأصحاء ، وكذلك في الخلايا الظهارية للقناة الصفراوية والجيوب الأنفية للمرضى المصابين بمرض الكبد التليف الكبدي [45]. في المقابل ، لا يزال هناك نقص في الدليل المباشر على تعبير ACE2 في الدماغ البشري ، على الرغم من الإبلاغ عن تعبير ACE2 في مجموعة فرعية من الخلايا العصبية المجاورة للبطين لدى الفأر [46]. الأهم من ذلك ، مع ظهور COVID -19 ، فإن البيانات المستندة إلى تحليل نسخة الخلية المفردة لتعبير ACE2 تنمو بشكل متفجر [47-49] ، مما ينتج عنه العديد من الإحصاءات عالية الجودة التي ستحدث ثورة في معرفتنا بتعبير ACE2 .

سيحسن القسطرة من أمراض الكلى / الكلى

ACE2 في أمراض الكلى

نتائج الدراسات على الحيواناتدور ACE2 فيأمراض الكلىتم إثباته بشكل أفضل في النماذج الحيوانية لاعتلال الكلية السكري. من المقبول الآن على نطاق واسع أن تنشيط RAS داخل الكلى له أهمية خاصة من حيث التسبب في اعتلال الكلية [50]. ومن المفارقات أن مكونات RAS الجهازية يتم تقليل تنظيمها على الرغم من التنشيط القوي لمكونات RAS داخل الكلى في المرضى الذين يعانون من اعتلال الكلية السكري ؛ لقد ولّد هذا قدرًا كبيرًا من الجدل [51]. يؤدي تحريض T1DM باستخدام الستربتوزوتوسين (STZ) إلى تقليل تنظيم تعبير ACE2 في الخلايا الظهارية الأنبوبية القريبة من الماوس [52]. مقارنةً بالفئران البرية من النوع T1DM ، أدى حذف Ace2 في الفئران T1DM المستحثة بـ STZ إلى تسريع الانخفاض فيوظيفة الكلىوزاد من مدى الضرر الكبيبي والنبيبي الخلالي بطريقة تعتمد على الوقت [53]. ارتبط فقدان Ace2 بتفاقم البول الزلالي وارتفاع ضغط الدم [52]. تم تخفيف الاستجابة للبيريندوبريل بشكل ملحوظ عن طريق الحذف الجيني لـ Ace2 أو العلاج بمثبط ACE2. تفاقمكلويتم أيضًا إثبات علم الأنسجة والبيلة الزلالية بعد حذف الجين Ace2 في فئران Akita ، وهو نموذج حيواني آخر لـ T1DM [46].

نتائج النماذج الحيوانية من داء السكري من النوع 2 معقدة نوعًا ما. مقارنة بالفئران البرية ، كان تعبير ACE2 أعلى بشكل ملحوظ فيالكلىمن الفئران ديسيبل / ديسيبل ، نموذج من T2DM ، مع ارتفاع متزامن من مستوى ACE2 في البول ولكن ليس البلازما [54،55]. قد يعكس هذا تساقط بوساطة TACE من مجال ACE2 الخارجي [56] ، والذي يتم تنشيطه بواسطة مستويات الجلوكوز المرتفعة في الخلايا المختلفة ، بما في ذلكالكلى، الخلايا الظهارية الأنبوبية القريبة [57،58]. TACE ، المعروف أيضًا باسم disintegrin و metalloproteinase 17 (ADAM17) ، هو بروتين ميتالوبروتيناز يمكن أن يلقي بـ ACE2 ectodomain المنتظم فيالكلىمن الفئران المصابة بداء السكري عندما يتم تنظيم مثبطها الداخلي ، مثبط أنسجة إنزيم ميتالوبروتيناز 3 ، [55]. جنبًا إلى جنب مع الملاحظات من نماذج الفئران الخاصة بـ T1DM ، فقد تم التكهن بأن تنظيم التعبير الأنبوبي ACE2 والنشاط قد يكون حدثًا مبكرًا خلال المسار الطبيعي للمرض ، ولكن يبدو أن هذه الميزات تتحلل عند زيادة تنظيم TACE مع تقدم اعتلال الكلية السكري ، على الرغم من استمرارها. الدراسات مطلوبة للكشف عن الارتباط الدقيق بين إشارات الجلوكوز المعتمدة على الوقت والتنظيم داخل الكلى لـ ACE2. تم الإبلاغ أيضًا عن تغييرات في تعبير ACE2 في Col4a 3- / - الفئران ، وهي نموذج حيواني لمتلازمة ألبورت [59] ، تتميز بخلل جيني في الغشاء القاعدي الكبيبي. تكون الفئران طبيعية عند الولادة ، ولكن سرعان ما تصاب بالبيلة البروتينية وإصابات النبيبات الكبيبية التقدمية. يرتبط تعبير ACE2 عكسيًا بتطورإصابة كلويةفي مثل هذه الفئران ، مع ارتفاع ناتج في مستوى Ang II وانخفاض في مستوى Ang - (1-7).

تم فحص تأثير إعطاء الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 في عدة نماذج حيوانيةإصابة في الكلى. يخفف ACE2 البشري المؤتلف (rhACE2) بشكل فعال من ارتفاع ضغط الدم بوساطة Ang II وإصابة كلوية[10،11] ، تأخر تطور اعتلال الكلية السكري في فئران أكيتا (مع انخفاض في البول الزلالي) [60] ، والتليف النبوبي الخلالي المكبوت في ApoE - / - الحيوانات (نموذج لتصلب الشرايين مع التقدميالكلىالآفات) عن طريق إبطال فسفرة AKT [61]. تم إعطاء الفئران المؤتلفة ACE2 (rmACE2) للفئران المصابة باعتلال الكلية السكري الناجم عن STZ ، وبالتالي الفئران ديسيبل / ديسيبل و Col4a 3- / - الفئران [62،63]. والمثير للدهشة أن التأثير الوقائي لـ rmACE2 كان واضحًا فقط في Col4a 3- / - الفئران [62،63] ، بغض النظر عن مسار التسليم ؛ تم تسليم rmACE2 بواسطة مضخة صغيرة تناضحية في دراسة واحدة [62] وتم حقن Ace2 minicircle DNA مرة واحدة في الدراسة الأخرى [63]. وبالتالي ، قد تُعزى الاختلافات في فعالية علاج rmACE2 بشكل أساسي إلى مستوى / نشاط ACE2 فيالكلىالأنسجة أو البول ، حيث زاد نشاط إنزيم ACE2 البولي بشكل ملحوظ فقط في Col4a 3- / - الفئران ، على الرغم من الارتفاعات المذهلة في أنشطة المصل لجميع الفئران المحقونة بـ STZ والفئران ديسيبل / ديسيبل و Col4a 3- / - الفئران [63]. أحد التفسيرات المحتملة هو أن rmACE2 يمكن أن يمر عبر حاجز الترشيح الكبيبي فقط عندما تكون البيلة البروتينية العلنية قيد التشغيل (على سبيل المثال ، في Col4a 3- / - الفئران) ، وبالتالي ، قد تكون فعالية التوصيل الجهازي ACE2 محدودة في الفئران التي لديها بيلة بروتينية خفيفة (على سبيل المثال ، الفئران المحقونة بـ STZ ، الفئران ديسيبل / ديسيبل) [63].

سيحسن الكستانش من آلام الكلى / الكلى

بناءً على الدور الذي يلعبه ACE2 فيالكلىالتوازن ، تم اختبار العديد من التدخلات الدوائية التي تسعى إلى تنظيم تعبير ACE2 في نماذج مرضية مختلفة ؛ النتائج الأكثر اتساقًا هي تلك التي توصلت إليها الدراسات التي تستخدم ACEi / ARBs. ذكرت إحدى الدراسات التي أُجريت على الفئران ذات الضغط الطبيعي أن ليسينوبريل أو لوسارتان قد زاد بشكل كبير من نشاط إنزيم ACE2 في قشرة الكلى ، وزاد إفراز أنج - (1-7) [34]. أدى علاج telmisartan لمدة 2- أسبوعًا إلى زيادة تنظيم ACE2 وتعبير ACE الخاضع للتنظيم في وسط الغلالة والطبقة البطانية من الشرايين الكلوية ، على التوالي [64]. في الفئران ديسيبل / ديسيبل المعطاة كانديسارتان ، تم تحسين التلف الأنبوبي الكلوي والبيلة الزلالية ؛ زادت مستويات التعبير عن ACE2 و AT2R و MasR ؛ وتعزيز نشاط إنزيم ACE2 ، مع انخفاض في بروتين كيناز منظم بإشارة خارج الخلية (ERK) 1/2 فسفرة [12] ، على الرغم من تعزيز الجرعات العالية جدًا من كانديسارتانإصابة كلويةوزيادة تنشيط ERK1 / 2 الكلوي. علاج Olmesartan لـ Col4a 3- / - الفئران حسنت كلا من الأنسجة الكبيبية والنبيبية (المرضية) ، مع تنظيم تعبير ACE2 والتفعيل اللاحق لـ ACE 2- Ang - (1-7) ​​- MasR المحور رغم استمرار الخلل الجيني [65].

أسفرت التدخلات الدوائية الأخرى التي تسعى إلى تنشيط ACE 2- Ang - (1-7) - MasR عن نتائج أقل اتساقًا أو تتطلب مزيدًا من التحقق [66-72]. نتائج العلاج بأسيتورات ثنائي المينازين (DIZE) ، وهو منشط معروف لـ ACE2 ، متضاربة إلى حد ما ، ويبدو أنها تعتمد على النموذج التجريبي المختار [66،67]. استعاد DIZE التعبير الكبيبي للإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 وتطبيع مستويات Ang II و Ang- (1-7) في الكلية الكاملة في الفئران المصابة بداء السكري التي يسببها STZ [66] ، ولكن لم يكن له أي تأثير على ضغط الدم في الإندول -3- Cyp1a الناجم عن الكاربينول { {18}} رن -2 فئران معدلة وراثيًا مصابة بارتفاع ضغط الدم الخبيث ، على الرغم من التحريض الكبير لـالكلىنشاط ACE2 و Ang - (1-7) التعبير [67]. قد يعني هذا أن الإفراط في التعبير الجيني للرينين لم يتم التغلب عليه عن طريق التنشيط الدوائي لـ ACE2. حقيقة أن فيتامين د هو منظم سلبي لنسخ الرينين [69] شجع على إجراء تحقيقات حول تأثيرات فيتامين د النشط على التعبير الكلوي للإنزيم ACE2. ينظم الكالسيتريول ACE2 ، لكن تعبير ACE خاضع للتنظيم في كلية الجرذان المصابة بداء السكري التي يسببها STZ ؛ تم تخفيف الفسفرة الكلوية لـ p38 و ERK [70]. ومع ذلك ، فإن paricalcitol وحده أو بالاشتراك مع aliskiren ، وهو مثبط مباشر للرينين ، لم يقلل من إفراز البول الزلال في الفئران غير المصابة بداء السكري ، على الرغم من انخفاض نشاط ACE2 في الدم وتعزيز تعبير ACE2 القشري [71]. على العكس من ذلك ، تم اقتراح دور عامل نمو الخلايا الليفية 23 (FGF23) في التعديل السلبي لتعبير ACE2 [73-75]. في الواقع ، أضعف الجمع بين FGF23 / losartan تأثير اللوسارتان على تنظيم Ace2 mRNA في الكلية المقابلة لنموذج انسداد الحالب الأحادي الجانب [72] ؛ لم يؤثر FGF23 وحده على مستوى Ace2 mRNA. تشير الأدلة التجريبية معًا إلى أن الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 يلعب دورًا وقائيًا في العديد من نماذج أمراض الكلى ، خاصةً عندما يكون التنشيط موضعيًا وليس نظاميًا. تعزز التدخلات الدوائية تعبير ونشاط ACE2 المحلي. أظهرت ACEi / ARBs نتائج واعدة ، ولكنها ليست متسقة تمامًا. يجب أن تركز الدراسات الإضافية حول الإجراءات المحلية لـ ACE2 في أمراض الكلى على تكييف العلاجات المعتمدة على السياق.

النتائج من المرضى الذين يعانون منأمراض الكلىمعظم الدراسات التي أجريت على الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 في البشر المصابينالكلىالأمراض هي المراقبة. في الكلى البشرية ، لوحظ إنزيم ACE2 في الخلايا الظهارية الأنبوبية القريبة ، وبدرجة أقل ، في الكبيبات ، حيث تم الإبلاغ عن تقليل تنظيم ACE2 المتزامن وانتفاخ ACE في المرضى الذين يعانون من T2DM واعتلال الكلية السكري الصريح [76،77] ، مما يشير إلى التغييرات في نسب ACE / ACE2. تم الإبلاغ عن انخفاض تنظيم ACE2 في أنسجة الكلى بشكل ثابت في دراسات أخرى على مرضى T2DM وتصلب كبيبات عقدي [78] ، على الرغم من عدم تنظيم ACE أيضًا ؛ لم يتم قياس نسبة ACE / ACE2. تحليل مستوى / نشاط بروتين ACE2 البولي غير جراحي وقد قدم رؤى قيمة حول ACE داخل الكلى 2- Ang - (1-7) - نشاط محور MasR. تتنبأ مستويات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين في البول بشكل مستقل بخطر الإصابة ببول الزلالي ، وتعكس مراحل وتطور المرض المزمن.مرض كلوي(كد) [79]. يزيد مرض السكري من مستويات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 في البول لدى هؤلاء المرضى [80]. ومن المثير للاهتمام ، أن إفراز البروتين ونشاطه في البول كان مرتفعًا عند المراهقين الذين يعانون من T1DM غير المعقد مقارنةً بالضوابط الصحية ، وهو ما يرتبط بمستويات أعلى من الهيموجلوبين A1c ، ولكن ليس مع معدل الترشيح الزاوي المقدر ، أو ضغط الدم ، أو البول الزلالي [81] ، مما يشير بقوة إلى أن المسالك البولية قد يكون الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 علامة بيولوجية مبكرة (وحساسة) للكلية السكرية الخاصة بك ، وبالتالي يعكس شدةإصابة كلويةبالنظر إلى آلية إفراز الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 عن طريق الخلايا الظهارية الأنبوبية القريبة بعد التعرض لارتفاع نسبة الجلوكوز [56-58 ، 82].

ACE2 في أمراض القلب والأوعية الدموية والرئة 

ACE2 في أمراض القلب والأوعية الدمويةيوجد الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 بشكل طبيعي في الخلايا العضلية للقلب ، والأرومات الليفية ، والخلايا الشحمية النخابية ، والأوعية الدموية التاجية [35،83،84] ؛ يتم التعبير عن Ang - (1-7) / MasR في الخلايا العضلية للقلب ، والأرومات الليفية ، و ECs ، و VSMCs للأوعية التاجية [85-88]. تم استكشاف دور ACE 2- Ang - (1-7) - محور MasR بشكل مكثف في نماذج حيوانية مختلفة لأمراض القلب والأوعية الدموية وكذلك في البشر. كشفت الكيمياء المناعية للإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 في قلوب الإنسان والجرذان أن الإصابة الإقفارية تنظم تعبير الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، بشكل أساسي في البطانة الوعائية والعضلات الملساء ، وأقل من ذلك في خلايا عضلة القلب [89]. يبدو أن هذا استجابة تعويضية لنقص التروية ، وليس وسيطًا لإصابة الأنسجة ، حيث يؤدي فقدان Ace2 إلى تسريع إعادة تشكيل البطين الأيسر بعد احتشاء عضلة القلب (MI) ، والذي تم منعه عن طريق العلاج باستخدام ARB [90،91]. الإفراط في التعبير عن ACE2 [92] أو الإعطاء الجهازي لـ Ang - (1-7) [93] حافظ أيضًا على وظيفة القلب والالتهاب الموهن بعد احتشاء عضلة القلب. كشفت دراسة أجريت على المرضى الذين يعانون من اعتلال عضلة القلب التوسعي مجهول السبب أن فقدان الأنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 متغاير الزيجوت كان كافيًا لتعزيز إعادة تشكيل عضلة القلب الضار استجابة للحمل الزائد للضغط [94] ، مما يشير إلى دور وقائي لـ ACE2 في قصور القلب (HF). يرتبط HF مع جزء طرد محفوظ ارتباطًا وثيقًا بالسمنة ، ويتميز بالتهاب النسيج الدهني النخابي [84،95،96] ، والذي يزداد بفقدان ACE2 وزيادة استقطاب البلاعم إلى النمط الظاهري المؤيد للالتهابات M1. أنج - (1-7) يخفف من استقطاب الضامة M1 في الأنسجة الدهنية النخابية لفئران سمينة من نوع Ace2 KO ، مما يمنع تقدم HF [84،97].

تفعيل محور ACE 2- Ang - (1-7) - MasR يساعد في التحكم في ضغط الدم.كلويانخفضت مستويات Ace2 mRNA في الفئران التي تعاني من ارتفاع ضغط الدم تلقائيًا (SHRs) و SHRs المعرضة للسكتة الدماغية [98] ، والإفراط في التعبير الفيروسي عن ACE2 [99100] أو المعالجة المسبقة بـ rhACE2 [10] ارتفاع ضغط الدم المخفف في SHRs وفئران ارتفاع ضغط الدم التي يسببها Ang II ، على التوالي . اعتلال الشبكية السكري هو حالة أخرى مؤيدة للالتهابات يتم تقليصها عن طريق تنشيط محور ACE 2- Ang - (1-7) - MasR [101،102]. من الجدير بالذكر أن مستويات ACE2 mRNA تتنبأ بشدة بأمراض الأوعية الدموية الدقيقة لدى مرضى السكري ؛ هؤلاء المرضى الذين ظلوا خاليين من اعتلال الشبكية على الرغم من 40 عامًا من ضعف التحكم في نسبة السكر في الدم أظهروا مستويات أعلى من الرنا المرسال المنسوخة من جينات ACE 2- Ang - (1-7) - محور MasR مقارنة بالعمر والجنس - ، ومرضى السكر المتطابق مع السكر في الدم مع اعتلال الشبكية [103]. على وجه التحديد ، استعاد علاج Ang - (1-7) الوظيفة في الجسم الحي لـ CD34 بالإضافة إلى الخلايا التعويضية الوعائية المشتقة من نخاع العظم والخلايا الوعائية المنتشرة التي تعاني من خلل وظيفي في مرضى السكري ، قبل التنفيس عن إصابة الأوعية الدموية التي يسببها الإجهاد التأكسدي [103]. أدى إعطاء AAV-ACE2 أو Ang- (1-7) داخل العين إلى تقليل تسرب والتهاب الأوعية الدموية في الشبكية الناجم عن مرض السكري ، وبالتالي منع اعتلال الشبكية [102].

سيحسن الكستانش الفشل الكلوي / الفشل الكلوي

تم فحص فعالية العديد من ACEi / ARBs من حيث تعزيز نشاط / تعبير ACE2 في القلب والأوعية بشكل مكثف ، مما أدى إلى نتائج واعدة ومتسقة [13-15 ، 80 ، 104-106]. على سبيل المثال ، قام olmesartan بتنظيم تعبير ACE2 و Ang - ({6}}) في الشريان الأورطي لـ SHRs [104]. تم التحكم في ضغط الدم إما عن طريق lisinopril أو losartan ، مصحوبة بزيادة في مستويات Ace2 mRNA للقلب [105]. يبدو من المحتمل أن تأثيرات ACEi / ARBs على محور ACE 2- Ang - (1-7) - MasR ستزيد من ملاءمة ACEi / ARBs للمرضى الذين يعانون من أمراض القلب والأوعية الدموية. يتم التعبير عن الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 في أمراض الرئة بكثرة عن طريق الظهارة السنخية والقصبية ، والبطانة ، وخلايا العضلات الملساء للأوعية الرئوية للفئران ، ولكن ليس في خلايا العضلات الملساء القصبي [90]. ينخفض ​​التعبير ACE2 بشكل كبير مع تقدم العمر في كلا الجنسين ؛ تحتفظ إناث الفئران بتعبير ACE2 أكثر من الذكور. إصابة الرئة الحادة الناجمة عن التدخين تقلل من تنظيم الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACE2) وتنظم إنزيم (ACE) [107]. تم تضمين دور محدد لـ ACE2 أثناء إصابة الرئة الحادة من خلال الدراسات التي أجريت على الفئران Ace2 KO. تم تحفيز إصابة الرئة في مثل هذه الفئران عن طريق استنشاق الحمض أو تعفن الدم [108] ، وعدوى السارس [109] والبليوميسين [110] ، وكانت أكثر حدة من الفئران من النوع البري. حسّن rhACE2 التغيرات النسيجية ووظائف الرئة في نماذج الإصابة بالإنتان [108] وارتفاع ضغط الدم الرئوي (PH) لإصابة الرئة ، والتليف في نموذج يسببه البليوميسين [110]. والجدير بالذكر أن حقن rhACE2 في الوريد في المرضى الذين يعانون من درجة الحموضة أدى إلى تحسين ديناميكا الدم الرئوية وتقليل مستويات العلامات المؤكسدة والالتهابية [111]. أظهر أحد عشر مريضًا يعانون من PH الموروث أو مجهول السبب نشاط ACE2 أقل من الضوابط الصحية. كانت هذه أول دراسة لاستكشاف الفعالية العلاجية لـ rhACE2 في البشر ، مع التركيز على الفائدة المحتملة لـ ACE2 كعلاج علاجي جديد. DIZE [112] ولوسارتان [108،109،113] تضعف إصابة رئة الفأر مع الحفاظ على تعبير ACE2 [113] ، على الرغم من أن فعاليتها لم تثبت في البشر المصابين بأمراض رئوية.

ACEi / ARBs في عصر COVID -19

تم التعرف على فيروس SARS-CoV -2 لأول مرة في أواخر عام 2019 ، ولكنه يكمن في سلسلة متصلة مشتركة بين اثنين آخرين من فيروسات كورونا البشرية شديدة الإمراض (CoVs) التي تم وصفها خلال العقدين الماضيين ، ومن ثم السارس ومتلازمة الشرق الأوسط التنفسية (MERS) ) - فيروس كورونا [114]. خلال وباء السارس الأول ، تم تحديد الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 كمستقبل للبروتين الشوكي السطحي (بروتين S) لفيروس السارس [108109]. يبقى من غير الواضح ما إذا كانت عدوى SARSCoV -2 تغير تعبير ACE2؛ وجدت الدراسات الحديثة أن تعبير ACE2 زاد بعد الإصابة [115] ، واقترحت أن هذا كان ناتجًا عن تحريض الإنترفيرون عندما اكتشفت الخلية دخول الفيروس [49]. أي قلق من أن استخدام ACEi / ARBs قد يزيد من قابلية التأثر بفيروس SARS-CoV عن طريق تنظيم مستقبل ACE2 الفيروسي لم يتم وضع علامة عليه قبل ظهور COVID -19 ، ربما لأن معظم الدراسات حول تأثيرات ACEi / ARBs على تعبير ACE2 كانت ذكرت بعد ذلك.

تشير التقارير الأولية إلى أن الأمراض المصاحبة شائعة جدًا في المرضى المصابين بـ COVID -19 ؛ وتشمل ارتفاع ضغط الدم والسكري ومرض الشريان التاجي و CKD [116-118]. علاوة على ذلك ، فإن تواتر الحالات الأساسية الموجودة مسبقًا يكون أعلى بشكل ملحوظ في المرضى الذين يظهرون دورات سريرية أكثر حدة من عدوى COVID -19 ، مقارنة بالمرضى الذين يعانون من دورات سريرية معتدلة [119]. بعد فترة وجيزة من تحديد ACE2 كمستقبل لـ SARS-CoV -2 [16-18] ، تم اقتراح أن الاستمرار في استخدام ACEi / ARBs في المرضى الذين يعانون من أمراض كامنة من شأنه أن يسهل SARS-CoV -2 العدوى وتزيد من خطر الإصابة بأمراض وخيمة ونتائج مميتة [19]. أثار آخرون مخاوف مماثلة في وقت لاحق [20،21،120] ، مما أثار جدلًا حادًا حول استمرار استخدام أو وقف ACEi / ARBs في المرضى الذين يعانون من COVID -19 وأمراض القلب والأوعية الدموية الكامنة أوأمراض الكلى. في الواقع ، ذكرت رسالة حديثة أن العديد من المرضى من أمريكا الجنوبية وأمريكا الوسطى وإسبانيا ، قد توقفوا بالفعل أو يعتزمون مقاطعة علاجهم بمثل هذه الأدوية [121].

ينبغي التأكيد عليه؛ ومع ذلك ، على الرغم من أن هذه المخاوف قد تم التعبير عنها (في الغالب) من قبل الخبراء ، إلا أنها تستند إلى أدلة علمية ضعيفة للغاية (الجدول 1) [122-129]. حتى الآن ، لا يوجد دليل سريري يوصي بشدة إما بالتوقف أو الاستمرار في استخدام ACEi / ARBs في المرضى المصابين بـ COVID -19 [28 ، 130-132]. بدلاً من ذلك ، تفضل الأدلة المتوفرة الاستخدام المستمر لـ ACEi / ARBs في المرضى المصابين بـ COVID -19 (الجدول 2) [133-135] ، على الرغم من أن إحدى الدراسات أشارت إلى أن ACEi / ARBs زادت من خطر الإصابة الحادةإصابة في الكلىفي المرضى الذين يعانون من عدوى COVID شديدة -19 [136]. على سبيل المثال ، تثبيط AT1R بواسطة اللوسارتان الموهن لإصابة الرئة الحادة التي يسببها السارس في الفئران [108] ، وعدوى السارس-CoV قللت من تنظيم التعبير عن الإنزيم المحول للأنجيوتنسين في رئتي الفأر والخلايا المستنبتة ، مما يعني أن تنشيط RAS غير المنضبط يلعب دورًا حاسمًا في التسبب في المرض. من إصابات الرئة الحادة الناجمة عن SARSCoV. أفادت إحدى الدراسات التي سجلت عددًا صغيرًا من مرضى COVID -19 أن مستويات البلازما Ang II كانت مرتبطة بشكل خطي بالحمل الفيروسي ومدى إصابة الرئة ، واقترح المؤلفون أيضًا أنه يجب إعادة توجيه حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين لعلاج COVID {{10} } [137]. في الآونة الأخيرة ، أظهرت دراسة استرجاعية متعددة المراكز شملت 1128 مريضًا مصابًا بمرض كوفيد {14}} مصابًا بارتفاع ضغط الدم على ACEi / ARBs أن استخدام المرضى الداخليين من قبل مرضى COVID -19 أدى إلى خفض معدل الوفيات لجميع الأسباب [133]. على الرغم من التحيزات المحتملة التي تُعزى إلى استقراء البيانات من الفئران المصابة بـ SARS-CoV ، وتلك الخاصة بالدراسات ذات العدد المحدود من المرضى ، وتلك الخاصة بالتحليلات بأثر رجعي ، يبدو أن الأدلة على أن علاجات ACEi / ARB خطيرة متوازنة بالأدلة.للرأي المعاكس. لا أساس للمخاوف. بشكل مناسب ، أوصت الجمعيات العلمية باستمرار العلاج بمضادات RAS في مرضى COVID {0} الذين يعانون من حالات كامنة مثل HF أو ارتفاع ضغط الدم أو مرض القلب الإقفاري أومرض كلوي.ما لم يتوفر دليل ملموس يدعم وقف ACEi / ARB ؛ يجب أن يكون العلاج فرديًا بالرجوع إلى الحالة الديناميكية الدموية للمريض والعرض السريري [131،132].

الاستنتاجات

في الوقت منذ اكتشاف ACE2 ، فهمنا لكيفية تأثير RASالكلىوتوسع تطور أمراض القلب والأوعية الدموية. على مدى العقدين الماضيين ، تم إثبات الدور الوقائي الذي يلعبه ACE2 (من حيث التنشيط المضاد لمحور RAS الكلاسيكي) في العديد من الإعدادات السريرية والتجريبية. التأثيرات الإيجابية لـ ACEi / ARBs على ACE 2- Ang- (1-7) - تنشيط محور MasR شجع وصفاتهم الطبية للمرضى الذين يعانون منالكلىوأمراض القلب والأوعية الدموية ، حتى ظهور COVID -19. مستقبل الفيروس البشري هو ACE2؛ وبالتالي فقد تم تحدي المرافق التي لم تواجه من قبل من ACEi / ARBs. لقد تم اقتراح أن استخدام ACEi / ARB قد يزيد من خطر الإصابة بـ SARSCoV -2 عن طريق تنظيم مستقبلات ACE2 ؛ ومع ذلك ، فإن الأدلة العلمية ضئيلة. تشير الكثير من الأدلة المتراكمة حتى الآن إلى أن عدوى SARS-CoV -2 لا تعني أن علاج ACEi / ARB يجب أن يتوقف في المرضى الموصوفين تقليديًا لمثل هذه الأدوية. ستوجه التجارب الموجهة المخطط لها [122،138] قريبًا عملية اتخاذ القرار السريري في سياق ACEi / ARB في المرضى المصابين بفيروس COVID -19-.