تؤثر التدخلات المضادة للشيخوخة على تقلبات العمر في الجنس والتوتر والنظام الغذائي والأزياء التي تعتمد على المخدرات

جهة الاتصال: jerry.he@wecistanche.com

Andrzej Bartke1 و Tracy R. Evans2 و CJM Musters3

1 قسم الطب الباطني ، أبحاث طب الشيخوخة ، كلية الطب بجامعة جنوب إلينوي ، سبرينغفيلد ، إلينوي 62794 ، الولايات المتحدة الأمريكية

2 مركز البحوث والمجموعات في متحف ولاية إلينوي ، سبرينغفيلد ، إلينوي 62703 ، الولايات المتحدة الأمريكية

3 معهد العلوم البيئية ، جامعة ليدن ، ليدن 2333 CC ، هولندا

Correspondence to: Andrzej Bartke; email: abartke@siumed.edu

الكلمات المفتاحية: طول العمر ، التباين ، هرمون النمو ، الراباميسين ، أكاربوز ، 17 ألفا استراديول ، تقييد السعرات الحرارية ، الفئران

تم الاستلام: 5 فبراير 2019 القبول: 12 يونيو 2019 تاريخ النشر: 24 يونيو 2019

حقوق النشر: Bartke et al. هذا مقال مفتوح الوصول يتم توزيعه بموجب شروط ترخيص Creative Commons Attribution License (CC BY 3. 0) ، والذي يسمح بالاستخدام والتوزيع والاستنساخ غير المقيد بأي وسيط ، بشرط ذكر المؤلف والمصدر الأصليين .

Cistanche له تأثير مضاد للشيخوخة

نبذة مختصرة

تم الإبلاغ مؤخرًا عن أن العوامل الاجتماعية والاقتصادية المرتبطة بالاختلافات في متوسط ​​العمر المتوقع للإنسان مرتبطة بالاختلافات في تباين العمر عند الوفاة. لتحديد ما إذا كانمكافحة الشيخوخةتغير التدخلات أيضًا تباين طول العمر ، فقد قمنا بتحليل البيانات من الفئران التي خضعت للعلاج بالعقاقير التي تؤثر على الشيخوخة أو للحد من السعرات الحرارية ومن الفئران الطافرة طويلة العمر. تم العثور على العلاقة بين التغيرات في طول العمر وتباين طول العمر تعتمد على الجنس والعلاج وعلى ما يبدو أيضًا على الإجهاد. زيادة طول عمر ذكور الفئران المعالجة بفعاليةمكافحة الشيخوخةترافق الأدوية مع انخفاض التباين في العمر عند الوفاة وانخفاض واضح في معدل الوفيات المبكرة. يميل إطالة العمر الناجم عن الطفرات المرتبطة بهرمون النمو وتقييد السعرات الحرارية إلى زيادة تباين طول العمر لدى الإناث فقط. نستنتج أن تأثيرمكافحة الشيخوخةالتدخلات على تباين العمر عند الوفاة وتوزيع الأعمار الفردية في فئران المختبر تعتمد على العلاج ومزدوجة الشكل جنسيا.

المقدمة

في دراسات الشيخوخة ، عادة ما يتم تحليل التغيرات في طول العمر بمقارنة متوسط ​​(متوسط) أو متوسط ​​طول العمر. في كثير من الأحيان ، يتم أيضًا النظر في بعض التقديرات الخاصة بطول العمر الأقصى. بينما يتم الإبلاغ عن قيم الانحرافات المعيارية أو الأخطاء المعيارية للمتوسط ​​بشكل روتيني ، نادرًا ما يتم تحليل أو مناقشة توزيع العمر الفردي عند الوفاة. يتناقض هذا مع الاهتمام الأخير بتحليل توزيع المؤشرات الحيوية للشيخوخة باستخدام مقياس المسافة الإحصائي [1] لتقدير مستوى خلل التنظيم الفسيولوجي وربطه بالمرونة والمتانة أثناء الشيخوخة [2].

في منشور حديث يعتمد على تحليل البيانات الديموغرافية ، ذكرت فان رالتي وزملاؤها أن الحالة الاجتماعية والاقتصادية لا تؤثر فقط على متوسط ​​طول العمر ولكن أيضًا على تقلبات عمر الإنسان [3]. باستخدام مثال من النساء الفنلنديات ، أظهر هؤلاء الباحثون أن انخفاض متوسط ​​طول العمر للأشخاص الأقل تعليماً والأقل ثراءً يرتبط بتنوع أكبر في مدى الحياة. كما شوهدت العلاقة العكسية بين متوسط ​​العمر المتوقع وتغير مدى الحياة في مجموعات بشرية أخرى [3]. المعنى العملي لهذه النتائج هو أنه بالنسبة لكل من الأفراد وأنظمة الرعاية الصحية يكون من الصعب التنبؤ بالعمر عند وفاة الأشخاص الأقل حظًا مقارنةً بالفئات الأكثر امتيازًا أو لجميع السكان.

نظرًا للأهمية المحتملة لهذه العلاقة في تحليل بيانات الوفيات والمؤشرات الحيوية الفسيولوجية في دراسات الشيخوخة وكذلك لاعتبارات الصحة العامة المختلفة ، فقد اعتقدنا أن ذلك سيكون

الجدول 1. تقديرات معاملات الانحدار لخط طول العمر المجهز مقابل التباين والانحراف والتفرطح.

في كل مجموعة اختبار ، يتم قياس طول العمر على أنه متوسط ​​العمر عند الوفاة ، والتباين باعتباره متوسط ​​الانحراف المطلق (MAD) للعمر عند الوفاة ، والانحراف باعتباره انحراف العمر عند الوفاة ، والتفرطح باعتباره تفرطح العمر عند الوفاة. التقدير ، الخطأ المعياري (SE) وقيمة t من النماذج المختلطة الخطية مع موقع البحث كمتغير تأثير عشوائي. ² والقيمة p مأخوذة من اختبار نسبة الاحتمال (LRT) حيث تتم مقارنة النموذج مع المتغير المستقل بالنموذج بدون هذا المتغير.

من المهم تحديد ما إذا كانت التدخلات المعروفة بإطالة متوسط ​​العمر (أو المتوسط ​​والأقصى) لحيوانات التجارب لها أي تأثير على تباين مدى الحياة. افترضنا أن إطالة العمر بالوسائل الجينية أو الغذائية أو الدوائية يؤدي إلى تقليل تقلب العمر. ومع ذلك ، فإن فحص البيانات من المعهد الوطني لبرنامج اختبار تدخلات الشيخوخة (ITP) [4] ومن دراساتنا لتفاعلات جينات طول العمر الفأري مع تقييد السعرات الحرارية (CR) [5-7] يشير إلى أن التغييرات المتبادلة في طول العمر وتقلبه لا يتم ملاحظته باستمرار. يشير هذا إلى أن فرضيتنا ستحتاج على الأرجح إلى الرفض وطرح سؤال جديد ، وهو ما هي العوامل التي تؤثر على تقلب العمر. نقدم هنا تقريرًا عن نتائج دراسة تهدف إلى تحليل آثار الجنس ، والإجهاد ، وتدخلات إطالة العمر وتفاعلاتها على اختلاف مدى الحياة.

النتائج

عندما ارتبط طول عمر الفئران في مجموعة بيانات ITP بالتباين في طول العمر ، لوحظ انخفاض قوي في التباين مع زيادة طول العمر. انخفض الانحراف أيضًا ، بينما زاد التفرطح ، أي عدم التسطيح (الجدول 1). ومع ذلك ، عندما تم تضمين الجنس في هذه العلاقات ، وجدنا أنه يؤثر بشدة على النتائج (الشكل 1 ؛ الجدول 2).

كان الاكتشاف الأكثر إثارة للدهشة هو أن التباين في طول العمر ثنائي الشكل بشكل كبير من الناحية الجنسية (الشكل 1) (الجدول 2: ²=20. 47 ؛ df=1 ؛ p <0. {{16}="" }}="" 0="" 1).="" في="" الإناث="" ،="" لم="" ينخفض="" ​​التباين="" مع="" زيادة="" طول="" العمر="" (الجدول="" 2:="" ²="0." 95="" ؛="" df="1" ؛="" ص="0." 329)="" ،="" بينما="" انخفض="" التباين="" عند="" الذكور="" (²="" {{)="" 13}}="" .47="" ؛="" df="1" ؛="" p=""><0.001). انخفض="" الانحراف="" (²="33." 74="" ؛="" df="1" ؛="" p=""><0.001) ،="" بالتساوي="" في="" كل="" من="" الإناث="" والذكور="" (²="0." 35="" ؛="" df="1" ؛="" p="" {="" {26}}="" 556).="" زاد="" التفرطح="" قليلاً="" (²="4." 51="" ؛="" df="1" ؛="" ص="0." 034)="" ،="" لكنه="">

الشكل 1. العلاقة بين طول العمر والتباين (أ) والانحراف (ب) والتفرطح (ج). الإناث: دوائر حمراء. ذكور: دوائر زرقاء. الدوائر المملوءة: المعالجة ؛ والدوائر غير المملوءة ؛ غير معالج.

الجدول 2. تقديرات التناقضات بين نماذج طول العمر مقابل التباين والانحراف والتفرطح ، بما في ذلك الجنس والتفاعل بين الجنس والمتغيرات المستقلة.

التقدير والخطأ المعياري وقيمة t مأخوذة من نماذج مختلطة خطية مع موقع البحث كمتغير تأثير عشوائي. ² والقيمة p مأخوذة من اختبار نسبة الاحتمال (LRT) حيث تتم مقارنة النموذج مع المتغير المستقل بالنموذج بدون هذا المتغير.

أقل بكثير في الذكور من الإناث (² {0}. 16 ؛ df=1 ؛ p <0.001).

تمثيل رسومي للتباين في طول عمر الفئران الضابطة مقابل الفئران المعالجة بفعاليةمكافحة الشيخوخةأظهرت المركبات أنه بصرف النظر عن تأثير المركبات على متوسط ​​طول العمر ، يبدو أنها تقلل الموت المبكر عند الذكور (الشكل 2).

أظهرت مجموعة البيانات الخاصة بدراسات جينات طول العمر / دراسات CR عدم وجود ارتباط إجمالي بين متوسط ​​طول العمر لكل مجموعة اختبار والتباين في طول العمر ، والذي تم قياسه على أنه MAD لكل مجموعة اختبار (²=0. 25 ؛ df=1 ؛ p=0. 617). عندما تم أخذ الجنس في الاعتبار وتم تقسيم الدراسات وفقًا لتأثير النظام الغذائي أو التركيب الوراثي أو النظام الغذائي بالإضافة إلى النمط الجيني ، فقد وجد أنه عندما كان لدى الفئران طول عمر ممتد للأنماط الجينية وتم علاجها باستخدام

الشكل 2. مخططات الكثافة العمرية عند موت الفئران الضابطة (أ) والفئران المعالجة بفعاليةمكافحة الشيخوخةالمستحضرات الصيدلانية (ب). Cox- اختبار الفرق بين الإناث (خط أحمر متصل) والذكور (خط أزرق متقطع) في البقاء على قيد الحياة مع موقع البحث كمتغير تأثير عشوائي: الفئران الضابطة: z=11. 0 2، p <{{ 7}}.="" 001="" ؛="" الفئران="" المعالجة:="" z="6." 95="" ،="" p=""><>

الجدول 3. تقديرات التناقضات بين نماذج طول العمر مع التباين بما في ذلك الجنس والتفاعل بين الجنس والمتغيرات المستقلة ؛ CR أو طفرات إطالة الحياة أو كليهما.

التقدير والخطأ المعياري وقيمة t مأخوذة من نماذج مختلطة خطية مع إجهاد كمتغير تأثير عشوائي. ² والقيمة p مأخوذة من اختبار نسبة الاحتمال (LRT) حيث تتم مقارنة النموذج مع المتغير المستقل بالنموذج بدون هذا المتغير.

CR ، زاد التباين بين الإناث بالقرب من الدلالة الإحصائية (²=3. 25 ؛ df=1 ؛ p=0. 071) ، بينما لم يكن هذا هو الحال عند الذكور (الشكل 3 ؛ الجدول 3 ).

أظهر التمثيل الرسومي للتباين في طول عمر الفئران الضابطة مقابل الفئران الطافرة طويلة العمر التي عولجت بـ CR أنه ، بصرف النظر عن تأثير إطالة الحياة للعلاج على طول العمر المتوسط ​​، كان الاختلاف بين الجنسين في طول العمر يرجع في الغالب إلى موت بعض الذكور. في وقت مبكر نسبيا (الشكل 4).

نقاش

تشير نتائج الدراسة الحالية إلى أن التدخلات التي تطيل عمر الفئران المختبرية يمكن أن تغير أيضًا التوزيع والتباين في العمر عند الوفاة. يعتمد وجود هذه التغييرات وحجمها واتجاهها على ما يبدو على جنس الحيوانات وطبيعة التدخلات. في مجموعة البيانات الكبيرة من دراسات ITP ، ارتبطت زيادة طول العمر بانخفاض التباين في الذكور (ص<0.001) but="" not="" in="" females.="" moreover,="" the="" distribution="" of="" the="" data="" suggested="" a="" possible="" trend="" for="" variance="" in="" female="" data="" changing="" in="" the="" opposite="" direction="" (fig="" 1).="" in="" long-lived="" mice="" with="" gh-related="" mutations,="" subjected="" to="" cr,="" the="" variance="" was="" not="" related="" to="" longevity="" in="" males="" but="" seemed="" to="" increase="" with="" longevity="" in="" females="" (p="">

إن إزدواج الشكل الجنسي في الاستجابات لتدخلات إطالة العمر ليس غير متوقع وتظهر نتائجنا أن العلاقة بين توزيع العمر الفردي عند بيانات الوفاة ومتوسط ​​العمر الافتراضي للسكان تعتمد أيضًا على الجنس. وبالتالي ، فإن النتائج الحالية تضيف إلى الكم المتزايد من الأدلة على أن جوانب مختلفة من الشيخوخة ، بما في ذلك طول العمر ، وكذلك الاستجابات لمختلفمكافحة الشيخوخةالتدخلات ، لا يمكن التنبؤ بها من البيانات التي تم الحصول عليها في الأفراد من جنس مختلف [8].

العلاقة المتبادلة لطول عمر الإنسان وتنوعه أن Van Raalte، et al. [3] الموجودة في مجموعات البيانات المختلفة كانت من شرائح من نفس السكان مفصولة على أساس الدخل والتحصيل العلمي و / أو نوع العمل. يُعتقد أن الأساس البيولوجي للتأثير الموثق جيدًا للعوامل الاجتماعية والاقتصادية على شيخوخة الإنسان يشمل الاختلافات في النظام الغذائي ، والسلوكيات المتعلقة بالصحة ، والحصول على الرعاية الصحية وكذلك جودتها ، على الرغم من أهمية العوامل الأخيرة في من المفترض أن تكون فنلندا والبلدان الأخرى ذات أنظمة الرعاية الصحية الممتازة صغيرة أو غائبة.

نظرًا لأن الحيوانات في كل من المجموعات الأربعة التي تم فحصها كانت غير متجانسة وراثيًا وأن ثلاثة من المجموعات الأربعة كانت صغيرة نسبيًا ، فإن هذه الدراسة لا تسمح بأي استنتاج قاطع حول الاختلافات المحتملة بين السلالات. ستكون هناك حاجة لدراسات تتضمن مجموعات كبيرة متميزة وراثيًا ، وسلالات سلالات مختلفة ، ويفضل أيضًا تهجينها لمعالجة هذه المشكلة.

الشكل 3. تأثيرات CR ، طفرات إطالة الحياة أو كليهما على العلاقة بطول العمر والتباين في إناث وذكور الفئران. الإناث: دوائر حمراء. ذكور: دوائر زرقاء. الدوائر المملوءة: المعالجة ؛ والدوائر غير المملوءة ؛ غير معالج.

ما يمكن استنتاجه من تحليلنا هو أنه في دراساتمكافحة الشيخوخةالتدخلات في حيوانات المختبر لا يمكن التنبؤ بالتغيرات في تغير العمر من التغيرات في طول العمر. من المثير للاهتمام التكهن بأن هذا قد يكون مرتبطًا بالاختلافات في الآليات المسؤولة عن إطالة العمر من خلال التدخلات المختلفة.

في مجموعات البيانات التي قمنا بتحليلها ، كانت هناك أمثلة للاختلافات في نسبة الوفيات المبكرة عند الإناث والذكور وكذلك في حالات الوفاة طويلة العمر (المتحولة أو المقيدة بالسعرات الحرارية أو المعالجة بالعقاقير) مقابل مجموعة التحكم (النوع البري ، التغذية الإعلانية بالشهرة ، أو غير المعالجة) الحيوانات ومنحدرات منحنيات البقاء على قيد الحياة اختلفت أيضًا في بعض الحالات. كان الانحراف والتفرطح كما هو متوقع. قد تكون الاختلافات في توزيع فترات الحياة الفردية قد ساهمت في الاختلافات الملحوظة في التباين. على سبيل المثال ، من المحتمل أن يكون الانخفاض في حدوث الوفيات المبكرة قد ساهم في إطالة عمر الذكور المعالجين بالعقاقير في دراسات ITP [9]. هذه وغيرها من الأمثلة على دور الوفيات المبكرة في تحديد طول عمر المجموعة بأكملها تشبه النتائج الديموغرافية حول تأثيرات العوامل الاجتماعية والاقتصادية على السكان البشريين [3].

يشير تحليل توزيع العمر الفردي عند قيم الوفاة إلى تأثير تفاضلي للفحصمكافحة الشيخوخةالتدخلات في قطاعات مختلفة من تاريخ الحياة. هذا ، بدوره ، من المحتمل أن يكون مرتبطًا بآليات مختلفة لأفعالهم. قد يكون الارتباط الكبير لطول العمر مع انخفاض التباين في الموت الفردي في مجموعات بشرية مختلفة [3] وفي ذكور الفئران من مجموعة ITP (الشكل 1) ، جزئيًا ، إلى "تأثير السقف" مع اقتراب طول العمر من قيمة الحد الأقصى لعمر الأنواع. على الأرجح ، يعكس نسبة أكبر من الوفيات المبكرة

الشكل 4. مؤامرات الكثافة لعمر موت الفئران الضابطة (أ) والفئران المعالجة بمكافحة الشيخوخةالنظام الغذائي بالإضافة إلى وجود أنماط وراثية مضادة للشيخوخة (ب). اختبار كوكس للفرق بين الإناث (أحمر خالص) والذكور (أزرق متقطع) في البقاء على قيد الحياة مع الإجهاد كمتغير تأثير عشوائي: الفئران الضابطة: z=0. 57، p=0. 57؛ الفئران المعالجة: z=3. 97، p <0.>

الجدول 4. النسبة المئوية للزيادة في متوسط ​​العمر بسبب العوامل الدوائية التي تدار في برنامج اختبار التدخلات.

حاشية سفلية: بالنسبة لبعض الأدوية المذكورة أعلاه ، أجريت دراسات إضافية باستخدام جرعات مختلفة و / أو بدء العلاج في عمر مختلف مما أدى إلى تمديد نسبة مختلفة إلى حد ما من متوسط ​​العمر الافتراضي.

مسببات مختلفة في مجموعات ذات متوسط ​​عمر أقصر. ومن المثير للاهتمام أن مسارات العديد من العمليات الفسيولوجية المرتبطة ميكانيكيًا بالشيخوخة تكون أكثر تنوعًا في المدى القصير منها في الأشخاص ذوي العمر الطويل بشكل استثنائي [10].

بغض النظر عن الآليات المتضمنة ، تشير بياناتنا إلى أن تحليل التغييرات في تقلب فترات الحياة استجابةً للتدخلات المختلفة يمكن أن يوفر معلومات إضافية حول طبيعة التأثيرات المرصودة.

المواد والأساليب

استخدمنا بيانات عن طول عمر الفئران الفردية (العمر عند الوفاة مُقاسًا بالأيام) من ITP [4] ومن الدراسات التي أجريت في جامعة جنوب إلينوي (SIU) [5-7]. في ITP ، عولجت أنثى وذكور الفئران غير المتجانسة وراثيًا (UM- HET3) المستمدة من تهجين أربع سلالات فطرية بمركبات مختلفة بدءًا من مرحلة البلوغ المبكرة وتستمر حتى ماتت أو تم قتلها رحيمًا عند الحكم على أنها تحتضر. أجريت هذه الدراسات بالتوازي في ثلاث مؤسسات متعاونة. تم الإبلاغ عن كل من التمديد الكبير لطول العمر وغياب التأثيرات في الأدبيات التي راجعها النظراء [9 ، 11- 15]. يتم سرد قائمة بالمركبات وأفعالها والنسبة المئوية للزيادة في متوسط ​​طول العمر للحيوانات المعالجة في الجدول 4 جنبًا إلى جنب مع مراجع المنشورات التي تبلغ عن بيانات طول العمر.

آثار الدوائيةمكافحة الشيخوخةتم تحليل التدخلات في دراسات ITP باستخدام البيانات من الفئران المعالجة مع إطالة الحياة الموثقة والضوابط المطابقة. تشمل هذه المجموعات الحيوانات المعالجة بالأكاربوز [9] ، والأسبرين [11] ، و 17- - استراديول [9] ، والجليسين الغذائي [15] ، وحمض نورديهيدروغواياريتيك [9 ، 11] ، وبروتانديم (خليط من المستخلصات النباتية) [14] ، أو رابامايسين [16]. تم فحص تباين طول العمر فيما يتعلق بالعلاج والجنس مع الأخذ في الاعتبار الفروق في مختبرات الاختبار [4].

تم إنشاء مجموعة بيانات ثانية مع بيانات طول العمر الفردية للفئران من ثلاث تجارب منفصلة حول تفاعل تقييد السعرات الحرارية مع واحدة من ثلاث طفرات تطيل الحياة [5-7]. استخدمت هذه التجارب الفئران مع كبت هرمون النمو (GH) الذي يشير إلى طفرة تتداخل مع تمايز ثلاثة أنواع من خلايا الغدة النخامية الأمامية التي تؤدي إلى قصور الغدة النخامية بما في ذلك نقص هرمون النمو [17 ، 18] ، حذف جين إفراز هرمون النمو (GHRH) مما يؤدي إلى عزله نقص هرمون النمو [19] ، أو حذف جين مستقبلات هرمون النمو (GHR) مما يؤدي إلى مقاومة هرمون النمو [20]. تمت تغذية ما يقرب من نصف الحيوانات في كل نوع وراثي / مجموعة جنسية حسب الرغبة (AL) ، بينما تعرض الباقي لتقييد السعرات الحرارية (CR) بدءًا من مرحلة البلوغ المبكر عن طريق إطعامهم 60 -70 في المائة من كمية الطعام المستهلكة أثناء الأسبوع السابق حسب العمر والجنس والنمط الجيني لفئران AL. تم الحفاظ على الطفرات المستخدمة على خلفية جينية غير متجانسة والتي كانت مختلفة لكل طفرة ومختلفة عن التركيب الجيني لفئران ITP. كل من الطفرات الثلاثة المستخدمة في هذه الدراسات تزيد من طول عمر كل من الإناث والذكور بينما كانت تأثيرات CR على طول العمر تعتمد على الطفرات والجنس [5-7]. يتم سرد النسبة المئوية للزيادة في متوسط ​​طول العمر في كل مجموعة وراثية / جنس / نظام غذائي في الجدول 5.

تم فحص تباين طول العمر فيما يتعلق بمجموعات مختلفة (التركيب الجيني والنظام الغذائي والتوليفات الجنسية). التدخلات التي كانت غير فعالة (مثل CR في GHR

الجدول 5. التأثيرات التفاعلية لتقييد السعرات الحرارية والقمع الجيني لإشارات هرمون النمو على متوسط ​​طول العمر في كل مجموعة نمط وراثي / جنس / نظام غذائي.

هناك 24 مجموعة: ثلاث سلالات (Ames، GHR، GHRH)؛ جنسان نظامان غذائيان (CR و AL) ؛ واثنين من الأنماط الجينية (عادي وقزم أو خروج المغلوب). عادي (N) يشير إلى الأشقاء الطبيعيين للفئران الطافرة.

- / - الفئران) لمراعاة احتمال أن CR يمكن أن يغير التباين دون تغيير الوسيط.

أجرينا جميع التحليلات الإحصائية باستخدام برنامج R 3.4.4 [21]. لدراسة العلاقة بين طول العمر والتباين في طول العمر ، قمنا بحساب متوسط ​​العمر عند وفاة الإناث والذكور من جميع مجموعات الاختبار المتاحة. لقد اخترنا الوسيط بدلاً من المتوسط ​​لأننا لا نستطيع افتراض أن التباين في طول العمر تم توزيعه بشكل طبيعي. بالنسبة للتباين في طول العمر ، قمنا بحساب MAD ، أي الانحراف المطلق المتوسط ​​، وهو مقياس متري مناسب للتوزيعات غير العادية [22]. تم حساب كل من الوسيط ، و MAD ، والانحراف ، والتفرطح مع الوظيفة الموصوفة () للحزمة النفسية [23]. لاختبار العلاقات بين طول العمر والتباين ، والانحراف والتفرطح ، تم تطبيق الوظيفة lmer () من الحزمة lme4 [24] لنماذج الأثر المختلط الخطية ، جنبًا إلى جنب مع وظيفة drop1 () لاختبار نسبة الاحتمالية (LRT). لاختبار الفرق في البقاء على قيد الحياة بين الإناث والذكور ، تم استخدام اختبار كوكس للتأثيرات المختلطة ، أي وظيفة foxme () من حزمة foxme [25]. كمتغير تأثير عشوائي ، تم تضمين موقع البحث في جميع تحليلات بيانات ITP والسلالة في جميع تحليلات بيانات SIU (الطفرات / CR). تم إنشاء الرسوم البيانية باستخدام مخططات التشتت () والكثافة () ، وكلاهما من سيارة الحزمة [26]. فضلنا مخططات الكثافة على مخططات البقاء على قيد الحياة في كابلان ماير ، لأنها تظهر بشكل أوضح مكان حدوث الاختلافات بين الإناث والذكور.

شكر وتقدير

نحن ممتنون للدكتور ريتشارد ميلر للحصول على تعليقات واقتراحات مفيدة للغاية وللدكتور سكوت بليشر لتعليقاته المتعلقة بتفسير النتائج التي توصلنا إليها. تم دعم هذا العمل من قبل NIA عبر برنامج ITP ومنح AG031736 و AG019899 و AG038850 ومن قبل جمعية السكري الأمريكية ، منحة 1- 19- IBS-

126.

تضارب المصالح

الكتاب تعلن أي المصالح المالية المتنافسة.