معضلة مكافحة الشيخوخة: لاستعادة الأجهزة أو لإعادة تثبيت البرنامج؟

Contact:jerry.he@wecistanche.com

أنشا بارانوفا'.2* وجيمس د. ويليت*

"مركز دراسة أمراض كرونك الأيضية ، كلية علم النظم ، جيرج ماسون يوريفيسيتي ، فارفاكس ، فيرجينيا الولايات المتحدة الأمريكية ، 2 مركز أبحاث علم الوراثة الطبية ، موسو ، روسيا

الكلمات المفتاحية: الأيض ، SEUs ، الطفرات ، آلات تورينج ، الحوسبة المفرطة

"الاستعارات لديها طريقة للاحتفاظ بأكبر قدر من الحقيقة في أقل مساحة."

- أورسون سكوت كارد، ألفين تريرومان

Cistanche له تأثير مضاد للشيخوخة

منذ أيامها الأولى ، شوهدت قيمة فك رموز الحمض النووي البشري في المقام الأول في استخراج مجموعة الرسائل التي تدير الخلايا التي تشكل الجسم. في الفهم المشترك ، يتم ترميز هذه الرسائل في الحمض النووي ونسخها كمجموعات خاصة بالخلية من الحمض النووي الريبي ، يتم ترجمة بعضها إلى بروتينات ، ثم يتم تعديلها باستخدام العديد من الوظائف الإضافية بعد الترجمة المصنوعة من السكريات. الدهون وغيرها من التوابع. تزداد هذه السلسلة المعقدة من الأحداث تعقيدا بسبب الإمكانيات متعددة الطبقات للتعديلات المسموح بها في كل خطوة من مراحل علم الوراثة اللاجينية للحمض النووي ، والتحرير للحمض النووي الريبي والظاهرة المكتشفة مؤخرا لامتداد الببتيد المتعدد غير القالب الذي يسمح به الريبوسومات (Shen et al.، 2015). يبدو أنه عند النظر إلى الحمض النووي ككل ، فإن الحمض النووي ، وجميع الرسائل المرتبطة بالحمض النووي ، لا تبدو وكأنها مخطط ، أو حتى مجموعة واضحة من التعليمات ، بل هي مسودة فوضوية أو كومة من الملاحظات التي يتم خربشتها في كل مكان ومليئة بالغموض.

ومع ذلك ، دعونا نخترق غالبية "omics" وننظر إلى مجموعة الجزيئات الصغيرة المعروفة باسم الأيضات ، والانضباط الناشئ للأيضات الذي يبحث في الأسس الحقيقية للميكانيكا المعقدة بكثرة للخلية الحية. تجدر الإشارة إلى أنه ، إلى حد ما ، ستتسامح الخلية مع فقدان الجين أو التغيرات في مستويات الحمض النووي الريبي أو حتى أهم البروتينات ، في حين أن حتى التحرير الطفيف لمستويات بعض أصغر المستقلبات يؤدي إلى عواقب فورية وكارثية. يمكن استخدام أيون البوتاسيوم و ATP كمثالين أساسيين لأصغر الجزيئات القادرة على إثارة استجابة نظامية. وفقا لحساباتنا ، فإن زيادة بنسبة 0.5٪ فقط في المحتوى الكلي لركوب كلو البوتاسيوم ، أحد أكثر الشوارد شيوعا في جسم الإنسان ، تؤدي إلى سكتة قلبية فورية. قد تظهر عواقب استنفاد ATP كمجموعة متنوعة من الأمراض ،مع مدة تناسب عكسي مع شدة العيب.الشيخوخه، على وجه الخصوص ، يرتبط بانخفاض في كفاءة الفسفرة التأكسدية وزيادة في خطر الأمراض الناتجة. بالطبع ، هناك جزيئات صغيرة أخرى ، ربما ليست معروفة جيدا مثل ATP ، ولكنها لا تزال لا غنى عنها ولا يمكن الاستغناء عنها. على وجه الخصوص ، فإن المستقلبات المشتقة من الحمض الأميني التربتوفان لديها القدرة على تغيير جذري مماثل للوظيفة على مستوى النظام. الأكثر صلة بموضوع هذه المناقشة ، تعتبر التغيرات في البروفلات الأيضية بمثابة محركات للأمراض الناجمة عن الاضطرابات المرتبطة بالعمر ، بما في ذلك مرض الزهايمر (Tacutu et al,2010;Demetrius and Driver, 2013; جيا وآخرون,2014; أوبري وروسينيول ، 2015). ومن الجدير بالذكر أيضا أن المستقلبات ليست وفيرة مثل الأنواع المدروسة عادة من البروتينات والحمض النووي الريبي. وبالتالي ، فإن عالم المستقلبات أسهل بكثير في الفهم من العالم المعقد للغاية ل "omics" الشهيرة الأخرى. والنقطة الأخيرة بالغة الأهمية، لأنها تتيح إمكانية استخدام نهج قوي قائم على الاختزال دون الوقوع في النموذج الأساسي غير المناسب أو المفرط في ملاءمته، وهو مصدر دائم معروف جيدا للإيقاع.

دعونا نقارن بين الأحياء (والشيخوخه) الخلية ، مع طبقات لا نهاية لها من المكونات المترابطة ، إلى أجهزة الكمبيوتر الحديثة. أجهزة الكمبيوتر هي مجموعة من الأجهزة المادية المترابطة المستخدمة في جهازك أو معه. واحد من هذه الأجزاء قد يتآكل نفسه ويموت. لكن

في أجهزة الكمبيوتر المصنعة صناعيا، يوفر وجود دوائر زائدة عن الحاجة متعددة مدمجة في تصميمات التكرار المتسامحة مع الأخطاء أو متعددة الوحدات حماية كافية ضد ما يسمى ب "الأخطاء الناعمة". ولكن ما هي هذه الأخطاء الناعمة؟ في الواقع ، هذه ليست مرادفة ل "مواطن الخلل في البرمجيات". غالبا ما يتم إنكار الأخطاء اللينة على أنها "اضطرابات أحادية الحدث" (SEU) ، وهي تغيرات الحالة الناجمة عن الأيونات أو الإشعاع الكهرومغناطيسي الذي يضرب عقدة حساسة في جهاز إلكتروني دقيق ، وعادة ما تكون وحدة يتم فيها تخزين mem-ory. السبب الأكثر شيوعا ل "الأخطاء الناعمة" هو الضرب المباشر للدوائر بواسطة الجسيمات الكونية التي تصطدم بالذرات في الغلاف الجوي ، مما يخلق شلالات أو زخات من النيوترونات والأطنان البروتونية (Ziegler and Lanford,1979) - على غرار حدوث طفرة. حتى أن هناك صيغة لحساب معدل الخطأ الناعم الذي يتم التعبير عنه عادة على أنه عدد من حالات الفشل في الوقت المناسب (المعروف أيضا باسم معدل الطفرة) (Li et al.,2007). على غرار الأنظمة الحية ، يمكن أن تكون أجهزة الكمبيوتر مصممة للكشف عن وحدات التحكم في محركات البحث والتعافي بأمان ، إما عن طريق تصحيح الخطأ الأمامي الذي يتضمن رمز تصحيح الأخطاء المتكرر في كل إخراج ، أو عن طريق تصحيح خطأ التراجع الذي يكتشف SEU باستخدام "الحارس"

(أو التكافؤ) بتات ، وإذا لزم الأمر ، يعيد كتابة البيانات باستخدام نسخة احتياطية. في عالم الحمض النووي ، يتم تنفيذ كلتا الوظيفتين بواسطة آلية إصلاح الحمض النووي. على غرار الروتين المتكرر x-ing SEUs ، يتم تضمين آليات إصلاح الحمض النووي الزائدة في تصميم النظام الأصلي ، سواء في الجسم الحي أو في silico. وبالتالي ، فإن كل من الحمض النووي والجزيئات المشفرة مباشرة بواسطة الحمض النووي ، أي الحمض النووي الريبي والبروتينات ، هي مكونات أجهزة الحياة.

السؤال الذي تبلغ قيمته مليون دولار هو: "ما هي المكونات التي تشكل برنامج الخلية الحية؟" أدناه سنحاول تقديم حجة لمجتمع الجزيئات الصغيرة الموجودة داخل الأيض كمكونات برمجية تدير الخلية الحية. في الواقع ، المستقلبات عالمية ، وقابلة للتبديل أيضا بين الأنواع الخلوية. في النهاية ، ATP هو ATP فقط. من الصعب تخيل أن ATP قد يتم تحويره إلى شيء آخر. وبالتالي ، يمكن تشبيه المستقلبات بمجموعة التعليمات (البرمجيات) ، التي يمكن تشغيلها على نوع أو آخر من الأجهزة - أي أن جزيء ATP المستخرج من الدودة الشريطية كان سيعالج الاحتياجات والوظائف الخلوية بنفس الطريقة التي يتم بها استخراج الخلية من خلية بشرية. داخل الخلية ، قد تكون مجموعة من الأيضات ، لكل منها تركيزاتها المحلية المرتبطة بها ، وربما نسبها ، بمثابة "منظم صافي" يوجه الأنماط العامة للنسخ والترجمة والمزيد من التعديل للرسائل المشفرة في الحمض النووي. الأهم من ذلك ، يمكن تعديل تركيزات المستقلبات خارجيا ، إما من خلال المكملات المباشرة أو إدارة مثبطات الإنزيم القابلة للذوبان أو العوامل المساعدة. مع ذلك ، على غرار برامج الكمبيوتر ، يمكن استعادة "التنظيم الصافي" الذي يتم الحفاظ عليه بواسطة الأيض الخلوي إلى الإعدادات الافتراضية. في حالةالشيخوخه، فإن الوضع الافتراضي يتوافق مع نقطة زمنية سابقة أو أخرى على مسار النظام الحي، أو الحالة "الأصغر سنا" للنظام الحي. كما أثبت أحدنا سابقا ، فإن الأدوار الأيضية هي بصمات قوية وقابلة للتكرار للحالات الظاهرية الحية الكاملة في الديدان الخيطية ، Caenorhabditis elegans ، وتتبع بدقة كل من فروق مرحلة الحياة والتشكيلات البيئية (Willett et al.,2010; سوداما وآخرون، 2013). ربما يكون أكثر من مجرد مصادفة أن سيدني برينر ، الأب المؤسس لاستخدام C. elegans كنموذج شفاف لمختلف التحقيقات العلمية ، بما في ذلكالشيخوخهأشار البحث مؤخرا إلى الضرورة البيولوجية المنطقية لإدراج مسألة المعلومات في التفاعل المدروس إلى الأبد بين المادة والطاقة (Brenner، 2012).

لا شك أن كل ما سبق ليس أكثر من استعارات مجازية. ومع ذلك ، قد تكون هذه المقارنات مفيدة لفهم المشكلة الأبدية لالشيخوخهكما الحملة الدنيوية لجهاز كمبيوتر مكتبي. عندما يبدأ سطح المكتب في فشلنا عن طريق إبطاء الإطارات أو تجميدها ، فإننا إما نعيد تشغيله أو ، كملاذ أخير ، نعيد تثبيت برنامج التشغيل الخاص به. لاحظ أن فكرة إعادة تصميم أو تعزيز أجزاء الأجهزة بطريقة أخرى لجعلها أقل عرضة لوحدات التحكم في محركات البحث أو الطفرات في حالة سطح المكتب تبدو سخيفة. وبالمثل، وكتدبير مضاد لالشيخوخه، يجب أن نركز على العناصر التي يمكن استبدالها بسهولة، أو القابلة للاستبدال -

يبدو النمط الأيضي مرشحا مناسبا للدوافع الخارجية أو الداخلية (Muradian,2013). من الواضح أن هذا الطريق للتفكير يعني أنالشيخوخهليست خاصية أساسية للنظام الحي ، بل هي اضمحلال مرتبط بالوقت ، وأنه يمكن إنشاء إجراء روتيني أو آخر من أجل ضبط هذه العملية ، بطريقة تشبه إلى حد كبير علاج المرض.

وبعبارة أخرى ، توفر استعارة سطح المكتب أملا في أن يكون مكون البرنامج الخاص بالآلة الحية ، وهو التمثيل الغذائي ، قابلا لإعادة التشغيل. في الواقع ، أوجه التشابه بين عالم الكمبيوتر وعالم المعيشة (والشيخوخه) الأشياء وفيرة. منذ بداية العلوم الحديثة ، اعتبرت الفيزياء وامتدادها ، الكيمياء ، أساس علم الأحياء. في الفيزياء الرقمية ، جميع قوانين الفيزياء المعروفة لها عواقب يمكن حسابها نظريا على جهاز كمبيوتر حفر مائل ، وبالتالي يجب أن يكون الكون نفسه قابلا للحساب على آلة تورينج الكلاسيكية ، وهو جهاز افتراضي يتلاعب بالرموز على شريط من الشريط وفقا لجدول القواعد (تورينج ، 1936). تعرف الحقيقة الأساسية المفترضة أعلاه باسم أطروحة الكنيسة القوية - تورينغ (كوبلاند ، 1996). ذات الصلة بعلم الأحياء ، والأنظمة الحية هي أجزاء من الكون تورينغ. وبالتالي ، فإن جميع الكائنات الحية هي أجهزة كمبيوتر تورينج ، وبالتالي ، فهي مواضيع الحتمية البيولوجية بأوسع معنى ممكن.

في حين أن إعطاء كل من الأسباب لعدد لا يحصى من الأوراق العلمية التي تصف مختلف الأفكار الميكانيكية في الشبكات الخلوية "التنظيمية" وتوفير الأمل في الفهم النهائي لمسارات النظام الحي ، يجب أن نعترف بأن الفيزياء الرقمية ليست أحدث تمثيل للكون ولا أكثره جاذبية. وهناك بعض البدائل التي نوقشت على نطاق واسع، على سبيل المثال، أن الكون هو حاسوب فائق قادر على إجراء حسابات غير متكررة (Siegelmann, 1995; كوبلاند وبرودفوت، 1999).

الأهم من ذلك ، حتى لو كان الكون ككل يمكن تشبيهه بالكمبيوتر الفائق ، فمن الممكن أن تظل أجزاؤه ، أي الأنظمة الحية ، داخل عالم تورينغ. هنا نود أن نضيف إلى حجة حديثة تجعل حالة الأنظمة الحية تتجاوز متطلبات تورينج (Mal- donado and Gomez Cruz ، 2015) من خلال الإشارة إلى مشكلة التوقف غير القابلة للحل في تورينغ. إن عدم القدرة على اكتشاف التوقف أو ، بعبارة أخرى ، تحديد من وصف برنامج كمبيوتر arbi-trary وإدخال ما إذا كان البرنامج سيعمل ، أو يستمر في العمل إلى الأبد ، هو ميزة مضمنة في تصميم Turing (Jack Copeland ، 2004). وهنا نفترض أن الموت، بالنسبة للنظام الحي، يعادل التوقف. وبما أنه في الأنظمة الحية يمكن للمرء أن يكتشف الموت ويتنبأ به على وجه اليقين ، يجب أن نقبل الحساب المفرط غير التكراري كمبدأ أساسي مهم في علم الأحياء.

مراجع

برينر ، س. (2012). تاريخ العلوم. الثورة في علوم الحياة. العلوم 338، 1427-1428. دوي: 10.1126/science.1232919

كوبلاند ، ب. ج. (1996). "أطروحة الكنيسة التورية" ، في موسوعة ستانفورد للفلسفة ، إد إي زالتا. متاح على الإنترنت على: http://plato.stanford.edu/

كوبلاند ، ب. ج. ، وبرودفوت ، د. (1999). أفكار آلان تورينج المنسية في علوم الكمبيوتر. العلوم ص 280، 76-81. doi: 10.1038/scienticamerican0499-98 Demetrius, L. A., and Driver, J. (2013). مرض الزهايمر كمرض استقلابي.

علم الشيخوخة الحيوية 14 ، 641-649. دوي: 10.1007/s10522-013-9479-7

جاك كوبلاند ، ب. (2004). تورينج الأساسي: الكتابات الأساسية في الحوسبة والمنطق والفلسفة والذكاء الاصطناعي والحياة الاصطناعية بالإضافة إلى أسرار اللغز. أكسفورد: مطبعة كلارندون; مطبعة جامعة أكسفورد. ردمك : 0-19- 825079-7.

جيا ، ج. ، أرور ، أ. ر. ، ويلي كونيل ، أ. ت. ، وزارع ، ج. ر. (2014). الفركتوز وحمض اليوريك: هل هناك دور في وظيفة البطانة؟ كور. ارتفاع ضغط الدم. () المرجع نفسه، الصفحة 16:434. دوي: 10.1007/s11906-014-0434-z

لي ، إكس ، شين ، ك. ، هوانغ ، م. س. ، وتشو ، ل. أ. (2007). "قياس الأخطاء الناعمة في الذاكرة على أنظمة الإنتاج" ، في متابعة المؤتمر الفني السنوي USENIX لعام 2007 (سانتا كلارا ، كاليفورنيا) ، 275-280.

مالدونادو ، سي إي ، وغوميز كروز ، ن. أ. (2015). فرط الحساب البيولوجي: مشكلة بحثية جديدة في نظرية التعقيد. التعقيد 20 ، 8-18. دوي: 10.1002/cplx.21535

موراديان ، ك. (2013). مفاهيم "السحب والدفع" لطول العمر وتمديد العمر الافتراضي. علم الشيخوخة الحيوية 14 ، 687-691. دوي: 10.1007/s10522-013-9472-1

أوبر ، إي ، وروسينيول ، ر. (2015). المفاهيم الناشئة في الطاقة الحيوية وأبحاث السرطان: المرونة الأيضية ، الاقتران ، التكافل ، التبديل ، الأورام المؤكسدة ، إعادة التشكيل الأيضي ، الإشارات ، والعلاج بالطاقة الحيوية. Int. J. Biochem. Cell Biol. 59C, 167–181. دوي: 10.1016/j.biocel.2014.12.008

شين ، ب. س. ، بارك ، ج. ، تشين ، ي. ، لي ، إكس ، بارسوار ، ك. ، لارسون ، م. ه. ، وآخرون (2015). تخليق البروتين. Rqc2p و 60S الوحدات الفرعية الريبوسومية تتوسط mRNA مستقلة

الاعترافات

ويعرب المؤلفون عن امتنانهم للدعم العام الذي تقدمه كلية العلوم، جامعة جورج ميسون، والبرنامج العلمي للبروتيوم البشري التابع للوكالة الاتحادية للمنظمات العلمية، روسيا.

استطالة السلاسل الوليدة. العلوم 347 ، 75-78. دوي: 10.1126/science. 1259724

سيجلمان ، إتش تي (1995). حساب يتجاوز حد تورينغ. العلوم 268، 545-548. دوي: 10.1126/science.268.5210.545

سوداما ، ج. ، تشانغ ، ج. ، إسبيستر ، ج. ، وويليت ، ج. د. (2013). يوفر البرولينغ الأيضي في Caenorhabditis elegans نهجا غير متحيز للتحقيقات في سمية الرصاص المعتمدة على الجرعة. الأيض 9، 189-201. دوي: 10.1007/s11306- 012-0438-0

تاكوتو ، ر. ، بودوفسكي ، أ. ، وولفسون ، م. ، وفرايفيلد ، ف. إ. (2010). شبكات التفاعل بين البروتين والبروتين التي ينظمها الحمض النووي الريبوزي الميكروي: كيف يمكن أن تساعد في البحث عن أهداف مؤيدة لطول العمر؟ تجديد الشباب القرار 13، 373-377. دوي: 10.1089/rej.2009.0980

تورينج ، أ. (1936). على الأرقام القابلة للحساب ، مع تطبيق على entschei- dungsproblem. بروك لوند. Math. Soc. 42, 230–265.

ويليت ، ج. د. ، بودوغو ، ن. ، سوداما ، ج. ، كوبيكي ، ج. ج. ، و إيسبيستر ، ج. (2010). تطبيقات الإجهاد الحراري البارد على العمر المجزأ Caenorhabditis elegans: تقنية بسيطة غير مكلفة. ج. جيرونتول. A Biol. Sci. Med. Sci. 65: 457–467. دوي: 10.1093/gerona/glq036

زيغلر، ج. ف.، ولانفورد، و. أ. (1979). Eect من الأشعة الكونية على ذكريات الكمبيوتر. العلوم 206، 776-788. دوي: 10.1126/science.206.4420.776

بيان الاهتمام: يعلن المؤلفون أن البحث قد تم إجراؤه في غياب أي علاقات تجارية أو مالية يمكن تفسيرها على أنها كونيكت محتمل للاهتمام.