جهة الاتصال: jerry.he@wecistanche.com

Cistanche له تأثير مضاد للشيخوخة

ميخائيل في بلاغوسكلوني

1 بيولوجيا إجهاد الخلية ، معهد روزويل بارك للسرطان ، بوفالو ، نيويورك ، الولايات المتحدة الأمريكية

المراسلات مع: Mikhail V. Blagosklonny ، البريد الإلكتروني: mikhail.blagosklonny@roswellpark.org أو blagosklonny@rapalogs.com

الكلمات المفتاحية: عمر ، طول عمر ، تجديد ، صحة ، أمراض

تم الاستلام: 17 فبراير 2017 تاريخ القبول: 30 أبريل 2017 تاريخ النشر: 22 مايو 2017

حقوق النشر: Blagosklonny et al. هذا مقال مفتوح الوصول يتم توزيعه بموجب شروط ترخيص Creative Commons Attribution License (CC- BY) ، والذي يسمح بالاستخدام غير المقيد والتوزيع والاستنساخ في أي وسيط ، بشرط ذكر المؤلف الأصلي والمصدر.

Cistanche له تأثير مضاد للشيخوخة

نبذة مختصرة

مثبطات mTOR ، بما في ذلك الرابالوجات المتاحة سريريًا مثل الرابامايسين (Sirolimus) و Everolimus ، هي مثبطات الجيروسكوب ، والتي تثبط الشيخوخة الخلوية. يعمل الراباميسين على إبطاء الشيخوخة وإطالة العمر الافتراضي لمجموعة متنوعة من الأنواع من الديدان إلى الثدييات. يمكن أن تمنع Rapalogs الأمراض المرتبطة بالعمر ، بما في ذلك السرطان وتصلب الشرايين والسمنة والتنكس العصبي واعتلال الشبكية وتجديد الخلايا الجذعية والمناعة والتمثيل الغذائي. هنا ، أقترح أيضًا كيف يمكن دمج الراباميسين مع الميتفورمين ، ومثبطات إشارات الأنجيوتنسين 2 (لوسارتان ، ليزينوبريل) ، الستاتين (سيمفاستاتين ، أتورفاستاتين) ، بروبرانولول ، الأسبرين ومثبط PDE5. تركيبات عقلانية من هذه الأدوية مع ممارسة الرياضة البدنية ومكافحة الشيخوخةالنظام الغذائي (صيغة Koschei) يمكن أن يزيدمكافحة الشيخوخةالآثار وتقليل الآثار الجانبية.

في البداية ، تم اكتشافمكافحة الشيخوخةقوبلت خصائص الراباميسين بالتشكيك لأنها تحدت العقيدة القائلة بأن الشيخوخة هي تدهور ناتج عن الضرر الجزيئي الناجم عن الجذور الحرة. حتى الآن ، ثبت أن الراباميسين دواء مضاد للشيخوخة. في المقابل ، فشلت مضادات الأكسدة في التجارب السريرية [1-9] وتحطمت العقيدة [1 ، 2 ، 10-18]. في العقد الماضي ،مكافحة الشيخوخةتم تأكيد آثار الراباميسين. يمكن استقراء جرعات وجداول مكافحة الشيخوخة من الدراسات التي أجريت على الحيوانات. يمكن حسم الجرعات جيدة التحمل مع الحد الأدنى من الآثار الجانبية بناءً على الاستخدام السريري للرابالوج. لذلك الأمثلمكافحة الشيخوخةيمكن اقتراح الجرعات / الجداول الزمنية. بالنظر إلى أن الراباميسين يطيل باستمرار الحد الأقصى لعمر الفئران ، فمن المرجح أن يسمح الرابامايسين للبشرية بالتغلب على الرقم القياسي الحالي لطول عمر الإنسان ، وهو 122 عامًا. ومع ذلك ، لن يطيل الراباميسين مدى الحياة بقدر ما نرغب في ذلك.

الآن هو الوقت المناسب لمكافحة الشيخوخةتركيبات الأدوية. على سبيل المثال ، يخضع الميتفورمين حاليًا لإعادة الاستخدام باعتبارهمكافحة الشيخوخةوكيل. يمكن إعادة استخدام العديد من الأدوية الموجودة. الآن يمكننا تصميم تركيبة مضادة للشيخوخة باستخدام الأدوية المتاحة للاستخدام البشري. ومع ذلك ، يجب علينا أولاً مناقشة الصلة بين النمو والشيخوخة والأمراض المرتبطة بالشيخوخة.

MTOR: من النمو إلى الشيخوخة

كان من المتوقع نظريًا أن تحفيز مسارات الانقسام / النمو في الخلايا الموقوفة أو الساكنة يجب أن يؤدي إلى الشيخوخة [19]. يسمى هذا التحويل من السكون إلى الشيخوخة بـ geroconversion [20- 22]. الشيخوخة الخلوية هي نمو غير مجدي ، استمرار للنمو الخلوي عندما يكون النمو الفعلي مقيدًا [21 ، 23 ، 24]. يؤدي تحفيز نمو الخلايا الموقوفة إلى تضخمها وفرط وظائفها (على سبيل المثال ، النمط الظاهري مفرط الإفراز أو SASP في الخلايا الليفية المتشيخة).

يمكن تطبيق هذا على شيخوخة الجسم. عند اكتمال النمو التطوري ، فإن mTOR (هدف الثدييات من Rapamycin) وبعض مسارات الإشارات الأخرى) يؤدي إلى شيخوخة الكائن الحي [1 ، 15 ، 25 ، 26]. تحفز هذه المسارات الوظائف الخلوية ، مما يؤدي إلى فرط الوظائف (على سبيل المثال ، ارتفاع ضغط الدم). قد يؤدي فرط الوظائف الثانوية إلى فقدان الوظائف [1 ، 27]. تربط نظرية الوظيفة المفرطة النمو والشيخوخة والأمراض المرتبطة بالعمر [1]. قمع الشيخوخة يمنع أو يؤخر الأمراض المرتبطة بالشيخوخة [17 ، 28-30].

الأمراض المرتبطة بالشيخوخة هي مظاهر الشيخوخة المتقدمة

تشمل الأمراض والحالات المرتبطة بالعمر تصلب الشرايين ، وارتفاع ضغط الدم ، وهشاشة العظام ، والسمنة ، ومقاومة الأنسولين ومرض السكري من النوع الثاني ، والسرطان ، والتنكس البقعي ، وأمراض باركنسون والزهايمر ، وكذلك انقطاع الطمث لدى النساء ، والعديد من التغييرات في المظهر التي لا تسمى الأمراض. (الصلع على سبيل المثال) وقصر النظر الشيخوخي (حالة تشبه قصر النظر). السكتة الدماغية ، واحتشاء عضلة القلب ، ورجفان القلب ، والورك المكسور ، والفشل الكلوي وفشل الأعضاء الأخرى هي من عواقب الأمراض المرتبطة بالعمر [17 ، 28 ، 31].

باختصار ، تعتبر الأمراض المرتبطة بالعمر من مظاهر الشيخوخة المتقدمة وأسباب الوفاة. الشيخوخة هي مجموع الأمراض والمتلازمات والأعراض المرتبطة بالعمر والتي تتراوح من التجاعيد وقصر النظر الشيخوخي إلى السكتة الدماغية ونقائل السرطان. بالطبع ، يمكن أن تحدث الأمراض المرتبطة بالعمر عند المرضى الصغار الذين لديهم استعداد وراثي أو بسبب مخاطر بيئية. ومع ذلك ، فإن كل من هذه الأمراض سوف تتطور في الكائن الحي المتقدم في السن ، حتى بدون أي استعدادات ومخاطر ، إذا كان الكائن الحي يعيش لفترة طويلة بما فيه الكفاية. نظرًا لأن الشيخوخة غير مبرمجة ، فإن هذه الأمراض تتطور بسرعات مختلفة. على سبيل المثال ، سن اليأس (عند النساء) وقصر النظر الشيخوخي يتطوران بسرعة ويضربان جميع البشر المتقدمين في السن. في حين أن مرض الزهايمر يتطور ببطء ويمكن أن يموت الشخص المسن من السرطان أو السكتة الدماغية قبل حدوث مرض الزهايمر [17 ، 28].

باختصار ، تموت الحيوانات من الأمراض المرتبطة بالعمر ، وهي مظاهر الشيخوخة المتقدمة (الشكل 1). إذا أخر عقار ما جميع الأمراض المرتبطة بالعمر ، فهو دواء كلاسيكي مضاد للشيخوخة لأنه يطيل العمر الافتراضي عن طريق تأخير أسباب الوفاة.

ما هي (وما هي) الأدوية المضادة للشيخوخة؟

يستخدم كل من الأنسولين والميتفورمين لعلاج مرض السكري من النوع الثاني. الأنسولين يمكن أن ينقذ المريض في غيبوبة السكري. الميتفورمين لن يؤدي مثل هذه المعجزة. ومع ذلك ، لا يمكن للأنسولين أن يمنع مرض السكري ، في حين أن الميتفورمين يمكنه ذلك. يمكن للأنسولين أيضًا تسريع بعض الأمراض ، في حين أن الميتفورمين يبطئها. (انظر قسم الميتفورمين للمراجع). الأنسولين يمكن أن يعزز السرطان والسمنة. الميتفورمين يمنع السرطان ويقلل من السمنة. ينشط الأنسولين مسار mTOR ، وهو المسار الرئيسي للشيخوخة. يثبط الميتفورمين مسار mTOR بشكل غير مباشر. الأنسولين دواء مؤيد للشيخوخة ، في حين أن الميتفورمين هو دواءمكافحة الشيخوخةدواء.

معايير الإمكانياتمكافحة الشيخوخةالمخدرات

1. دواء يطيل عمر الكائنات الحية النموذجية ويفضل أن يكون في الثدييات.

2. دواء يمنع أو يؤخر العديد من الأمراض المرتبطة بالعمر في الثدييات.

3. دواء يثبط التحول الخلوي من السكون إلى الشيخوخة

تتداخل هذه المعايير مع بعضها البعض. إذا أدى التدخل إلى إطالة العمر الافتراضي ، فيجب أن يؤخر الأمراض المرتبطة بالعمر. تموت الحيوانات من الأمراض المرتبطة بالعمر. على سبيل المثال ، يؤخر تقييد السعرات الحرارية جميع أمراض الشيخوخة ويطيل من العمر الافتراضي. يمكن للمرء أن يقول أن CR يطيل العمر الافتراضي عن طريق تأخير الأمراض. قد يقول المرء أن CR يؤخر الأمراض عن طريق إبطاء الشيخوخة. كلا التفسيرين صحيحان. بالمناسبة ، يعمل CR على تعطيل مسار استشعار المغذيات ، المعروف باسم TOR (هدف الراباميسين) [32]. وفقًا لجميع المعايير الثلاثة ، فإن الراباميسين والرابالوجات الأخرى هي الأفضلمكافحة الشيخوخةالمخدرات.

Rapalogs: Rapamycin (Sirolimus / Rapamune) و Everalimus

تشمل Rapalogs الراباميسين ، المعروف في العيادة باسم Sirolimus أو Rapamune ، و everolimus ، و temsirolimus (دواء أولي من rapamycin) و deforolimus (Ridaforolimus). Rapalogs هي أدوية موصوفة من قبل متلقي زراعة الأعضاء ومرضى السرطان.

1. يطيل Rapamycin عمر الفئران [33-45] في الجرعات التي ليس لها آثار جانبية ملحوظة [46-59].

2. تمنع Rapalogs الأمراض المرتبطة بالعمر في الفئران وكذلك في الثدييات الأخرى بما في ذلك الرئيسيات غير البشرية والبشر. على سبيل المثال: يمنع الرابامايسين تصلب الشرايين [60-64] ، والتنكس العصبي واعتلال الشبكية [65-67] واعتلال القلب [68] في القوارض. تمنع Rapalogs السرطان لدى الفئران والبشر [34 ، 37 ، 38 ، 40 ، 41 ، 69-86]. يقلل Rapamycin من السمنة لدى الفئران والبشر [87-89]. كما هو متوقع [1] ، تجدد الرابالوج المناعة ، وتحسن الاستجابة المناعية في الفئران المسنة [90] والبشر [30 ، 91 ، 92]. تمت مناقشة الوقاية من جميع الأمراض المرتبطة بالعمر بواسطة الرابالوغ بالتفصيل [1 ، 2 ، 13 ، 14 ، 17 ، 18 ، 24 ، 26 ، 29 ، 32 93- 95] ،

3. تمنع Rapalogs التحويل الخلوي من السكون إلى الشيخوخة [20-23 ، 90 ، 96-110].

4. يكبح Rapamycin الشيخوخة والأمراض المرتبطة بالعمر في الكائنات الحية النموذجية: الخميرة [111 ، 112] ، والذبابة [113-118] والدودة [119].

وفقًا لجميع المعايير ، فإن الرابالوجمكافحة الشيخوخةالمخدرات. الأهم من ذلك ، أن الرابالوج لها آثار جانبية قليلة ، والتي يمكن عكسها [120-122]. في بعض الدراسات ، يعمل الراباميسين على تحسين معاملات التمثيل الغذائي [46 ، 49 ، 52 ، 56 ، 57 ، 88123]. تم استخدام Rapalogs في متطوعين أصحاء [124 ، 125] وحتى في النساء الحوامل دون آثار ضارة [126 ، 127]. في الآونة الأخيرة ، تم التحقيق في الراباميسين باعتبارهمكافحة الشيخوخةالمخدرات في البشر [128].

في مرضى الزراعة ، تمنع الرابالوج السرطان [69- 78]. هذا هو "أثر جانبي" جيد جدا. في سلالات معينة من الفئران ، يسبب الراباميسين أعراض مرض السكري الزائف "الجوع" الذي وصفه قبل 150 عامًا كلود برنارد [129]. "السكري الكاذب الجوع" ليس مرضا. وهي حالة مفيدة في الصوم الكامل [130 ، 31]. أثناء الجوع ، يجب الحفاظ على الجلوكوز للدماغ ، بحيث يصبح الجسم مقاومًا للأنسولين ويقل إنتاج الأنسولين. هذه التغيرات الأيضية مفيدة وبالتالي فإن الصيام مفيد للصحة. في الواقع ، يمنع الراباميسين مضاعفات مرض السكري (اعتلال الكلية) ، مع زيادة مستويات الجلوكوز في الفئران المصابة بداء السكري وراثيًا [131]. تمت مناقشة الوقاية من مضاعفات مرض السكري مع الراباميسين [31]. لسوء الحظ ، أساء علماء أساسيون تفسير التأثيرات الشبيهة بالجوع للراباميسين على أنها داء السكري من النوع 2. بناءً على هذا التفسير الخاطئ ، يعتقد بعض علماء الشيخوخة أن هذا يمنع استخدام الرابالوج في البشر. لحسن الحظ ، تستخدم الرابالوج على نطاق واسع بالفعل في البشر. في مرضى الزرع ، هناك زيادة طفيفة جدًا في مظاهر مرض السكري في بعض الدراسات ولكن ليس في دراسات أخرى [132 ، 133]. تجدر الإشارة إلى أن مرض السكري شائع في مرضى الزرع بغض النظر عن علاج الرابالوج ، لذا فإن هذه المجموعة من المرضى ليست ممثلة. ماذا عن الأفراد الأصحاء؟ يعكس التناول الحاد للراباميسين مقاومة الأنسولين التي يسببها الغذاء [134]. بمعنى آخر ، يزيد الراباميسين من حساسية الأنسولين لدى الأشخاص الأصحاء. بالطبع ، من الممكن أن يؤدي تناول الراباميسين المزمن إلى خلل في خلايا بيتا ومرض السكري لدى بعض البشر المهيئين وراثيًا ، كما لوحظ في بعض سلالات الفئران [135]. هذا لا يمنع من استخدام الراباميسينمكافحة الشيخوخة. ببساطة ، يجب مراقبة مستويات الجلوكوز ويمكن إيقاف الرابامايسين ، إذا زادت مستويات الجلوكوز. على عكس مرضى الزرع ، يمكن للأفراد الأصحاء التوقف عن تناول الراباميسين

في أي وقت. وأخيرًا ، من أجل "التخفيف" من هذه المخاوف ، يمكن دمج الراباميسين مع الميتفورمين.

ميتفورمين

الميتفورمين هو أحد الأدوية الأكثر استخدامًا لعلاج مرض السكري من النوع الثاني. قبل الميتفورمين ، تم استخدام نظيره - الفينفورمين - لمرض السكري من النوع الثاني. تمت إزالة الفينفورمين من السوق بسبب الخوف من آثاره الجانبية النادرة: الحماض اللبني. معدل حدوث الحماض اللبني للميتفورمين أقل من الفينفورمين.

منذ عام 1972 ، أثبت العالم الروسي فلاديمير ديلمان وزملاؤه أنيسيموف وبرنشتاين وآخرون أن الفينفورمين والميتفورمين يبطئان الشيخوخة ويقللان السمنة ويمنعان السرطان ويطيلان عمر القوارض [136-146]. علاوة على ذلك ، تم إعطاء الفينفورمين والميتفورمين لمرضى السرطان [147]. لسنوات عديدة ، تم تجاهل هذه المنشورات لأنه كان يعتقد أن الشيخوخة مدفوعة بأضرار جزيئية ولا يمكن قمعها عن طريق الأدوية المضادة للسكري. تم تفسير التأثير المضاد للشيخوخة للميتفورمين والفينفورمين من خلال نظرية الوظيفة المفرطة للشيخوخة [1].

في الواقع ، يزيد الميتفورمين من عمر الفئران [143] ودودة الرشيقة [148 ، 149]. يمنع الميتفورمين السرطان وبعض الأمراض الأخرى المرتبطة بالعمر لدى البشر. [150-161]. علاوة على ذلك ، يقلل الميتفورمين من الوفيات الناجمة عن جميع الأسباب في مرضى السكري [156] ويقلل من خطر التدهور المعرفي والخرف [157]. أيضا ، الميتفورمين يستخدم لزيادة الخصوبة [162،163].

وهكذا ، فإن الميتفورمين (أ) يطيل العمر الافتراضي للديدان والقوارض ويقلل من جميع أسباب الوفيات لدى البشر (ب) يمنع العديد من الأمراض المرتبطة بالعمر في القوارض والبشر. ومع ذلك ، لم يزيد الميتفورمين من عمر بعض الكائنات الحية النموذجية. لا يزيد من عمر الفئران في بعض الدراسات. طيف الأمراض المستجيبة للميتفورمين أضيق من تلك الخاصة بالراباميسين. كعلاج وحيد ، قد يكون تأثير الميتفورمين الذي يطيل الحياة متواضعًا ، ولكن يمكن دمجه مع الراباميسين وأدوية أخرى.

قد يقوم عاملان بإلغاء الآثار الجانبية المحتملة لبعضهما البعض. على سبيل المثال ، في حين أن الميتفورمين يمكن أن يزيد من إنتاج اللاكتات ، فإن رابامايسين يقللها [164]. هذا مهم لأنه تمت إزالة الفينفورمين من السوق بسبب الخوف من حامض اللاكتات الناجم عن إنتاج اللاكتات. من ناحية أخرى ، من المتوقع أن يقلل الميتفورمين من مظاهر عدم تحمل الجلوكوز الخيري ، إذا تسبب الرابامايسين في حدوث هذه المظاهر ، لدى أقلية من الأفراد. كما تمت دراسة توليفة من الراباميسين والميتفورمين لعلاج السرطان [165 ، 166].

مثبطات أنجيوتنسين 2

تستخدم حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 (ARB) مثل فالسارتان وتيلميسارتان ولوسارتان ومثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACE) مثل كابتوبريل وليزينوبريل وإنالابريل وراميبريل على نطاق واسع لعلاج ارتفاع ضغط الدم. ارتفاع ضغط الدم هو مرض واضح لفرط الوظائف. يشارك الأنجيوتنسين 2 ، وهو هرمون ، في الأمراض المرتبطة بالعمر في الثدييات [167 ، 168]. يؤدي تعطيل مستقبلات الأنجيوتنسين 2 إلى زيادة طول العمر لدى الفئران [169]. ترتبط الاختلافات في جين مستقبل الأنجيوتنسين 2 بطول العمر عند البشر [170]. مثبطات الأنجيوتنسين II مزدوجة العمر للفئران المصابة بارتفاع ضغط الدم [171 ، 172]. هذه الزيادة الهائلة (100٪) ترجع جزئيًا إلى التأثير المضاد لارتفاع ضغط الدم. ومع ذلك ، في الفئران السليمة (أولئك الذين لديهم ضغط دم طبيعي) ، فإن العلاج طويل الأمد باستخدام إنالابريل يقلل الوزن ويطيل العمر الافتراضي بشكل كبير [173]. في البشر ، تمنع مثبطات الأنجيوتنسين 2 تضخم القلب وتليف الأعضاء [168] ، [174] ، وهي سمة مميزة للتشيخ. في بعض الدراسات ، ارتبط الاستخدام طويل الأمد لـ ARBs بانخفاض معدل الإصابة بالسرطان [175]. لم ينقص إنالابريل وبيريندوبريل ضغط الدم لدى المرضى الذين يعانون من ضغط دم طبيعي [176]. الأهم من ذلك ، مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين أو حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين مفيدة في مرضى تصلب الشرايين السوي ضغط الدم [177].

أسبرين

يعد الأسبرين أو حمض أسيتيل الساليسيليك ، أحد مثبطات إنزيمات الأكسدة الحلقية (COX) ، أحد أكثر الأدوية التي لا تتطلب وصفة طبية استخدامًا. يمنع الأسبرين الالتهاب. الالتهاب المؤيد (مثال على فرط الوظيفة) هو سمة مميزة للشيخوخة [178 ، 179]. يثبط الأسبرين أيضًا الصفائح الدموية المفرطة الوظائف ، مما يمنع تجلط الدم وتصلب الشرايين. يمنع تثبيط الصفائح الدموية المفرطة النشاط أمراض القلب والأوعية الدموية والسرطان [180].

يطيل الأسبرين من العمر الافتراضي في ذبابة الفاكهة [181] ، سي إيليجانس [182 ، 183] والفئران [184]. يعكس الأسبرين عدم تحمل الجلوكوز في الفئران [185].مكافحة الشيخوخةتمت مناقشة أنشطة الأسبرين [105 ، 186،187].

يستخدم الأسبرين للوقاية من الأمراض المرتبطة بالعمر بما في ذلك أمراض القلب والأوعية الدموية والسرطان لدى البشر. أظهرت العديد من الدراسات فوائد ، على الرغم من أن الجرعات ومدة العلاج لا تزال غير مؤكدة. على سبيل المثال ، أدى تناول 600 مجم من الأسبرين يوميًا لمدة 25 شهرًا إلى خفض معدل الإصابة بالسرطان لدى حاملي سرطان القولون والمستقيم الوراثي [188]. في دراسة أخرى ، منع 300 ملغ يومياً لمدة 5 سنوات من الإصابة بسرطان القولون والمستقيم [189]. يقلل الاستخدام اليومي طويل الأمد للأسبرين من الإصابة بسرطان القولون والمستقيم والبروستاتا والثدي [190]. في بعض الدراسات ، أدى استخدام الأسبرين المنتظم طويل الأمد إلى تقليل مخاطر الإصابة بسرطان القولون والمستقيم [191] ، بينما في دراسات أخرى ، أدى الاستخدام العرضي للأسبرين إلى الوقاية من أمراض الأوعية الدموية والسرطان [192]. في واحدة من أكثر الدراسات شمولاً ، أدى تناول الأسبرين بجرعات تتراوح بين 75 و 325 ملغ / يوم لمدة 5 سنوات إلى انخفاض ملحوظ في الإصابة بالسرطان [192]. زاد بشكل طفيف من فرص حدوث نزيف في المعدة [192 ، 193]. تشير التقديرات إلى أنه من خلال الوقاية من السرطان ، يمكن أن ينقذ الأسبرين أرواحًا أكثر من الأرواح التي فقدت بسبب الآثار الجانبية المحتملة [192. 193].

الستاتينات

العقاقير المخفضة للكوليسترول ، مثل أتورفاستاتين (ليبيتور) ، سيمفاستاتين ولوفاستاتين ، تقلل من مستويات الكوليسترول في الدم وبالتالي تبطئ تصلب الشرايين ، مما يمنع أمراض القلب والأوعية الدموية [194]. العقاقير المخفضة للكوليسترول مفيدة في ارتفاع ضغط الدم [195- 197]. يمكن أن تقلل الستاتينات من حدوث بعض أنواع السرطان [198]. يزيد سيمفاستاتين من متوسط ​​عمر ذبابة الفاكهة [199]. تزيد الستاتينات من العمر الافتراضي في الفئران ذات البروجيريد [200]. ومع ذلك ، في دراسة أخرى ، لم يطيل الستاتين من عمر الفئران [36]. يطيل العقاقير المخفضة للكوليسترول العمر الافتراضي بمقدار عامين في البشر الذين يعالجون في سن 78 إلى 85 [194]. بين كبار السن ، كان إطالة العمر مستقلاً عن مستويات الكوليسترول [201].

من الجدير بالذكر أن الستاتين يمكن أن يمنع عسر شحميات الدم الناجم عن الرابامايسين [202]. ينتج اضطراب شحميات الدم النافع عن تحلل الدهون وتثبيط امتصاص البروتينات الدهنية بواسطة الأنسجة (انظر الشكل 2 في [94]). عسر شحميات الدم يمكن عكسه من تلقاء نفسه [64]. ومع ذلك ، فمن الأسهل الجمع بين الراباميسين والستاتينات بدلاً من إثبات أن دسليبيدميا غير ضار تمامًا. يمكن للعقاقير المخفضة للكوليسترول أن "تخفف من الخوف" من "الآثار الجانبية" التي يسببها الراباميسين. العقاقير المخفضة للكوليسترول لها آثار جانبية خطيرة في حالات نادرة. العقاقير المخفضة للكوليسترول ، وهي عقاقير موصوفة ، متوفرة في محلات البقالة دون وصفة طبية كمنتجات طبيعية. لوفاستاتين هو مركب طبيعي موجود في فطر المحار وأرز الخميرة الحمراء ، وهو مكمل غذائي. غالبًا ما يتم دمج أرز الخميرة الحمراء مع البربرين والبوليكوسانول ، المكملات الغذائية الطبيعية.

حاصرات بيتا

تستخدم حاصرات بيتا على نطاق واسع لعلاج ارتفاع ضغط الدم وأمراض القلب. بروبرانولول ، حاصرات بيتا الأدرينالية غير انتقائية ، تمنع السرطان [203-206] و

الشكل 1: مخطط الشيخوخة وقمعه الدوائي. الشيخوخة هي زيادة في احتمال الوفاة. الشيخوخة هي استمرار للنمو التنموي ، عندما يتوقف التطوير ولكن مسارات الإشارات (مثل mTOR) تظل نشطة. يؤدي فرط النشاط الخلوي المزمن إلى زيادة الوظائف الخلوية (الإفراز والتوليف والتمثيل الغذائي والتقلص والتجمع وتراكم الدهون وما إلى ذلك) ، مما يؤدي إلى فرط إفرازات الجهازية مثل ارتفاع ضغط الدم وأمراض الشيخوخة الأخرى. يؤدي فرط الوظائف ، الذي يتجلى في شكل أمراض مرتبطة بالعمر ، إلى تلف الأعضاء وفقدان الوظائف. الشيخوخة تتكون من فرط الوظائف تحت الإكلينيكي والأمراض وفقدان الوظيفة / فشل الجهاز. تمنع الأدوية المضادة للشيخوخة مسارات الإشارات ، وتقلل من فرط الوظائف ، وتبطئ الشيخوخة ، وتؤخر الأمراض والوفاة. يتم عرض الأدوية الأكثر أهمية في خطوط أكبر.

تنكس دهني كبدي [207]. يستخدم بروبرانولول خارج نطاق التسمية لتقليل القلق. يزيد الميتوبرولول والنيبيفولول من متوسط ​​ومتوسط ​​عمر ذكور الفئران بنسبة 10 بالمائة و 6.4 بالمائة ويطيل عمر ذبابة الفاكهة [208].

مثبطات PDE5 النمو والورم الخبيث في الفئران [223 ، 224]. الأهم من ذلك ، الدوكسيسيكلين هو أحد مكونات تركيبة مضادة للنقائل ، والتي تشمل الدوكسيسيكلين والأسبرين والليزين والميفيبريستون [225].

الميلاتونين

يحلل فسفودايستراز 5 (PDE5) cGMP. مثبطات PDE5 ، بما في ذلك السيلدينافيل (الفياجرا) ، وتادالافيل (سياليس) ، وفاردينافيل (ليفيترا) ، وأفانافيل (ستيندرا) ، معروفة على نطاق واسع بعلاج ضعف الانتصاب (ED). في حين أن التحفيز الجنسي يسبب تخليق cGMP ، فإن مثبطات PDE5 تتسبب في تراكمه ، مما يؤدي إلى استرخاء الجسم الكهفي وشرايين القضيب. بالإضافة إلى ذلك ، يعمل cGMP على إرخاء توتر خلايا عضلات البروستاتا ويقلل من التهاب البروستاتا. تادالافيل هو علاج فعال وجيد التحمل لتضخم البروستاتا الحميد (BPH) [209]. يمكن إضافة مثبطات PDE5 ، مثل تادالافيل طويل المفعول ، إلى خليط الأدوية المضادة للشيخوخة لأن الضعف الجنسي وتضخم البروستاتا الحميد هما أكثر الحالات المرتبطة بالعمر انتشارًا عند الرجال المتقدمين في السن. أيضًا ، هناك سبب أساسي لاعتبار مثبطات PDE5 كأدوية مضادة للشيخوخة (في كل من الرجال والنساء). الكلمة الأساسية هي "الاسترخاء". الخلايا الشائخة متوترة ومجهدة. يتجلى الشيخوخة الخلوية من خلال فرط الوظيفة. على مستويات الكائن الحي ، يتم ترجمة فرط الوظيفة في ارتفاع ضغط الدم وتضخم الدم وفرط شحميات الدم وما إلى ذلك. من خلال "تخفيف التوتر" ، قد تبطئ مثبطات PDE5 الأمراض المرتبطة بالشيخوخة. تسبب مثبطات PFE5 تأثيرات مضادة لتضيق الأوعية ومضادة للتكاثر ومضادة للالتهابات. ليس من قبيل المصادفة أن مثبطات PDE5 تمت الموافقة عليها بالفعل أو التحقيق فيها لعلاج الأمراض والحالات المتنوعة المرتبطة بالعمر. تمت الموافقة على Sildenafil و tadalafil لارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي [210]. مثبطات PDE5 قيد التحقيق لتضخم القلب واحتشاء عضلة القلب والسرطان وأمراض التنكس العصبي والتليف الكيسي والسكري والسمنة ومتلازمة التمثيل الغذائي [210-213]. يؤدي تثبيط PDE5 إلى زيادة مستويات cGMP وكبريتات الهيدروجين. تزيد جزيئات الإشارة هذه من العمر الافتراضي في C elegans [214 ، 215].

تعتبر مثبطات PDE5 آمنة بشكل ملحوظ للاستخدام اليومي على المدى الطويل. في معظم الدراسات ، كان لتادالافيل 5 ملغ مرة واحدة في اليوم الحد الأدنى من الآثار الجانبية وتحسين BPH و ED [216]. علاوة على ذلك ، يستخدم حتى 40 ملغ من كو في علاج ارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي دون آثار جانبية خطيرة [217]. يحسن تثبيط PDE5 وظيفة خلايا بيتا في متلازمة التمثيل الغذائي [218 ، 219]. هذا قد يخفف من الآثار الجانبية المحتملة للراباميسين على خلايا بيتا.

دوكسوسيكلين ، المضادات الحيوية واسعة الطيف من فئة التتراسيكلين ، يطيل العمر الافتراضي في C اليجان [220] و ذبابة الفاكهة [221 ، 222]. يقوم الدوكسيسيكلين بقمع الورم

الميلاتونين ، هرمون يُباع كأقراص نوم بدون وصفة طبية ، يزيد من العمر الافتراضي ويقلل من الإصابة بالسرطان في الحيوانات في بعض الدراسات [226] -229]. ومع ذلك ، كانت دراسات أخرى غير حاسمة.

مثبطات الجيروسكوبات التجريبية

مثل الرابالوج ، تثبط مثبطات pan-mTOR التحويل الجيولوجي [107-109 ، 110 ، 230]. يمنعون تحويل الجيروسكوب بتركيزات أقل من الجرعات المضادة للسرطان [230]. لم يتم اختبار الجرعات المنخفضة من مثبطات pan-mTOR في الفئران لتحديد تأثير مدى الحياة. نظرًا لأن هذه الأدوية لم تتم الموافقة عليها بعد للاستخدام البشري ، فلن نناقشها هنا. MDM -2 مثبطات [96 ، 231] مثبطات MEK [232] ومثبطات S6K [233] تمنع أيضًا التحويل الجيروكوني في نوع الخلية المحدد. إن كبت الجيروسكوب وقمع الورم وجهان لعملة واحدة ، لذا فليس من المستغرب أن يكونا عقاقير مضادة للسرطان [234-236]. عند الجرعات المضادة للسرطان ، تمنع مثبطات الجيروسكوب تكاثر الخلايا. لذلك ، يجب أن تكون الجرعات المضادة للشيخوخة أقل من الجرعات القياسية المضادة للسرطان. بدلاً من ذلك ، يجب استخدام مثبطات الجيروسكوب بشكل متقطع: جرعات علاجية عالية تليها فترات خالية من العلاج.

بولي بيل

Polypill عبارة عن تركيبة بجرعة ثابتة من مضادات الصفيحات (الأسبرين) والأدوية المضادة لارتفاع ضغط الدم (ليسينوبريل وحاصرات بيتا) وستاتين [237-239]. قد تحتوي الحبة المتعددة (Polypill) أيضًا على أدوية إضافية مضادة لارتفاع ضغط الدم [240] بالإضافة إلى حمض الفوليك [237]. أظهر Polypill نشاطًا يطيل الحياة في الأفراد المسنين المعرضين لمخاطر عالية [241 ، 242]. تم حساب أن الحبة المتعددة قد تقلل من السكتات الدماغية وأمراض القلب الإقفارية بأكثر من 80 في المائة لدى الأفراد المعرضين لخطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية [242]. قد يمنع Polypill أمراض القلب والأوعية الدموية والسكتات الدماغية [243 ، 244]. يحتوي Polypill على 4 عقاقير مضادة للشيخوخة (الستاتين ، الأسبرين ، حاصرات بيتا ، مثبطات الأنجيوتنسين 2 مثل ليزينوبريل). ومع ذلك ، تم إنشاء هذا المزيج للوقاية من أمراض القلب والأوعية الدموية ، وليس لإبطاء الشيخوخة. لذلك ، لا يحتوي Polypill على مكونين رئيسيين لمكافحة الشيخوخة: الرابالوج والميتفورمين. ومع ذلك ، يتم استخدام Polypill في شيخوخة البشر "الأصحاء" من أجل إطالة العمر الافتراضي عن طريق الوقاية من الأمراض. يجب أن يتم دمجه مع الراباميسين والميتفورمين ، لزيادة إطالة العمر.

تركيبات مكافحة الشيخوخة

يجب أن يكون Rapamycin (أو الرابالوج الآخر) حجر الزاوية لـمكافحة الشيخوخةمجموعات (الشكل 1) ، نظرًا لكونها عالميةمكافحة الشيخوخةالتأثير والقدرة على تأخير جميع أمراض الشيخوخة تقريبًا.

رابامايسين وميتفورمين: يعمل كلا الدواءين على إطالة العمر الافتراضي في الحيوانات ولهما تأثيرات غير متداخلة. بالإضافة إلى ذلك ، يمكنهم ، من الناحية النظرية ، إلغاء الآثار الجانبية الأيضية المحتملة لبعضهم البعض. كما ناقشنا هنا (انظر قسم الرابامايسين) وكذلك في [31 ، 130] ، قد يزيد الراباميسين في أماكن مختلفة أو يقلل من حساسية الأنسولين. وبالمثل ، فإن تقييد السعرات يزيد من حساسية الأنسولين ، في حين أن التقييد الشديد للسعرات الحرارية (التجويع) يقللها [129 ، 245]. على أية حال ، فإن الرابامايسين يطيل العمر الافتراضي ، مما يشير إلى أن مقاومة الأنسولين مفيدة [130]. لسوء الحظ ، فإن الخوف من هذا "الأثر الجانبي" الخير يؤخر استخدام الرابامايسين للوقاية من الأمراض المرتبطة بالعمر. أبسط نهج هو مراقبة مستويات الجلوكوز لدى الأفراد الذين يتناولون الراباميسين. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن الجمع بين الميتفورمين ، وهو عقار مضاد لمرض السكري يعكس مقاومة الأنسولين ، مع الراباميسين.

والعكس صحيح ، قد يؤدي الميتفورمين إلى زيادة مستويات اللاكتات في الدم. يقلل Rapamycin من إنتاج اللاكتات [164]. كل دواء يطيل عمر الفئران ، ويمنع السرطان ، وتصلب الشرايين ، وأمراض الشيخوخة الأخرى.

Rapamycin و Statins: يعزز Rapamycin تحلل الدهون مما يزيد من مستويات الأحماض الدهنية في الدم. وهذا بدوره يزيد من مستويات البروتينات الدهنية التي ينتجها الكبد. فرط شحميات الدم الناجم عن Rapamycin مفيد ويمكن عكسه. ومع ذلك ، تُستخدم الستاتينات بالفعل للوقاية من فرط شحميات الدم الناجم عن الرابامايسين [202 ، 246 ، 247]

Rapamycin والتمارين البدنية: وبالمثل ، قد تكون التمارين البدنية مفيدة للوقاية من فرط شحميات الدم الناجم عن الرابامايسين لأن الأحماض الدهنية تستخدم من قبل العضلات أثناء التمرينات البدنية.

Rapamycin والنظام الغذائي منخفض السعرات الحرارية أو الصيام المتقطع:

أ. أثناء الصيام ، يعتمد الكائن الحي على تحلل الدهون وتكوين الكيتون. يحفز Rapamycin هذه العمليات. سيتم استخدام الأحماض الدهنية وأجسام الكيتون من قبل العضلات والدماغ ، على التوالي.

ب. الصيام يقلل الجلوكوز ، مما قد يخفف من ارتفاع السكر في الدم الناجم عن الرابامايسين

إن تأثيرات الراباميسين وتقييد السعرات الحرارية غير متطابقة وقد تكون مضافة [248 ، 249]. يؤدي تقييد السعرات الحرارية والصيام المتقطع إلى إطالة العمر الافتراضي. يمكن استكمال النظام الغذائي منخفض السعرات بالفيتامينات (بولي فيتامينات بلس ، ب 3 ، ب 12 ، د 3) ، والمعادن وحتى الأحماض الأمينية والدهنية الأساسية ، إذا لزم الأمر ، لتجنب سوء التغذية.

من الشائع اقتراح أن بعض الأطعمة مفيدة لأنها غنية ببعض المكونات "المفيدة": مضادات الأكسدة والفيتامينات والمعادن والأحماض الدهنية الأساسية. ومع ذلك ، فإن الطعام غني أيضًا بالسعرات الحرارية. باستخدام المكملات الغذائية ، لا داعي لتناول الطعام لأنه "غني بشيء" (فيتامين ج أو د أو بروميغا -3). إن تناول الطعام لأي مكون أساسي سيجلب السعرات الحرارية إلى جانب المكون الأساسي. يمكن استبدال الأطعمة الغنية بالفيتامينات بالفيتامينات وحدها.

مثبطات Rapamycin و PDE5 تمت الموافقة على Cialis لعلاج BPH و Rapamycin يعالج BPH في الدراسات قبل السريرية. يمكن أن يقلل Rapamycin من وظيفة خلايا بيتا ، في حين أن مثبطات PDE5 يمكن أن تزيدها.

مخاليط أساسها الراباميسين:

A. Rapamycin بالإضافة إلى الميتفورمين (خاصة في الأشخاص الذين يعانون من السمنة ومقاومة الأنسولين ، يشار إلى الميتفورمين).

ب- راباميسين بالإضافة إلى ليزينوبريل (أو مثبط أنجيوتنسين II) بالإضافة إلى بروبرانولول. كما هو الحال في Polypill ، يمكن استخدام هذه الأدوية بجرعات عند الأفراد العاديين. قد يحتاج مرضى ارتفاع ضغط الدم إلى جرعات كاملة.

جيم- رابامايسين بالإضافة إلى الستاتين (مثل لوفاستاتين وسيمفاستاتين وأتورفاستاتين)

د- راباميسين بالإضافة إلى الستاتين بالإضافة إلى الميتفورمين. قد يكون هذا المزيج مع الراباميسين هو الأكثر جاذبية للأشخاص الذين يعانون من تغيرات في التمثيل الغذائي: فرط شحميات الدم ، والسمنة ، ومقاومة الأنسولين.

ه. رابامايسين بالإضافة إلى مزيج شبيه بحبوب منع الحمل (ليزينوبريل ، بروبرانولول ، أسبرين ، ستاتين). هذا أمر جذاب بشكل خاص للأشخاص الذين يعانون من تصلب الشرايين نظرًا لأن الرابامايسين يمنع تصلب الشرايين أيضًا.

F. Rapamycin plus Lisinopril (أو غيره من مثبطات الأنجيوتنسين II) بالإضافة إلى بروبرانولول بالإضافة إلى الأسبرين بالإضافة إلى الستاتين بالإضافة إلى الميتفورمين بالإضافة إلى مثبط PDE5. هذا هو مزيج شامل من الأدوية 7-.

الجرعات والجداول

في 7- تركيبة الأدوية المضادة للشيخوخة ، رابامايسين ، ميتفورمين ، ليسينوبريل (أو ما يعادله) ، تعتبر الستاتين ومثبط PDE5 وبروبرانولول من الأدوية الموصوفة (في الولايات المتحدة الأمريكية). لذلك لن أناقش الجرعات والجداول الزمنية هنا. يجب تحديدها لكل فرد على حدة. يوفر تكوين Polypill تلميحًا حول جرعات 4 عقاقير في الأفراد الأصحاء. جرعات الراباميسين خارج نطاق هذه المادة. يجب استكمال خلطات الأدوية المضادة للشيخوخة بممارسة الرياضة البدنية واتباع نظام غذائي منخفض السعرات الحرارية أو نظام غذائي متقطع. يمكن النظر في عقاقير إضافية مثل الميلاتونين. يمكن اختبار تركيبة الأدوية 7- على الفئران ، خاصة في الفئران التي تتبع نظامًا غذائيًا عالي الدهون وفي الفئران المعرضة للسرطان. إذا بدأت التجارب في وقت متأخر من العمر ، فستستغرق عدة أشهر فقط لتقييم التأثير على العمر ومدى الإصابة بالسرطان بالإضافة إلى الوزن وضغط الدم والجلوكوز والأنسولين والدهون الثلاثية واللبتين. في البشر ، يمكن بدء برنامج العلاج بغض النظر عن أي دراسات ما قبل السريرية ، لأن جميع الأدوية السبعة معتمدة للاستخدام البشري وبعضها مثل الأسبرين والستاتين يستخدم على نطاق واسع للوقاية من الأمراض على أي حال. ما هو مطلوب فقط هو مراقبة الآثار الجانبية. على وجه الخصوص ، يجب مراقبة معدل ضربات القلب وضغط الدم ومستويات الجلوكوز.

من الماضي الى المستقبل

كما ذكر في عام 2006 ، "تمت الموافقة بالفعل على استخدام الرابامايسين السريري ، وهو متوفر ويمكن استخدامه على الفور ... لإبطاء الشيخوخة والوقاية من الأمراض." [1]. اقترح أنه في الجداول المتقطعة ، سيكون الراباميسين فعالاً ، لكنه يفتقر إلى الآثار الجانبية. تم اقتراح علاج النبض لتحسين التئام الجروح وتجديد الخلايا الجذعية والمناعة [1 ، 27]. بعد 10 سنوات ، لم يتغير هذا الاقتراح. تمت مناقشة تطبيق الأدوية المضادة للشيخوخة من أجل العيش لفترة أطول وتأخير الأمراض المرتبطة بالشيخوخة بالتفصيل [94 ، 250 ، 251].

الآن ، حان الوقت لتركيبة مكافحة الشيخوخة ، والتي تجمع بين حوالي 7 عقاقير مع النظام الغذائي والتمارين البدنية. تركيبة مكافحة الشيخوخة جاهزة للاستخدام البشري. إذا انتظر المرء حتى يظهر تأثير إطالة الحياة في الآخرين ، فلن يكون هذا الشخص على قيد الحياة بحلول وقت النتيجة. هناك حاجة إلى التجارب السريرية البشرية لتحسين الجرعات والجداول الزمنية. ومع ذلك ، ما لم نشارك في التجارب السريرية بأنفسنا ، فلن نعرف كم من الوقت سيعيش المشاركون لأنه من المتوقع أن يعيشوا أكثر من غير المشاركين. إذا أردنا أن نعيش أطول يجب أن نكون مشاركين في التجارب السريرية. في أفضل السيناريوهات ، قد يسمح لنا هذا بالعيش لفترة طويلة بما يكفي للاستفادة من الاكتشافات المستقبلية للعلاجات المضادة للشيخوخة. قد تتم الموافقة على الأدوية التجريبية المضادة للشيخوخة مثل مثبطات pan-mTOR لتركيبات مكافحة الشيخوخة في المستقبل. أخيرًا ، إذا تم إلغاء الشيخوخة التي يحركها mTOR ، فقد تصبح مضادات الأكسدة مفيدة لعلاج متلازمة ما بعد الشيخوخة [245]. وخطوة بخطوة ، ستطيل البشرية مدى الحياة.

تضارب المصالح

المؤلف ليس لديها تضارب المصالح ذات الصلة للكشف.