APOBEC3-الطفرات الوسيطة في السرطان: الأسباب والأهمية السريرية والإمكانات العلاجية

خلاصة

إن إنزيم تحرير Apolipoprotein B mRNA، والببتيدات الحفزية (APOBECs) عبارة عن إنزيمات دياميناز السيتوزين المشاركة في المناعة الفطرية والتكيفية. ومع ذلك، يمكن لبعض أفراد عائلة APOBEC أيضًا تمييع جينومات المضيف لتوليد طفرات جينية. الطفرات الناتجة، في المقام الأول التوقيعان 2 و13، تحدث في العديد من أنواع الأورام وهي من بين التوقيعات الطفرية الأكثر شيوعًا في السرطان. تلخص هذه المراجعة الأدلة الحالية التي تشير إلى تورط APOBEC3 كطفرات رئيسية وتحدد المحفزات الخارجية والداخلية لتعبير APOBEC3 والنشاط الطفري. تناقش المراجعة أيضًا كيف تؤثر الطفرات التي تتوسط APOBEC3- على تطور الورم من خلال كل من المسارات المطفرة وغير المطفرة، بما في ذلك عن طريق تحفيز الطفرات المحركة وتعديل البيئة الدقيقة المناعية للورم. بالانتقال من البيولوجيا الجزيئية إلى النتائج السريرية، تختتم المراجعة بتلخيص الأهمية النذير المتباينة لـ APOBEC3s عبر أنواع السرطان وإمكاناتها العلاجية في المناظر الطبيعية السريرية الحالية والمستقبلية.

الكلمات المفتاحية APOBECs، السرطان، الطفرات الجسدية، وراثة السلالة الجرثومية، البيئة الدقيقة للورم، المؤشرات الحيوية، العلاج المناعي

نبات السيستانش الصيني – مضاد للأورام

خلفية

عديدات الببتيد (APOBECs) هي فئة من دياميناز السيتوزين مع أحد عشر فردًا أساسيًا من العائلة: APOBEC1، وDeaminase الناجم عن التنشيط (AID)، وAPOBEC2، وAPOBEC3 (A–H)، وAPOBEC4. يعمل الربط البديل لـ APOBEC3B و APOBEC3H و APOBEC3F على تنويع عائلة APOBEC الفائقة [1–4]. في حين أن جميع أفراد عائلة APOBEC يتشاركون في المجال التحفيزي المحفوظ، فإن لديهم وظائف متميزة، وركائز طفرية، وأنماط تعبير الأنسجة [5]. يتم التعبير عن AID، على سبيل المثال، في الخلايا البائية المنشطة ويسهل تنويع الأجسام المضادة عن طريق تمييع جينات الغلوبولين المناعي [6]. في المقابل، يتم التعبير عن APOBEC1 في الأمعاء الدقيقة ويقوم بتحرير mRNA لتمكين التعبير الخاص بالأنسجة عن بروتين معدي معوي مبتور ولكنه مهم وظيفيًا [7-9]. يتم التعبير عن بروتينات APOBEC3 على نطاق أوسع عبر الأنسجة البشرية، وتؤدي إلى تمييع الجينومات الفيروسية، وبالتالي إتلافها، كجزء من الاستجابة المناعية الفطرية [10]. على الرغم من أن بروتينات APOBEC3 تحمي الخلايا من العدوى الفيروسية، إلا أنها تجعل الحمض النووي المضيف عرضة للطفرات. تبدأ الطفرات بوساطة APOBEC3- بتبليل السيتوزين، ويمكن لجميع APOBEC3s تمييع الحمض النووي المفرد الذي تقطعت به السبل (ssDNA) بمستويات متفاوتة من النشاط الأنزيمي [11-13]. يمكن أن تنشأ ركائز ssDNA لـ APOBEC3s بشكل عابر في الجينوم المزدوج الذين تقطعت بهم السبل أثناء العمليات الخلوية الطبيعية مثل تكرار الحمض النووي، والنسخ، والإصلاح الجيني. على سبيل المثال، يمكن لكل من APOBEC3A وAPOBEC3B تمييع قوالب الخيوط المتأخرة أثناء تكرار الحمض النووي [14-16]. يمكن أن يعمل APOBEC3A أيضًا على حلقات دبوس الشعر التي تتشكل أثناء تكرار الحمض النووي، بينما يقوم APOBEC3B بشكل تفضيلي بتخفيف حلقات R أثناء النسخ [17، 18]. قد يعمل APOBEC3G بالمثل على ssDNA أثناء النسخ، خاصة ضمن 5 ′ UTRs [15]. بالإضافة إلى ذلك، فقد ثبت أن APOBEC3G يؤدي إلى تمييع الحمض النووي ssDNA غير المطوي والمطوي بشكل فضفاض (الشكل 1) [19].

الشكل 1: الآليات والركائز المفضلة للطفرات بوساطة APOBEC3-. اللوحة العلوية: APOBEC3s تمييع ssDNA، تاركًا اليوراسيل في قالب الحمض النووي. يمكن أن تؤدي مسارات النسخ والإصلاح الخاطئة بعد ذلك إلى توليد التوقيعات الطفرية 2 و13. يؤدي الإصلاح بواسطة بوليميراز REVI لتخليق التحول (TLS) إلى توليد طفرة C-to-G (التوقيع 13)، في حين أن الإصلاح بواسطة إنزيمات أخرى مثل بوليميريز الحمض النووي δ، وبوليميراز الحمض النووي. ε، ويولد بوليميريز TLS κ طفرة C-to-T (التوقيع 2) [20]. اللوحة السفلية: تتمتع الطفرات الرئيسية بين عائلة APOBEC3 الفائقة بتفضيلات ركيزة مميزة محددة بشكل أساسي من خلال سياق ثلاثي النوكليوتيدات والبنية الثانوية ssDNA.

داخل ssDNA، تقوم APOEBC3s المختلفة بتمييع السيتوزينات في سياقات ثلاثية النوكليوتيدات المتميزة. على سبيل المثال، APOBEC3A وAPOBEC3B - وهما الطافرتان الرئيسيتان - يزيلان الثيامين الذي يسبق أشكال السيتوزين (TpC)؛ يعمل APOBEC3A بشكل تفضيلي على أشكال TpC التي تتبع البيريميدين، بينما يميل APOBEC3B إلى تمييع أشكال TpC بعد البيورينات [20-23]. بعد التبليل، يمكن للعمليات الخلوية المختلفة إنشاء طفرات C-toT وC-to-G، والتي يتم تعريفها على أنها التوقيعات 2 و13 في COSMIC، على التوالي [24-26]. يعد الانتقال السابق من C إلى T أكثر شيوعًا وينشأ من التكرار الشاذ لقوالب الحمض النووي المحتوية على اليوراسيل، في حين يمكن أن يحدث كلا البديلين من خلال الإصلاح الخاطئ للمواقع abasic الناتجة عن نشاط اليوراسيل جليكوزيلاز (الشكل 1) [20، 27-29 ]. بالإضافة إلى هذه التوقيعات الطفرية المستحثة APOBEC3- المحددة تقليديًا، يمكن أن يتسبب APOBEC3G في انتقالات C-to-T في أشكال TCC، وGC، وCCC، وCCT، وGCG (الشكل 1) [30]. الطفرات المستحثة بـ APOBEC3- موجودة في كل مكان في السرطان وقد تحدث منتشرة في جميع أنحاء الجينوم أو في مجموعات. يُعزى أكثر من 75% من الكاتايجيات في جينومات الورم إلى نشاط APOBEC3، مقارنة بـ 15% من فرط طفرة أوميكلي المنتشر [31، 32]. بشكل عام، يمكن للطفرات المستحثة بـ APOBEC3- أن تشكل ما يصل إلى 68% من عبء طفرة الورم وتوجد في أكثر من نصف جميع الأورام؛ فقط التوقيعات المرتبطة بالعمر هي الأكثر شيوعًا [26، 27، 33]. العديد من هذه التعديلات المستحثة بـ APOBEC3- هي طفرات دافعة متكررة للغاية تؤثر على الجينات المسرطنة ومثبطات الأورام، ويمكن أن تؤثر APOBEC3 أيضًا على مسار المرض من خلال مسارات غير مطفرة مثل التعديل المناعي في البيئة الدقيقة للورم.

الجدول 1: الإفراط في التعبير وارتباط APOBEC3s بعبء الطفرة عبر السرطانات

يمكن لـ APOBEC3s تعزيز الأنماط الظاهرية المنشطة أو المثبطة للمناعة، وهو ما قد يفسر جزئيًا أهميتها النذير المتباينة عبر أنواع السرطان. واستنادًا إلى الارتباطات السريرية والدراسات ما قبل السريرية، يمكن استخدام APOBEC3s كمؤشرات حيوية واستهدافها للعلاجات. وبالتالي فإن الأسباب والآثار السريرية للطفرات التي تتم بوساطة APOBEC3-تمثل مجالات بحث مهمة وتركز عليها هذه المراجعة.

التعبير عن APOBEC3s في السرطانات

يتم التعبير عن APOBEC3s بمستويات منخفضة في العديد من الأنسجة السليمة ولكن غالبًا ما يتم التعبير عنها بشكل مفرط في الأورام. استخدمت معظم الدراسات التنميط المستند إلى الحمض النووي الريبي (RNA) للكشف عن تعبير APOBEC3، وكانت التحليلات القائمة على البروتين أكثر محدودية (الجدول 1). يتم التعبير عن APOBEC3B عمومًا بمستويات أعلى من أفراد عائلة APOBEC3 الآخرين، وقد اكتشف تحليل السرطانات المتعددة إثراء APOBEC3B في ثمانية أنواع من الأورام: المثانة والثدي والرأس والرقبة وسرطان الرئة الغدي وسرطان الخلايا الحرشفية الرئوية والبروستاتا وسرطان الخلايا الكلوية الصافية وسرطان الخلايا الكلوية الصافية. والرحم [34]. ولوحظ أيضًا ارتفاع تعبير APOBEC3B في سرطانات عنق الرحم والجلد، على الرغم من عدم توفر الأنسجة السليمة للمقارنة [34]. وبالمثل، تم الإبلاغ عن مستويات عالية من APOBEC3B في أورام المثانة والقناة الصفراوية والرئة والمعدة والمريء والغدد الصم العصبية والمبيض [35-43]. قد يتم أيضًا خلل في التعبير عن APOBEC3s الأخرى في السرطان. على سبيل المثال، تم العثور على APOBEC3G بمستويات عالية في أورام القولون والبنكرياس [49، 50]. في سرطان الثدي، كشفت الدراسات عن إثراء APOBEC3A، وAPOBEC3B، وAPOBEC3H [27، 48]. وقد لوحظ أيضًا ارتفاع تعبير APOBEC3 في سرطانات الدم المتعددة. على سبيل المثال، تمت ملاحظة تخصيب APOBEC3A في سرطان الدم، وتم العثور على كل من APOBEC3B وAPOBEC3C بمستويات مرتفعة في سرطان الغدد الليمفاوية الانصبابي الأولي [45، 52].

فوائد cistanche tubulosa-Antitumor

APOBEC3A وAPOBEC3B هما الطفرات الرئيسية

من المحتمل أن يؤدي الإفراط في التعبير عن APOBEC3 إلى تعزيز الطفرات، حيث حددت دراسات متعددة الارتباطات بين تعبير APOBEC3 وعبء الطفرة الخاص بالتوقيع (الجدول 1). في تحليل مشترك لأنواع متعددة من الأورام، ارتبط تعبير APOBEC3B بقوة مع ارتفاع حمل الطفرة الناجم عن APOBEC3-؛ أظهر APOBEC3A وAPOBEC3F وAPOBEC3G ارتباطات مماثلة ولكنها أضعف [27]. ارتبط ارتفاع تعبير APOBEC3B أيضًا بمزيد من الطفرات التي يسببها APOBEC3- في سرطان الرئة، في حين ارتبط كل من مستويات APOBEC3A وAPOBEC3B مع الطفرات المستحثة APOBEC3- في سرطان الثدي [22، 47، 53، 54]. وقد لوحظت ارتباطات مماثلة في سرطان المثانة، الذي يحتوي على واحد من أعلى أعباء الطفرة التي يسببها APOBEC 3- [1، 27، 34، 46]. في سرطان القنوات الصفراوية، ارتبط تعبير APOBEC3A فقط بعبء الطفرة الناجم عن APOBEC3- [43]. تشير هذه الارتباطات إلى أن APOBEC3A وAPOBEC3B يساهمان في توليد الطفرات، لكن الأهمية النسبية لأفراد العائلة هؤلاء تظل مثيرة للجدل [47، 58]. غالبًا ما يُفترض أن APOBEC3B هو المتحول الرئيسي نظرًا لتعبيره العالي في العديد من الأورام [22، 26، 34–36، 45، 48، 59). ومع ذلك، يتمتع APOBEC3A بنشاط إنزيمي أكبر، مما قد يسمح له بتوليد المزيد من الطفرات على الرغم من انخفاض تعبير الأنسجة بشكل عام [47، 60]. وبناءً على ذلك، وجدت مقارنة خطوط الخلايا المعطلة لـ APOBEC3 أن نقص APOBEC3A له التأثير الأكبر على الطفرات [58]. تدعم هذه النتيجة النتائج السابقة في الخميرة، والتي ميزت لأول مرة الطفرات التي يسببها APOBEC3A وAPOBEC3B ووجدت أن الأول أكثر وفرة في جينومات الورم [23]. مزيد من توريط APOBEC3A باعتباره طفرة سائدة، وقد ارتبط حذف السلالة الجرثومية APOBEC3B الذي يولد الوهم من منطقة ترميز APOBEC3A المندمجة في 5 ′ UTR لـ APOBEC3B بمزيد من الطفرات التي يسببها APOBEC في بعض أنواع السرطان [61-64]. من المحتمل أن يقوم أفراد عائلة APOBEC3 الآخرين بإحداث طفرات، حيث استمر التحليل المختبري في الحصول على التوقيعين 2 و13 - على الرغم من انخفاضه بشكل ملحوظ - على الرغم من القضاء على كل من APOBEC3A وAPOBEC3B [58]. قد يساهم APOBEC3H في هذه الطفرات المتبقية، خاصة في السرطانات ذات النمط الفرداني APOBEC3H I، الذي له نشاط إنزيمي قوي وزيادة التوطين النووي [65]. يمكن أيضًا أن يكون APOBEC3G مُطفرًا نظرًا لأن تعبيره مرتبط بتوقيع طفري مميز [30]. وبالتالي، قد تُحدث بروتينات APOBEC3s المتعددة طفرات في السرطان، مع احتمال تباين الطفرات الأكثر أهمية عبر الأورام.

المحفزات الخارجية والداخلية للطفرات بوساطة APOBEC3

عدوى فيروسية

APOBEC3s عبارة عن جينات محفزة بالإنترفيرون تحفزها مجموعة واسعة من الفيروسات، بما في ذلك الفيروسات الورمية، والفيروسات الصغيرة، والفيروسات الهربسية، وفيروسات التهاب الكبد B [66]. وبالتالي فإن العديد من أنواع السرطان المرتبطة بالفيروسات لديها عدد كبير من بصمات الطفرات 2 و13. سرطان عنق الرحم، على سبيل المثال، يحدث بسبب فيروس الورم الحليمي البشري (HPV) في أكثر من 95% من الحالات وله طفرات وفيرة يسببها APOBEC3- [67 ، 68]. الطفرات التي يسببها APOBEC شائعة أيضًا في سرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والرقبة (HNSCC)، مع وجود علاقة قوية بين إيجابية فيروس الورم الحليمي البشري وتوقيعات الطفرة 2 و13 [69]. قد تساهم العدوى الفيروسية أيضًا في حدوث طفرات بوساطة APOBEC3-في بعض أنواع السرطان التي لا يُفهم تقليديًا على أنها مرتبطة بالفيروسات. وفقًا لفرضية "الضرب والهرب"، يمكن للعدوى الفيروسية أن تؤدي إلى نشاط APOBEC3 مبكرًا في تكوين الأورام ولكن يتم التخلص منها قبل اكتشاف الورم [70]. يمكن أن يكون هذا الافتراض مناسبًا لبعض حالات سرطان المثانة، حيث ارتبط تاريخ البول الإيجابي لفيروس BK (BKPyV) بزيادة خطر الإصابة بسرطان المثانة [71]. تبين أيضًا أن عدوى BKPyV تحفز نشاط تعبير APOBEC3 وتبليله في نموذج مختبري من مجرى البول البشري الطبيعي [72]. قد يكون الخطر المحتمل لسرطان المثانة الناجم عن BKPyV مرتفعًا بشكل خاص في المجموعات السكانية التي تعاني من نقص المناعة، وتحديدًا في متلقي زرع الأعضاء. وفقًا لذلك، ارتبط تفيريميا BKPyV أو المضاعفات الأخرى المرتبطة بفيروس الورم الحليمي بارتفاع خطر الإصابة بسرطان المثانة بمقدار أربعة أضعاف بعد زرع الكلى [73-77].

كشف التسلسل العميق لجينومات ورم المثانة من متلقي زرع الأعضاء أيضًا عن تكامل BKPyV [78-80]. في حين أن بعض أنواع العدوى الفيروسية قد تساهم في حدوث طفرات بوساطة APOBEC3-في بعض أنواع السرطان غير الفيروسية التقليدية، فمن المحتمل أن تكون هناك عوامل إضافية مهمة نظرًا لاستمرار اكتساب طفرات APOBEC3-المستحثة في وقت متأخر من تطور الورم ويفترض بعد إزالة العدوى [22، 56، 81، 82]. قد تفسر هذه العوامل غير الفيروسية أيضًا مدى انتشار الطفرات التي يسببها APOBEC3-في السرطانات التي تكون المسببات الفيروسية لها أقل احتمالية.

فوائد سيستانش للرجال - تقوية جهاز المناعة

انقر هنا لعرض منتجات Cistanche Enhance Immunity

【اطلب المزيد】 البريد الإلكتروني: cindy.xue@wecistanche.com / تطبيق Whats: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

اشتعال

هناك عدد لا يحصى من العوامل التي يمكن أن تسبب الالتهاب، مما قد يزيد من تعبير APOBEC3 عبر إشارات NF-κB، وهو مسار التهابي رئيسي. دعمًا لهذه الفرضية، تم اكتشاف ثلاثة مواقع ربط NF-inB في مروج APOBEC3B، وأثبتت وحدات التغاير المتغايرة p65/p50 وp65/c-Rel - والتي تعد جزءًا من مسار NF-κB الكنسي - أهميتها في نسخ APOBEC3B [83] . قد تنظم إشارات NF-κB غير المتعارف عليها أيضًا تعبير APOBEC3، حيث يحتوي مروج APOBEC3B على موقع ربط RelB. تعتبر محفزات APOBEC3 المتعددة المعروفة، مثل LPS وIL-4 أيضًا منشطات NF-κB قوية، مما يشير أيضًا إلى تورط NF-κB كمحرك نسخي لـ APOBEC3s أثناء الالتهاب [84]. قد تؤدي إشارات NF-inB أيضًا إلى زيادة تعبير APOBEC3 بشكل غير مباشر عبر نسخ الوسطاء المؤيدين للالتهابات. على سبيل المثال، تبين أن الجين المستهدف NF-κB IL-6 يحفز تعبير APOBEC3B في سرطان الخلايا الكبدية عبر إشارة JAK/STAT [85، 86]. وبالمثل، تم العثور على TNF- لتعزيز تعبير APOBEC3A في الخلايا الكيراتينية [87، 88]. تأكيدًا لهذه النتائج، وجدت دراسة عن سرطان القنوات الصفراوية وسرطان المرارة انتعاشًا لكل من APOEBC3A وAPOBEC3B مع التعرض لـ IL-6 وTNF- [43]. بالإضافة إلى ذلك، تورط IFN- كمحرك للتعبير APOBEC3B في أورام المثانة وسرطان الرئة الغدي [46، 89]. وبالتالي فإن إشارات NF-κB - مع القدرة على العمل بشكل مباشر من خلال نسخ APOBEC3 وبشكل غير مباشر من خلال وسطاء التهابات آخرين - هي المحرك المحتمل للطفرات بوساطة APOBEC3- في السرطان (الشكل 2). قد يكون هذا الدور المحفز لـ APOBEC3- لـ NF-κB مهمًا بشكل خاص في الأورام "الساخنة" مناعيًا ذات البيئات الدقيقة الملتهبة للغاية.

التعرض للأدوية وإجهاد التكرار

يمكن أن يؤدي التعرض لأدوية معينة أيضًا إلى تحفيز طفرات APOBEC3-والعلاجات الكيميائية مثل بليوميسين، وسيسبلاتين، وإيتوبوسيد، و5-فلورويوراسيل، وجيمسيتابين، وهيدروكسي يوريا، وأفيديكولين، وكامبتوثيسين، وقد ثبت أنها تحفز تعبير APOBEC3 في السرطان. خطوط الخلايا [1، 61، 90، 91]. من المحتمل أن تتوسط إشارة NF-κB تحريض APOBEC3 استجابةً لبعض هذه الأدوية، لكن إجهاد التكرار وإشارات PI3K قد يلعبان أيضًا دورًا رئيسيًا (الشكل 2) [1، 90، 92، 93]. بالإضافة إلى زيادة تعبير APOBEC3، فإن الأدوية السامة للجينات قد تزيد من تغذية الطفرات بوساطة APOBEC3- عن طريق إحداث ضرر جينومي وبالتالي توليد ركائز ssDNA (الشكل 3). حتى في غياب الأدوية السامة للجينات، قد تواجه الخلايا السرطانية APOBEC3-إجهاد التكاثر الناتج عن تلف الحمض النووي المتراكم والطفرات الجينية المحددة. في سرطان الثدي، على سبيل المثال، تبين أن استنفاد PTEN وتضخيم HER2 يؤديان إلى إجهاد التكرار وزيادة نشاط APOBEC3B في المختبر [90]. في سرطان الرئة، ارتبط فقدان FHIT1 - وهو تغيير جيني شائع يسبب إجهاد التكرار - بارتفاع عبء الطفرة الناجم عن APOBEC3- [53]. قد تكون هذه الطفرات المسببة للإجهاد التكراري محفزات قوية بشكل خاص للطفرات بوساطة APOBEC3-، لأنها تسبب تغيرات خلوية مستمرة على النقيض من تحريض APOBEC3 الأكثر عابرة بعد العدوى الفيروسية أو التعرض للأدوية. في حلقة ردود الفعل الإيجابية، قد تؤدي زيادة تعبير APOBEC3 إلى تفاقم إجهاد التكرار بسبب تلف الحمض النووي الإضافي، وتباطؤ شوكات التكرار، وتوقف دورة الخلية [52، 97-99]. في سياق إجهاد التكرار، قد تكون APOBEC3s - وخاصة APOBEC3B - عرضة بشكل خاص للتسبب في الكاتايجيات بدلاً من أنماط الطفرات الأكثر انتشارًا. وبناءً على ذلك، فقد ثبت أن APOBEC3B يحفز الكاتايجيات في خطوط الخلايا السرطانية أثناء أزمة التيلومير [94]. ارتبط APOBEC3B بالمثل مع kataegis في خطوط الخلايا الناقصة، ووجد تحليل شامل للسرطان أن تعبير APOBEC3B كان مرتبطًا بشكل إيجابي مع kataegis [31، 99].

cistanche tubulosa-تحسين الجهاز المناعي

التغيرات الجسدية والجرثومية

ارتبطت الطفرات الجسدية في جينات متعددة بزيادة الطفرات بوساطة APOBEC3-، لكن تحليلات تسلسل الجينوم الكامل لم تكتشف متغيرات أحادية النوكليوتيدات الجسدية المتكررة في المناطق الترميزية أو التنظيمية لـ APOBEC3s [100، 101]. ومن ثم، فإن الطفرات الجسدية التي تزيد من نشاط تمييع APOBEC3s غير محتملة، وكذلك الطفرات التي تغير تعبير APOBEC3 عن طريق زيادة نشاط المروج أو المعزز. ومع ذلك، قد تحدث زيادة في تعبير APOBEC3 بسبب تضخيم عدد النسخ في السرطانات. على الرغم من أنه تمت ملاحظته فقط في نوع واحد من السرطان، فقد تم العثور على تباين في رقم نسخة APOBEC3 في حوالي 30% من أورام الرئة [36، 102]. ارتبط هذا التغيير الجيني بزيادة تعبير APOBEC3B وارتفاع عبء الطفرة الناجم عن APOBEC [36]. يبدو أن المتغيرات الجرثومية في موضع الجين APOBEC3 أكثر شيوعًا ويمكن أن تؤثر على تعبير APOBEC3 وخطر الإصابة بالسرطان. على سبيل المثال، يرتبط تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNP) rs1014971 - الذي يقع أعلى مجموعة الجينات APOBEC3 - بزيادة تعبير APOBEC3B، وإثراء الطفرات المستحثة بـ APOBEC3-، وارتفاع خطر الإصابة بسرطان المثانة [61، 63، 103]. في سرطان الثدي، يرتبط تعدد أشكال الحذف الذي يولد APOBEC3A/B الوهمي بزيادة خطر الإصابة بالمرض، والمزيد من الطفرات التي يسببها APOBEC3-، وضعف تمايز الورم (علامة على التشخيص السلبي) [47، 61، 62، 64 ، 104، 105]. قد يساهم تعدد أشكال الحذف نفسه في فرط الطفرات الناجم عن APOBEC3- في سرطان الدم الليمفاوي الحاد [62]. في سرطان الرئة، ارتبط الجمع بين ستة تعدد الأشكال التي تحدد النمط الفرداني APOBEC3H بزيادة خطر الإصابة بالمرض [65] (الجدول 2). قد يؤدي الاختلاف الجيني داخل هذا النمط الفرداني إلى زيادة خطر الإصابة بسرطان الرئة [106]. بالإضافة إلى ذلك، تبين أن المتغير rs2267401 يزيد من خطر الإصابة بسرطان المرارة وسرطان الكبد، على الأرجح عن طريق زيادة تعبير APOBEC3B الذي ينشأ من خلال نشاط المروج المتزايد واستجابة IL-6 [43، 86}. في المقابل، ارتبط نفس SNP rs2267401 بانخفاض خطر الإصابة بسرطان القنوات الصفراوية وانخفاض نشاط مروج APOBEC3B في هذا النوع من الورم، ويرجع ذلك على الأرجح إلى الإفراط في التعبير عن المثبط النسخي TFAP2A [43]. متغير آخر، rs12157810، ارتبط أيضًا بانخفاض خطر الإصابة بسرطان الأقنية الصفراوية وسرطان المرارة، على الرغم من أنه وجد أنه يزيد من نشاط مروج APOBEC3A [43]. وقد لوحظت نتائج متوافقة في سرطان الكلى [108]. ارتبط SNP rs139293 آخر بانخفاض خطر الإصابة بسرطان الرئة [107]. يقع هذا المتغير في إكسون، ويخلق تغييرًا محتملاً في الأحماض الأمينية يقلل النشاط في APOBEC3H وقد يقلل من تعبير APOEBC3H وAPOBEC3C [107] (الجدول 2).

الشكل 2: التنظيم النسخي لجينات APOBEC3. تعد إشارات NF-inB مسارًا مشتركًا لمشغلات APOBEC3 الداخلية والخارجية. للحث على APOBEC3s، تعمل إشارات NF-inB مباشرة عبر نسخ APOBEC3s وبشكل غير مباشر من خلال نسخ وسطاء آخرين مصابين. يشمل الوسطاء الالتهابيون الرئيسيون الإنترفيرون، وTNF-، وIL-6، والتي يمكنها تشغيل نسخ APOBEC3 من خلال إشارات NF-κB وJAK/STAT. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لضغط النسخ المتماثل تنشيط إشارات NF-κB عبر PI3K/Akt لتعزيز تعبير APOBEC3

الشكل 3: نموذج ذو عاملين للطفرات بوساطة APOBEC3-. في النموذج المكون من عاملين، تحتاج الطفرات بوساطة APOBEC3- إلى تحفيز تعبير APOBEC3 وتوافر ssDNA. يمكن لعوامل مثل التعرض للأدوية، وأزمة التيلومير، وعمليات إصلاح الحمض النووي أن تولد ssDNA، في حين يمكن لمحفزات النسخ تنظيم تعبير APOBEC3 [94-96]

نشاط إعادة النقل، وأزمة التيلومير، وتلف الحمض النووي

تحتوي الخلايا السرطانية بشكل عام على جينومات غير مستقرة يمكن أن تغذي الطفرات التي تتوسط APOBEC3-من خلال مسارات متعددة ومتميزة. على وجه التحديد، قد يؤدي عدم الاستقرار الجيني إلى تعزيز نشاط النقل الرجعي وبالتالي يؤدي إلى انفجارات عرضية من الطفرات التي تتوسط APOBEC3- [112]. ويرتبط عدم الاستقرار الجيني أيضًا بأزمة التيلومير وتثريب الكروموسومات، والتي ثبت أنها تولد نقاط توقف ssDNA مبللة بـ APOBEC3B [94] (الشكل 3). يمكن تحفيز الطفرات بوساطة APOBEC3- من خلال تنظيم APOBEC3s أثناء إجهاد النسخ المتماثل الناجم عن تلف الحمض النووي وعمليات إصلاح عدم التطابق المرتبطة بها مثل الانضمام النهائي غير المتماثل (NHEJ)، وإعادة التركيب المتماثل (HR) التي تولد وسيطات ssDNA [90 ، 95، 96، 113-116] (الشكل 3). نظرًا لأن APOBEC3s يمكنها تمييع قوالب الخيوط المتأخرة، فإن الخلايا السرطانية سريعة الانقسام يمكن أن تكشف كثيرًا عن ssDNA وبالتالي تغذي الطفرات بوساطة APOBEC3- [14]. قد تؤدي هذه العمليات الداخلية في الخلايا السرطانية إلى استمرار اكتساب الطفرات التي يسببها APOBEC3- في وقت متأخر من تطور الورم دون التعرض لمحفزات خارجية [81]. إن أهمية تلف الحمض النووي وتوافر ركيزة ssDNA قد تفسر أيضًا سبب التعبير عن APOBEC3s بمستويات منخفضة في العديد من الأنسجة السليمة ولا تسبب عادةً أنماط طفرة كبيرة تشبه جينوم الورم. لم يتم اكتشاف أحمال طفرة كبيرة ناتجة عن APOBEC3- في أنسجة المريء أو غدة بطانة الرحم السليمة، على الرغم من العثور على مستويات منخفضة من هذه الطفرات في مجموعة فرعية من الخبايا المعوية غير السرطانية والخلايا الظهارية القصبية [59، 117-120 ]. وبالتالي فإن النموذج المكون من عاملين لنشاط APOBEC3 يكون معقولًا في العديد من أنواع السرطان، مع ارتفاع تعبير APOBEC3 وتلف الحمض النووي الموجود مسبقًا وكلاهما مطلوب من أجل الطفرات بوساطة APOBEC3- (الشكل 3).

التدخين؟

يعد التدخين أحد عوامل الخطر الرئيسية لسرطانات متعددة ذات أحمال طفرات عالية ناتجة عن APOBEC3-. على سبيل المثال، يمثل التدخين أكثر من 50% من خطر الإصابة بسرطان المثانة ويقدر أنه يسبب 80-90% من أورام الرئة [121، 122]. يرتبط التدخين بقوة بالتوقيعات الطفرية 4 و5 و29، ولكن اختبرت دراسات متعددة ما إذا كان التعرض للتبغ مرتبطًا أيضًا بالتوقيعات المستحثة APOBEC3- 2 و13 [24-26، 123، 124]. ومع ذلك، فقد جاءت النتائج متناقضة. في تحليل سرطان الرئة الغدي، تم إثراء التوقيعين 2 و13 في أورام المدخنين [123]. في سرطان المثانة، تم إثراء التوقيع 13 في أورام المدخنين السابقين [125]. ومع ذلك، وجد تحليل منفصل لأورام المثانة الغازية للعضلات فقط أن التوقيع 13 تم إثراؤه لدى غير المدخنين وارتبط سلبًا بالتوقيع 5 [124]. بالإضافة إلى ذلك، وجدت دراسة مخبرية أجريت على مجرى البول البشري الطبيعي أن التعرض للبنزو[أ]بيرين - وهو مادة مسرطنة موجودة في دخان السجائر - لم يحفز التوقيع 2 أو 13. ومع ذلك، فإن هذه الدراسة لها حدود من حيث أنها استخدمت مادة مسرطنة واحدة فقط، بينما يتضمن دخان التبغ ما يقرب من 60 مادة مسرطنة [126]. إذا أدى التدخين إلى زيادة الطفرات بوساطة APOBEC3-، فمن المحتمل أن يكون التأثير بسبب تلف الحمض النووي المعمم الذي يزيد من توفر ركيزة ssDNA [123]. على الرغم من أن مكون النيكوتين في التبغ يمكن أن يسبب الالتهاب وإشارات NF-kB، إلا أنه لا يوجد دليل على أن دخان التبغ يزيد بشكل مباشر من تعبير APOBEC3. اختبرت دراسة واحدة لسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة هذه الفرضية ولكنها لم تجد أي ارتباط بين التدخين وتعبير APOBEC3B mRNA [54]. ومع ذلك، فإن انتشار التدخين كعامل خطر شائع للإصابة بالسرطان حيث تكون الطفرات بوساطة APOBEC3-عملية على نطاق واسع قد يجعل من الصعب تمييز أي تفاعلات بين التدخين وAPOBEC3s.

الجدول 2: المتغيرات الجرثومية التي تؤثر على APOBEC3s وخطر الإصابة بالسرطان

الجدول 2 (تابع)

تأثير APOBEC3s من خلال المسارات المطفرة وغير المطفرة طفرات الترميز الجيني الناجمة عن APOBEC3

تنتشر طفرات APOBEC3- في كل مكان في السرطان ويمكن أن تؤدي إلى التسرطن عن طريق تنشيط الجينات المسرطنة أو تعطيل مثبطات الورم (الجدول 3). على سبيل المثال، تتسبب طفرة FGFR3 S249C التي يسببها APOBEC3- - وهي طفرة FGFR3 الأكثر شيوعًا في سرطان المثانة - في التنشيط التأسيسي لمستقبل عامل النمو المشفر لتعزيز تكاثر الخلايا [127، 128]. على الرغم من أنه أقل تكرارًا في أنواع الأورام الأخرى، فقد تم اكتشاف S249C أيضًا في سرطانات الرئة وعنق الرحم والرأس والرقبة [129-132]. بالإضافة إلى تنشيط المستقبلات، يمكن للطفرات المستحثة بـ APOBEC3- أن تؤثر على مسارات الإشارات النهائية لتوليد تآزرات طفرية شديدة المنشأ للسرطان. على سبيل المثال، تسبب طفرة PIK3CA E545K المستحثة بـ APOBEC 3- تنشيطًا شاذًا لمسار PI3K المعزز للنمو وقد تم اكتشافها في أورام المثانة والثدي وعنق الرحم والقولون والمستقيم والمريء والرأس والرقبة والرئة [39، 132-137]. تم العثور على طفرة PIK3CA E542K متشابهة للغاية في سرطانات المثانة والثدي وعنق الرحم والقولون والمستقيم والمريء والرأس والرقبة والرئة [39، 132، 133، 135، 137-140]. قد تسمح الطفرات المستحثة بـ APOBEC3- وغيرها من الطفرات المنشطة للجينات السرطانية للخلايا السرطانية بالتكاثر دون رادع في وجود طفرات إضافية في الجينات الكابتة للورم - والتي ينشأ بعضها من الطفرات بوساطة APOBEC3-. على سبيل المثال، تُعزى طفرة R505G FBXW7 المعطلة إلى APOBEC3s وتم اكتشافها في HNSCC، وسرطانات الجهاز الهضمي العلوي، وسرطانات المسالك البولية، وسرطانات الرئة [132، 143]. وقد لوحظت أيضًا طفرات مستحثة بـ APOBEC3- تحت النسيلة في الجينات الكابتة للورم PTEN وTP53 في أورام المثانة والثدي والرأس والرقبة والرئة [148]. يمكن للعمليات الطفرية الأخرى أيضًا تعطيل نشاط مثبطات الورم، وقد يؤدي ارتفاع نشاط APOBEC3 إلى توليد ضغط انتقائي لصالح مثل هذه الطفرات. تخلق APOBEC3s عبئًا كبيرًا على طفرة الورم بشكل عام، لذا فإن الخلايا التي تعاني من ضعف الاستجابة لتلف الحمض النووي (DDR) بسبب الطفرات الكابتة للورم تكون أكثر عرضة لتجنب موت الخلايا المبرمج والاستمرار في الانتشار. وفقًا لذلك، كانت طفرات TP53 - والتي تكون في الغالب غير مستحثة بـ APOBEC3- - أكثر شيوعًا في سرطانات المثانة والأورام الغدية الرئوية وخطوط خلايا سرطان الغدد الليمفاوية B- مع عبء كبير من الطفرات المستحثة بـ APOBEC3- [46، 89 ، 149]. وبالمثل، ارتبط ارتفاع تعبير APOBEC3B بمزيد من طفرات p53 في سرطان الثدي وسرطان قشر الكظر [22، 44]. بالإضافة إلى ضغط الانتقاء، يمكن أن ينشأ هذا الاتجاه من ارتفاع تعبير APOBEC3 في الأورام المتحورة p53- حيث أن p53 قد يثبط نسخ APOBEC3B عبر بروتينات p21 وDREAM [150].

الجدول 3: الطفرات الجسدية المتكررة التي يسببها APOBEC3- وتغييرات أرقام النسخ في السرطان

طفرة غير مشفرة متكررة ناجمة عن APOBEC3

المناطق المتأخرة أيضًا متكررة للغاية وقد تساهم في تطور الورم عن طريق تعديل التعبير عن الجينات المرتبطة بالسرطان (الجدول 3). على سبيل المثال، تحتوي العديد من أورام المثانة والثدي على "نقاط الطفرة المزدوجة الساخنة" التي يسببها APOBEC في مروجات PLEKHS1 وTBC1D12، وهي جينات مسرطنة محتملة مرتبطة بالأمراض الغازية وسوء التشخيص [33، 144، 147، 151، 152 ]. تم أيضًا اكتشاف طفرات مُحسِّنة ADGR6/GPR126 المستحثة بـ APOBEC والمتورطة في تكوين الأوعية الدموية في سرطان المثانة [33، 145]. الجينات الأخرى ذات الطفرات غير المشفرة التي تعزى إلى APOBEC3s في سرطان المثانة تشمل LEPROTL1 وربما مثبط الورم WDR74 [144، 153، 154]. بالإضافة إلى ذلك، تحتوي العديد من سرطانات الدم الليمفاوية الحادة للخلايا التائية على طفرة مستحثة بـ APOBEC3- في موقع بدء النسخ للجين الورمي LMO1 [146]. تم العثور على العديد من هذه الطفرات وظيفية ولها دور محتمل في الإصابة بسرطان الثدي [155]. ومع ذلك، لم يتم اكتشاف ما يحفز الطفرات بوساطة APOBEC3-في المناطق بين الجينات والمحفزات غير المشفرة، ولكن من المحتمل أن يحدث أثناء تكرار الحمض النووي وبدء النسخ.

بالإضافة إلى توليد طفرات نقطية في المناطق التنظيمية، قد يزيد APOBEC3s من خلل تنظيم التعبير الجيني من خلال تعزيز زيادة عدد نسخ الجين الورمي (الجدول 3). على سبيل المثال، ارتبط تعبير APOBEC3 الأعلى بزيادة تباين عدد النسخ للجينات التنظيمية Ras/MAPK المتعددة مثل ATP2B4 وMAPKAPK2 وUSP15 في الورم الدبقي [51]. وقد لوحظ أيضًا تضخيم EGFR وCDK4 - وكلاهما جينات مسرطنة معروفة - في الأورام الدبقية المرتفعة APOBEC3- [51]. تظل الآليات التي من خلالها يقوم APOBEC3s بتسهيل تغييرات أرقام النسخ غير معروفة. ومع ذلك، فمن المعقول أن الكاتايجيات المستحثة بـ APOEBC3-تعزز عدم الاستقرار الصبغي وانقطاعات السلسلة المزدوجة، مما يخلق فرصًا لتغييرات أرقام النسخ [156، 157].

فوائد cistanche tubulosa-Antitumor

تطور الورم

Although some APOBEC3-induced mutations are likely important for initial tumor formation, many occur later in tumor evolution. Supporting this paradigm, episodic bursts of APOBEC3-mediated mutagenesis were observed during prolonged culture of numerous cancer cell lines [81, 112]. This repeated APOBEC3 activity can create a high overall tumor mutation burden and fuel subclone heterogeneity in a tumor context. Accordingly, APOBEC3s have been identified as primary drivers of subclonal mutations in bladder, breast, head neck, and lung cancers [48, 148]. In bladder cancer, over 45% of subclonal mutations in driver genes may be attributable to APOBEC3s [148]. Additionally, APOBEC3-induced mutation load has been strongly associated with tumor heterogeneity in metastatic thoracic cancers [89]. APOBEC3-induced tumor heterogeneity can promote resistance to cancer therapies. While the continued acquisition of signatures 2 and 13 is often part of natural tumor evolution, chemotherapy treatment may further fuel APOBEC3-mediated mutagenesis by triggering APOBEC3 expression and inducing DNA damage [1, 81, 90, 91]. Specific therapy resistance mutations can also arise due to APOBEC3 activity. For example, the APOEBC-induced MEK2 L46F mutation may confer resistance to BRAF inhibitors such as vemurafenib and dabrafenib in melanoma [82, 142]. In lung cancer, the potentially APOBEC3-induced C>يمكن لطفرة T EGFR T790 أن تعزز مقاومة مثبطات EGFR جيفيتينيب وإرلوتينيب [82، 141]. وبالمثل، فإن بعض الطفرات المستحثة APOEBC3- التي لوحظت في المايلوما المتعددة المقاومة للانتكاس قد تساهم في اكتساب مقاومة العلاج [158]. تعد المسارات غير المطفرة التي يسببها APOBEC3- محركات مهمة لتكوين الأورام، ولكن يمكن لـ APOBEC3s أيضًا أن تلعب دورًا في السرطان من خلال مسارات غير مطفرة. ولتوضيح أهمية هذه المسارات، وجدت دراسة لسرطان الخلايا الكبدية أن الإفراط في التعبير عن APOBEC3B غير النشط تحفيزيًا يزيد من تكاثر الخلايا، وهجرة الخلايا، وغزو الخلايا في المختبر [159]. في وجود طفرات K-Ras، قد يعزز APOEBC3A أيضًا ورم خبيث يعتمد على STING وعدم استقرار الكروموسومات بناءً على نموذج فأر لسرطان غدي قنوي البنكرياس [157]. ارتبط أيضًا الإفراط في التعبير عن APOBEC3B غير النشط تحفيزيًا بـ "هروب G1" الأكثر تكرارًا، مما يشير إلى أن APOBEC3B يساهم في خلل تنظيم دورة الخلية [159]. وقد لوحظ تقدم مماثل في دورة الخلية بوساطة APOBEC3B في سرطان المثانة [159، 160]. يمكن لـ APOBEC3s أيضًا أن تمنع موت الخلايا عبر آليات متعددة: تبين أن APOBEC3G يمنع أنويكي عبر تنشيط Akt في سرطان البنكرياس، وقد يقلل APOBEC3B من موت الخلايا في سرطان المعدة عن طريق تثبيط وظيفة PDCD2 وخفض نشاط ATM وChk1/2 [38، 49]. بالإضافة إلى ذلك، قد يؤثر APOBEC3s على التعبير عن الجينات المسرطنة ومثبطات الورم من خلال الآليات اللاجينية المقترنة. على سبيل المثال، ثبت أن APOBEC3B يؤدي إلى الإفراط في التعبير عن مستقبلات هرمون الاستروجين (ER) في سرطان الثدي من خلال إعادة تشكيل الكروماتين العابر [161]. من خلال تقديم دليل إضافي على التنظيم اللاجيني بوساطة APOBEC3-، ​​ارتبط التعبير العالي لـ APOBEC3B بزيادة مثيلة LINE1 (بديل لمثيلة الحمض النووي العالمية) في سرطان المريء [39].

تعديل البيئة المكروية المناعية للورم

يمكن أن يؤثر APOBEC3s أيضًا على نمو الورم من خلال مسارات غير مطفرة تشكل البيئة الدقيقة المناعية للورم (الجدول 4). تعتبر APOBEC3s مثبطة للمناعة في بعض أنواع السرطان، وقد ارتبط ارتفاع تعبير APOBEC3B بتسلل أقل للخلايا المناعية في سرطان قشر الكظر وسرطان المعدة [37، 162]. ارتبط تعبير APOBEC3 أيضًا بتسلل أكبر للوسطاء المثبطين للمناعة مثل الخلايا الكابتة المشتقة من النخاع الشوكي (MDSCs) والبلاعم المرتبطة بالورم (TAMs) في نموذج فأر لسرطان الكبد [163]. وقد لوحظ تأثير معاكس في أنواع أخرى من السرطان، حيث تعمل بروتينات APOBEC3 على تعزيز تنشيط المناعة. في تحليل السرطان الشامل، ارتبط ارتفاع تعبير APOBEC3B بزيادة تنشيط المناعة في سرطان الجلد الجلدي وسرطان الثدي [162]. وقد وجدت دراسات إضافية في سرطان الثدي نتائج مماثلة. ارتبط ارتفاع تعبير APOBEC3B بمزيد من الخلايا الليمفاوية المتضخمة للورم، وأدى تحريض APOBEC3B إلى استجابة مناعية قوية بوساطة الخلايا التائية في نموذج الفأر [164، 165]. وارتبطت مستويات APOBEC3C-H أيضًا بمزيد من الخلايا التائية CD8+ في البيئة الدقيقة للورم، وزيادة تنوع مستقبلات الخلايا التائية، وزيادة نشاط التحلل الخلوي [48، 64]. وقد لوحظ تنشيط مناعي مماثل في سرطان المثانة، حيث كشفت دراسات متعددة عن زيادة التوقيعات المناعية وإشارات الإنترفيرون في أورام APOBEC3- العالية [35، 46، 160]. في سرطان الرئة، تم ربط التنشيط المناعي بالخلايا التائية مع ارتفاع تعبير APOBEC3B أو ارتفاع أحمال الطفرة المستحثة بـ APOBEC3- [36، 166]. في سرطان المبيض، ارتبط ارتفاع التعبير APOBEC3B وAPOBEC3G بزيادة تسلل الخلايا المناعية [41، 167]. على الرغم من عدم وجوده في الورم نفسه، فقد تبين أن زيادة تعبير APOBEC3A يحول استقطاب البلاعم إلى حالة مؤيدة للالتهابات ومنشطة للمناعة [168].

الجدول 4: تأثيرات تعديل المناعة لـ APOBEC3s حسب نوع السرطان

الأهمية السريرية والعلاجية لـ APOBEC3s في السرطانات

الارتباط مع سوء التشخيص في سرطانات متعددة

قد يتآزر كبت المناعة مع الطفرات التي تتوسط APOBEC3-في بعض أنواع السرطان، مما يسمح للطفرات الجينية بالتراكم وتحفيز تكوين الأورام مع تجنب الاستجابة المناعية للمضيف. وفقًا لهذا النموذج، وجدت الدراسات التي أجريت على سرطان قشر الكظر وسرطان المعدة - والتي تظهر كلاهما كبت المناعة باستخدام APOBEC3s - أن ارتفاع تعبير APOBEC3B يرتبط بفترة بقاء أقصر (الجدولان 4 و5) [37، 38، 44]. ارتبط أيضًا ارتفاع تعبير APOBEC3 بالنتائج السريرية الضارة في سرطان البلعوم الأنفي وسرطان الكلى ذو الخلايا الواضحة وأورام الغدد الصم العصبية، على الرغم من عدم معرفة سوى القليل عن التأثيرات المناعية لـ APOBEC3- في هذه السرطانات (الجدول 5) [55، 169] . قد يؤدي أيضًا ارتفاع تعبير APOBEC3 أو عبء الطفرة المستحثة إلى التنبؤ بنتائج سلبية في سرطان الثدي، على الرغم من أن بعض التقارير وجدت نتائج غير متناسقة (الجدول 5). وبما أن بروتينات APOBEC3 تحفز تنشيط المناعة في سرطان الثدي، فيجب أن تتغلب عوامل إضافية على هذه الاستجابة المناعية المتزايدة لتحفيز تكوين الأورام (.4). يعد التنشيط الأكبر لمستقبلات هرمون الاستروجين (ER) آلية محتملة حيث ثبت أن APOBEC3B يعزز الإفراط في التعبير عن ER في سرطان الثدي [161]. وبناءً على ذلك، فإن الارتباطات بين ارتفاع تعبير APOBEC3B والنتائج السريرية الضارة تكون أقوى في مرض ER+ (الجدول 5).

الجدول 5: ارتباط تعبير APOBEC3 والطفرات المستحثة بـ APOBEC3- مع النتائج السريرية حسب نوع السرطان

الجدول 5 (تابع)

الشكل 4: تختلف تأثيرات العوامل التي يسببها APOBEC3- على التشخيص بين أنواع السرطان. يمكن أن يؤثر APOBEC3s على تكوين الأورام من خلال مسارات مطفرة وغير مطفرة، والتي قد يكون لها تأثيرات معاكسة على مسار المرض. قد تحدد القوة النسبية لهذه التأثيرات الأهمية النذير لـ APOBEC3s، موضحة التأثير السريري المتنوع لـ APOBEC3s حسب نوع السرطان (الجدول 5). وتظهر أمثلة على أنواع معينة من السرطان.

APOBEC3s لها آثار ضارة مماثلة في سرطانات الرئة المعالجة تقليديا. خارج سياق العلاج المناعي، وجدت دراسات متعددة أن تعبير APOBEC3B أو عبء الطفرة المستحثة يرتبط بمرض عدواني أو سوء التشخيص (الجدول 5). في سرطان الرئة، من المرجح أن تفوق العوامل الإضافية مثل طفرات APOBEC3- التي تعزز مقاومة العلاج التنشيط المناعي بوساطة APOBEC3- لتحقيق نتائج سريرية سيئة [141] (الشكل 4).

الارتباط مع العلاج المناعي المواتي ونتائج العلاج القائمة على البلاتين

في سرطان الرئة، ارتبط التنشيط المناعي بواسطة APOBEC3- بتحسن الاستجابة لعلاجات حصار نقاط التفتيش المناعية (الجدول 5). وقد لوحظت نتائج مماثلة للاستجابة للعلاج المناعي في سرطانات الثدي والمثانة والرئة، والتي أظهرت جميعها تنشيطًا مناعيًا باستخدام APOBEC3s (الجدولان 4 و5). في هذه السرطانات، من المحتمل أن يتآزر التنشيط المناعي بوساطة APOBEC3- مع ارتفاع حمل المستضد الجديد المستحث بـ APOBEC3- لدفع الاستجابة للعلاج المناعي (الشكل 4) [164، 187]. ترتبط APOBEC3s أيضًا بتحسن الاستجابة للعلاج المناعي في سرطان المعدة، ولكن هذا النوع من السرطان أظهر بشكل متناقض كبت المناعة مع APOBEC3s [37]. على الرغم من أن البيانات الحالية غير واضحة إلى حد ما، فإن APOBEC3s قد يسهل أيضًا تحسين البقاء على قيد الحياة لسرطان المثانة حتى مع العلاج الكيميائي التقليدي (الجدول 5). غالبًا ما يتم علاج سرطان المثانة باستخدام عامل ألكلة الحمض النووي سيسبلاتين، والذي قد يكون له نشاط معزز في وجود APOBEC3s. ميكانيكيًا، قد يتوسط APOBEC3s استجابة السيسبلاتين عن طريق تمييع السيتوزينات خارج الحلزونية المستحثة بالأدوية، وقد يؤدي APOBEC3B إلى مزيد من التأثيرات السمية الجينية أثناء إصلاح عدم التطابق الناجم عن العلاج الكيميائي [188]. بالإضافة إلى ذلك، قد تولد APOBEC3s حمولة طفرة خلفية عالية تعمل على حساسية الخلايا لتلف الحمض النووي الإضافي الناجم عن السيسبلاتين. ومع ذلك، فإن الفائدة السريرية لـ APOBEC3s في سرطان المثانة يمكن أن تقتصر على المرض في مرحلة لاحقة لأن ارتفاع تعبير APOBEC3B قد يساهم في التقدم من مرض غير عضلي إلى مرض عضلي [1]. ارتبطت APOBEC3s بالمثل بتحسن النتائج السريرية في سرطانات المبيض، والتي يتم علاجها مثل سرطان المثانة باستخدام العلاجات القائمة على البلاتين سيسبلاتين وكاربوبلاتين (الجدول 5). على سبيل المثال، ارتبط ارتفاع حمل الطفرة المستحث بـ APOBEC3- بتحسن البقاء على قيد الحياة بدون تقدم والبقاء على قيد الحياة بشكل عام لدى مرضى سرطان المبيض ذو الخلايا الواضحة [186]. يرتبط تعبير APOBEC3 العالي بتحسين البقاء على قيد الحياة في الأنواع الفرعية من ورم المبيض المصلي عالي الجودة [41، 42، 167]. كما هو الحال في سرطان المثانة، من المحتمل أن تنشأ فوائد البقاء المرتبطة بـ APOBEC3-في سرطان المبيض من تنشيط المناعة وزيادة الاستجابة للعلاجات المعتمدة على البلاتين (الشكل 4).

APOBEC3s كمؤشرات حيوية

ارتبط تعبير APOBEC3 وعبء الطفرة المستحثة APOBEC3- بالنتائج السريرية في العديد من أنواع السرطان وسياقات العلاج، مما يبرر استخدامها كمؤشرات حيوية إنذارية (الجدول 5). أبلغت العديد من الدراسات عن السرطانات المعالجة بالسيسبلاتين/الكاربوبلاتين عن وجود ارتباطات بين APOBEC3s والنتائج الإيجابية، لذا تستحق APOBEC3 مزيدًا من التقييم كمؤشرات حيوية لهذا العلاج الكيميائي الشائع [41، 46، 61، 167، 170، 186]. يمكن أيضًا استخدام APOBEC3s كمؤشرات حيوية للعلاج المناعي بالنظر إلى البيانات الموجودة في سرطانات الرئة والمثانة والثدي [37، 160، 166، 174، 180، 181]. بالإضافة إلى هذه الارتباطات السريرية، عززت دراسات ما قبل السريرية المتعددة حالة APOBEC3s كعلاج محتمل قائم على البلاتين ومؤشرات حيوية للعلاج المناعي (الجدول 6). علاوة على ذلك، يمكن أن تكون APOBEC3s مؤشرات حيوية مثمرة بشكل خاص للعلاجات المستهدفة (الجدول 6). ارتبط ارتفاع تعبير APOBEC3B بضعف الاستجابة لمثبطات راف في الورم الدبقي، وبعض الطفرات المستحثة APOBEC3- قد تتنبأ بمقاومة مثبطات راف ومثبطات EGFR في المايلوما المتعددة وسرطان الرئة، على التوالي [82، 158]. في سرطان الثدي ER+، يمكن أن يتنبأ ارتفاع تعبير APOBEC3B بمقاومة علاج الغدد الصماء تاموكسيفين [192]. بناءً على الدراسات قبل السريرية، قد يتنبأ APOBEC3s أيضًا باستجابة إيجابية لنقطة تفتيش النسخ المتماثل المستهدفة ومثبطات DDR، ويرجع ذلك على الأرجح إلى نقاط الضعف الاصطناعية التي تحفز تلف الحمض النووي السام للخلايا [52، 99، 157، 191]. بشكل عام، هناك أدلة دامغة على أن اختبار أورام المرضى للتعبير عن APOBEC3 أو عبء الطفرة المستحثة يمكن أن يوجه قرارات العلاج. ومع ذلك، هناك فجوة كبيرة من المختبر إلى العيادة، وسيكون من الضروري إنشاء معايير ذات معنى تحدد "إيجابية APOBEC". ولتحقيق هذه الغاية، ستحتاج الدراسات المستقبلية إلى تقييم تعبير APOEBC3 أو درجات التوقيع الطفري التي يمكن استخدامها في النهاية في التجارب السريرية. يمكن استخدام أنظمة التسجيل والتنميط لـ PD-L1/PD1 وعبء طفرة الورم الإجمالي للتوجيه [195-199].

تثبيط APOBEC3s لعلاجات السرطان

نظرًا لأن APOBEC3s يمكن أن يؤدي إلى تكوين الأورام من خلال مسارات مطفرة وليست مطفرة، فقد يكون من المفيد تثبيط APOBEC3s في سياقات محددة ولكنها محتملة العديد من الأورام (الجدول 6). على سبيل المثال، يمكن لمثبطات APOBEC3 أن تمنع سرطان المثانة غير الغازي للعضلات من التقدم إلى مرض غازي للعضلات، والذي يحتوي على عبء طفرة أعلى يسببه APOBEC3- [1، 200]. يمكن لمثبطات APOBEC3 أيضًا إبطاء ورم خبيث يعتمد على STING، خاصة بالاشتراك مع مثبطات STING الناشئة [157، 201]. يمكن أن يؤدي تثبيط APOBEC3G أيضًا إلى دعم أنويكي حيث ثبت أن APOBEC3s يعطل هذا الشكل من موت الخلايا [49]. بالإضافة إلى ذلك، يمكن استخدام مثبطات APOBEC3 خاصة في السرطانات حيث تتنبأ APOBEC3 بسوء التشخيص، للحد من تطور الورم، وعدم تجانس الطبقة الفرعية، ومقاومة العلاج الكيميائي [82، 148]. مثبطات APOBEC3 ليست متاحة حاليًا للاستخدام السريري، ولكن التطورات الحديثة في تحليل الهياكل الجزيئية لإنزيمات APOBEC3 وضعت أساسًا مهمًا للتطوير النهائي لهذه الفئة من الأدوية [202]. ثبت أن المركبات المتعددة التي تحتوي على أجزاء من الكاتيكول تمنع APOBEC3G، مع تعديلات كيميائية تدعم استهدافًا أكثر محدودية لـ APOBEC3A [203]. تم أيضًا الإبلاغ عن مثبط جزيء صغير تم تحديده مؤخرًا يمكنه استهداف الجيوب الحفزية لـ AID وAPOBEC3A وAPOBEC3B وقد يوجه تصميم مثبطات خاصة بكل إنزيم APOBEC [205]. بالإضافة إلى مثبطات الجزيئات الصغيرة، تشمل الاستراتيجيات المحتملة الأخرى لتقليل نشاط APOBEC3 علاجات إسكات الجينات، ونظائر ssDNA المحتوية على 2′-deoxyzebularine، ومعدلات الربط البديلة [204]. النهج الأخير ممكن لأن بعض الأشكال الإسوية APOBEC3 غير مطفرة، وقد ثبت أن تثبيط SF3B1 يحول التعبير إلى الشكل الإسنوي APOBEC3B غير المطفر عن طريق تحفيز تخطي إكسون 5 [1]. بالإضافة إلى ذلك، فقد ثبت أن تخفيف إجهاد التكرار عن طريق مكملات النيوكليوزيد وتثبيط chk1 يقلل من تعبير APOBEC3B في المختبر [90].

الجدول 6: العلامات الحيوية والإمكانات العلاجية لـ APOBEC3s

الجدول 6 (تابع)

تفعيل APOBEC3s لعلاجات السرطان

في حين أن تثبيط APOBEC3 قد يكون مفيدًا في العديد من أنواع السرطان، فإن الإستراتيجية التي تبدو غير بديهية لزيادة نشاط APOBEC3 في سياقات معينة قد توفر فرصة علاجية فريدة من نوعها. على سبيل المثال، قد يكون الإفراط في التعبير المستهدف عن APOEBC3 مفيدًا مع عوامل العلاج المناعي. دعمًا لهذا النهج، ثبت أن تحريض APOBEC3B يزيد من الاستجابة للعلاج بحصار نقاط التفتيش المناعية في نماذج الفئران المصابة بالسرطان الميلانيني وسرطان الثدي [164، 187]. قد يحدث هذا التحسس الناجم عن APOBEC3- من خلال مسارات تآزرية متعددة (الشكل 5). أولاً، يمكن لـ APOBEC3s توليد عبء طفرة ورمي مرتفع بشكل عام، مما يؤدي إلى تكوين الظهارة الجديدة وتنشيط المناعة في بعض أنواع الأورام [187]. ثانيًا، يمكن للزيادات التي تتم بوساطة APOBEC في تعبير PD-L1 أن تعزز أيضًا الاستجابة للعلاج المناعي [64، 171، 189]. ميكانيكيًا، قد تعمل APOBEC3s على تعزيز تعبير PD-L1 من خلال تلف الحمض النووي الذي ينشط إشارات JNK/c-JUN [190]. التآزر بين APOBEC3s وIFN- قد يزيد من تعبير PD-L1 على الخلايا السرطانية ويعزز بشكل إضافي التحسس للعلاج المناعي [206، 207]. نظرًا لأن APOBEC3s يحفز مستوى عالٍ من تلف الحمض النووي، فإن الإفراط في التعبير المستهدف في الخلايا السرطانية قد يكون أيضًا سامًا للخلايا [208]. قد يؤدي تنشيط APOBEC3A على وجه التحديد إلى موت الخلايا المبرمج في المختبر، لأنه يتمتع بأعلى نشاط تمييع بين APOBEC3s [43، 108]. علاوة على ذلك، قد يكون الإفراط في التعبير المستهدف عن APOBEC3 سامًا للخلايا بشكل خاص للأورام التي تعاني من ضعف وظيفة اليوراسيل جليكوزيلاز أو فقدان مستشعر الموقع القاعدي HCES - وهي طفرات من شأنها أن تخلق ضعفًا اصطناعيًا [209، 210]. يمكن أن تؤدي علاجات تنشيط APOBEC3-أيضًا إلى تفعيل استخدام الأدوية السامة للجينات. على سبيل المثال، يمكن لمحفزات APOBEC3 تحفيز الأورام للاستجابة للعلاجات الكيميائية القائمة على البلاتين ومثبطات DDR. وكدليل على المفهوم، وجدت دراسة لسرطان الثدي في المختبر أن تحفيز APOBEC3s في خطوط الخلايا ذات التعبير الأساسي المنخفض يزيد بشكل كبير من الاستجابة للسيسبلاتين [188]. كما تبين أيضًا أن الإفراط في التعبير عن APOBEC3s يزيد من الاستجابة لمثبطات ATR وChk1/2 المستهدفة في سرطان الدم النخاعي الحاد وخطوط خلايا الساركوما العظمية [52، 191]. وبالمثل، أدى فرط التعبير APOBEC3B إلى توعية الخلايا الناقصة لـ CHEK1/2 وWEE1 وPARP [99]. ولوحظت أيضًا زيادة الحساسية لمثبطات PARP مع زيادة تنظيم APOBEC3A في خلايا سرطان البنكرياس [157]. على الرغم من وجود إمكانات علاجية في بعض السياقات، فإن تحريض APOBEC3 قد لا يسهل الاستجابة للعلاج المناعي في جميع أنواع السرطان، وخاصة في الأورام حيث يرتبط ارتفاع تعبير APOBEC3 بكبت المناعة (الجدول 4). يجب أيضًا استكشاف الأدوية المعززة لـ APOBEC بحذر نظرًا لمخاطر الطفرات المحركة الجديدة وزيادة عدم تجانس الورم ومقاومة العلاج الكيميائي. ومع ذلك، فإن تنشيط وتثبيط نشاط APOBEC3 يعدان من الأساليب الواعدة التي يمكن أن تخلق خيارات علاجية جديدة للمشهد السريري في المستقبل.

الشكل 5. تفعيل APOBEC3s لتعزيز الاستجابة للعلاج المناعي. يمكن أن تؤدي زيادة نشاط APOBEC3 إلى زيادة الاستجابة للعلاج المناعي من خلال تكوين الحلقات الجديدة، وزيادة تعبير PD-L1، وتنشيط المناعة كما أظهرت الدراسات التي تستخدم نماذج الفئران.

الاستنتاجات

تعد APOBEC3s محركات طفرية رئيسية في السرطان، ومن المحتمل أن يكون APOBEC3A وAPOBEC3B أكثر الطفرات أهمية بين عائلة APOBEC3 الفائقة. يتم التعبير بشكل مفرط عن APOBEC3A وAPOBEC3B في العديد من أنواع السرطان، ويرتبط تعبيرهما بارتفاع عبء الطفرة الناجم عن APOBEC3-. ومع ذلك، فإن اكتشاف نشاط التبليل المتبقي بعد القضاء على أفراد الأسرة يشير إلى أن بروتينات APOBEC3 الأخرى هي أيضًا طفرات نشطة. إن الفهم المحسن لكيفية مساهمة كل APOBEC3 في السرطان سيزيد من توضيح مسببات الورم وقد يصبح ذا صلة علاجية لاستهداف APOBEC3s.

الشكل 6: الأسباب والعواقب والجوانب السريرية للطفرات التي تتوسط APOBEC3- في السرطان. يمكن لمجموعة متنوعة من العوامل الخارجية والداخلية أن تحفز APOBEC3s، والتي يمكن أن تؤثر بعد ذلك على نمو السرطان من خلال مسارات مطفرة وغير مطفرة. قد تشكل تأثيرات APOBEC3-النتائج السريرية وتكون ذات صلة بالمشهد العلاجي الحالي والمستقبلي

إن الفهم الأكثر شمولاً للعوامل التي تحفز الطفرات بوساطة APOBEC3-يمكن أن يؤدي أيضًا إلى تحسين استراتيجيات الوقاية من السرطان. تشمل المحفزات المعروفة حاليًا لتعبير APOBEC3 العدوى الفيروسية والالتهابات وبعض الأدوية السامة للجينات، على الرغم من أن زيادة التعبير وحده قد لا يسبب مستويات عالية من الطفرات (الشكل 6). في النموذج المكون من عاملين، يقوم ssDNA - الذي يمكن أن ينشأ من التعرض للأدوية السامة للجينات، وعدم الاستقرار الجيني، وما إلى ذلك - بإنشاء ركائز طفرية أولية لـ APOBEC3s ويسهل تكوين الطفرات. على الرغم من أن الطفرات تعتبر أساسية لدور APOBEC3s في السرطان، إلا أن APOBEC3s يمكن أن تساهم أيضًا في تكوين الأورام من خلال مسارات غير مطفرة مثل تعديل دورة الخلية، والتنظيم اللاجيني، والورم النقيلي المعتمد على STING، وتثبيط موت الخلايا (الشكل 6). بالإضافة إلى ذلك، يمكن لـ APOBEC3s تعديل البيئة المناعية الدقيقة للورم، مع اختلاف التأثير حسب نوع السرطان. ارتبط APOBEC3s بتنشيط المناعة في سرطان الثدي والرئة والمثانة، في حين لوحظ تثبيط المناعة بوساطة APOBEC3-في سرطان الكبد وسرطان المعدة وسرطان قشر الكظر. من المحتمل أن تؤثر تأثيرات تعديل المناعة لـ APOBEC3 على مسار المرض، ولكن التنشيط المناعي بوساطة APOBEC3-لا يُترجم دائمًا إلى نتائج سريرية محسنة نظرًا لأن العوامل الأخرى مثل الطفرات المحركة وتثبيط موت الخلايا يمكن أن يكون لها تأثيرات معاكسة. APOBEC3- قد يتضافر التنشيط المناعي بوساطة وزيادة حمل الظهارة الجديدة وتعبير PD-L1 العالي لتعزيز الاستجابة للعلاجات المناعية (الشكل 6). قد يسهل APOBEC3s أيضًا الاستجابة للعلاجات القائمة على البلاتين. تشير العديد من الارتباطات السريرية إلى جانب الدراسات ما قبل السريرية إلى أنه يمكن استخدام APOBEC3s كمؤشرات حيوية للعلاجات المناعية والعلاجات الكيميائية المتاحة حاليًا، في حين أن الاستراتيجيات الجديدة لتنشيط APOBEC3 يمكن أن تحفز بعض الأورام لزيادة الاستجابة العلاجية (الشكل 6).

فوائد cistanche tubulosa-تقوية جهاز المناعة

في المقابل، فإن تثبيط APOBEC3s يمكن أن يبطئ تطور الورم، ويقلل من عدم تجانس النسيلة الفرعية، ويمنع مقاومة العلاج في بعض أنواع السرطان وسياق أنواع علاج محددة. يتم خلل تنظيم بروتينات APOBEC3 في مجموعة واسعة ونسبة عالية من الأورام البشرية، لذا فإن البحث في هذه المجالات يحمل إمكانات كبيرة ويمكن أن يؤدي إلى خيارات علاجية جديدة للعديد من أنواع السرطان.

مراجع

1. روف بانداي أ، أوناباجو أوو، لين شي، أوباجيمو إيه، فارغاس جيه إم، ديلفيكس فرانكنبيري كا، وآخرون. استهداف مرونة الربط الطبيعية لـ APOBEC3B يقيد تعبيرها ونشاطها الطفري. كوميون بيول.

2. 2021;4(1):386. إبراهيمي د، ريتشاردز سي إم، كاربنتر إم إيه، وانغ جي، إيكيدا تي، بيكر جيه تي، وآخرون. الأساس الجيني والميكانيكي للربط البديل APOBEC3H، وتقييد الفيروسات القهقرية، ومواجهة فيروس نقص المناعة البشرية -1 البروتيني. نات كومون.

3. 2018;9(1):4137. Harari A، Ooms M، Mulder LCF، Simon V. تؤثر الأشكال المتعددة ومتغيرات اللصق على نشاط مضادات الفيروسات القهقرية لـ APOBEC3H البشري. جي فيرول. 2009;83(1):295–303.

4. لاسين كيه جي، ويسينج إس، لوبريتز إم إيه، سانتياجو إم، جرين دبليو سي. تحديد متغيرين من لصق APOBEC3F يعرضان النشاط المضاد للفيروسات لفيروس نقص المناعة البشرية -1 وحساسية متناقضة لـ Vif*. ي بيول كيم. 2010;285(38):29326–35.

5. سالتر جي دي، بينيت آر بي، سميث إتش سي. عائلة البروتين APOBEC: متحدة في البنية ومتباينة في الوظيفة. اتجاهات علوم الكيمياء الحيوية. 2016;41(7):578–94.

6. تشودري J، إيفانز T، كومار R، DiMenna L. الوظيفة البيولوجية للسيتيدين دياميناز الناجم عن التنشيط (AID). بيوميد ج. 201؛37(5):269.

7. تشين إس إتش، حبيب جي، يانج سي واي، جو زي ​​دبليو، لي بي آر، وينج إس إيه، وآخرون. Apolipoprotein B-48 هو نتاج الحمض النووي الريبي المرسال مع كودون إيقاف داخل الإطار خاص بالعضو. علوم. 1987;238(4825):363–6.

8. Powell LM، Wallis SC، Pease RJ، Edwards YH، Knott TJ، Scott J. شكل جديد من معالجة الحمض النووي الريبي (RNA) الخاص بالأنسجة ينتج البروتين الشحمي B48 في الأمعاء. خلية. 198;50(6):831–40.

9. هيرانو ك، مين جي، فوناهاشي تي، باونوش دا، ديفيدسون نو. توصيف الجين الهوائي البشري -1: التعبير في أنسجة الجهاز الهضمي يتم تحديده عن طريق الربط البديل مع إنتاج الببتيد المقطوع الجديد. ي الدهون الدقة. 199؛38(5):847-59.

10. هاريس آر إس، دودلي جي بي. APOBECs وتقييد الفيروسات. علم الفيروسات. 2015;479–480:131–45.

11. سيلفاس تي، شيفر كاليفورنيا. APOBEC3s: تحرير الحمض النووي من إنزيمات السيتيدين البشرية. علوم البروتين. 2019. https://doi.org/10.1002/pro.3670.

12. يو كيو، كونيج آر، بيلاي إس، تشيليز كيه، كيرني إم، بالمر إس، وآخرون. تمثل خصوصية APOBEC3G ذات الجديلة المفردة تبليلًا ناقصًا لجينوم فيروس نقص المناعة البشرية. نات ستركت مول بيول. 2004;11(5):435–42.

13. تشان كيه، ستيرلنج جي إف، روبرتس إس إيه، بهاجوات إيه إس، ريسنيك إم إيه، جوردنين دي إيه. يكمن الضرر الأساسي داخل الحمض النووي المفرد في قابلية فرط التحور في الجسم الحي الناجم عن عامل بيئي في كل مكان. بلوس جينيت. 2012;8(12):e1003149.

14. هوبس جي، كورتيز إل إم، ميرتز تي إم، مالك إي بي، مييكزكوفسكي بي إيه، روبرتس إس إيه. يقوم APOBEC3A وAPOBEC3B بتلطيف قالب الشريط المتخلف بشكل تفضيلي أثناء تكرار الحمض النووي. مندوب الخلية. 201؛14(6):1273–82.

15. لادا إيه جي، كليفر إس إف، ذر إيه، بوليف دي، ماشارسكي إيه إي، روجوزين آي بي، وآخرون. يؤدي تعطيل المنشط النسخي Sub1 إلى إعادة توزيع الطفرات المجمعة على مستوى الجينوم الناجم عن APOBEC في جينات الخميرة النشطة. بلوس جينيت. 2015;11(5):e1005217.

16. سيبليارسكي في بي، سولداتوف آر إيه، بوبادين كي واي، أنتوناراكيس إس إي، بازيكين جي إيه، نيكولاييف إس آي. يتم إثراء الطفرات التي يسببها APOBEC في السرطانات البشرية بقوة على شريط الحمض النووي المتخلف أثناء التكاثر. دقة الجينوم. 2016;26(2):174–82.

17. بويسون آر، لانجينبوشر A، بوين د، كوان إي، بينيس سي إتش، زو إل، وآخرون. طفرات النقاط الساخنة للركاب في السرطان مدفوعة بـ APOBEC3A والميزات الجينومية المتوسطة الحجم. علوم. 2019;364:6447.

18. ماكان جي إل، كريستيني أ، لو إي كيه، لي سي، تيلير إم، كاربنتر إم إيه، وآخرون. التوازن في حلقة R والطفرات السرطانية التي يروج لها DNA السيتوزين دياميناز APOBEC3B. بيوركسيف [الإنترنت]. 2021;2021.08.30.458235. متاح من: http://biorxiv.org/content/ Early/2021/08/30/2021.08.30.458235.abstract.

19. هولتز سم، سادلر ها، مانسكي إل إم. يتم تعريف النقاط الساخنة لتمييع السيتوزين APOBEC3G من خلال سياق التسلسل والبنية الثانوية للحمض النووي المفرد الذين تقطعت بهم السبل. الدقة الأحماض النووية. 2013;41(12):6139–48.

20. هاريس RS. الآلية الجزيئية والتأثير السريري للطفرات المحفزة لـ APOBEC3B في سرطان الثدي الدقة سرطان الثدي. 2015;17(1):8.

21. ريفسلاند إي دبليو، هاريس آر إس. عائلة APOBEC3 من عوامل تقييد الرجعية. برلين: سبرينغر؛ 2013. ص. 1-27.

22. بيرنز إم بي، لاكي إل، كاربنتر إم إيه، راثور إيه، لاند آم، ليونارد بي، وآخرون. APOBEC3B هو مصدر إنزيمي للطفرة في سرطان الثدي. طبيعة. 2013;494(7437):366–70.

23. تشان كيه، روبرتس إس إيه، كليمزاك إل جيه، ستيرلنج جيه ​​إف، سايني إن، مالك إي بي، وآخرون. يمكن تمييز توقيع الطفرة المفرطة APOBEC3A عن توقيع الطفرات الخلفية بواسطة APOBEC3B في السرطانات البشرية. نات جينيت. 2015;47(9):1067–72.

24. الكونية. 2022.

25. ألكساندروف إل بي، كيم جيه، هارادفالا إن جيه، هوانغ إم إن، تيان إن جي إيه دبليو، وو واي، وآخرون. مرجع التوقيعات الطفرية في سرطان الإنسان. طبيعة. 2020;578(7793):94–101.

26. ألكساندروف إل بي، نيك زينل إس، ويدج دي سي، أباريسيو ساجر، بهجاتي إس، بيانكين إيه، وآخرون. توقيعات العمليات الطفرية في سرطان الإنسان. طبيعة. 2013;500(7463):415–21.

27. روبرتس إس إيه، لورانس إم إس، كليمكزاك إل جيه، جريم إس إيه، فارجو دي، ستويانوف بي، وآخرون. ينتشر نمط طفرات نازعة أميناز APOBEC سيتيدين على نطاق واسع في السرطانات البشرية. نات جينيت. 2013;45(9):970–6.

28. Zou J، Wang C، Ma X، Wang E، Peng G. APOBEC3B، المحرك الجزيئي للطفرات في السرطانات البشرية. علم الأحياء الخلوي. 2017;7(1):29.

29. تايلور بي جيه، نيك-زينال إس، وو يل، ستيبينجز إل إيه، راين كيه، كامبل بي جيه، وآخرون. تحفز نزع أمينات الحمض النووي زخات طفرة مرتبطة بالكسر مع تضمين APOBEC3B و 3A في سرطان الثدي. إليفي. 2013;16:2.

30. ليو دبليو، نيوهال كيه بي، خاني إف، بارلو إل، نغوين دي، غو إل، وآخرون. يساهم دياميناز سيتيدين APOBEC3G في طفرات السرطان وتطور النسيلي في سرطان المثانة. الدقة السرطان. 2022;26:2651.

31. ألتونين إل إيه، أباسكال إف، أبيسهاوس إيه، أبوراتاني إتش، آدامز دي جي، أجراوال إن، وآخرون. تحليل عموم السرطان للجينومات بأكملها. طبيعة. 2020;578(7793):82–93.

32. بيرجستروم إن، لوبيك جيه، بيتلجاك إم، خانديكار إيه، بارنز إم، تشانغ تي، وآخرون. رسم خرائط الطفرات المجمعة في السرطان يكشف عن طفرات APOBEC3 في [كدنا] طبيعة. 2022;602(7897):510–7.

33. لانجينبوشر أ، بوين د، ساختماني آر، بورنيك إي، وايز جي إف، زو إل، وآخرون. توقيع طفرة APOBEC3A ممتد في السرطان. نات كومون. 2021;12(1):1602.

34. بيرنز إم بي، تيميز إن إيه، هاريس آر إس. دليل على طفرات APOBEC3B في العديد من السرطانات البشرية. نات جينيت. 2013;45(9):977–83.

35. كيم إتش، كيم أو، لي ما، لي جي واي، هونغ إس إتش، ها يو إس، وآخرون. التأثير النذير للتعبير APOBEC3B في سرطان الظهارة البولية النقيلي وارتباطه بالخلايا التائية السامة للخلايا التي تتسلل إلى الورم. كور أونكول. 2021;28(3):1652–62.

36. وانغ إس، جيا إم، هي زي، ليو إكس إس. التوقيع الطفري APOBEC3B وAPOBEC كعلامات تنبؤية محتملة للاستجابة للعلاج المناعي في سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة الجين الورمي. 2018;37(29):3924–36.

37. شيا إس، غو واي، تشانغ إتش، فاي واي، كاو واي، فانغ إتش، وآخرون. يتنبأ تعطيل المناعة عن طريق تخصيب APOBEC3B بالاستجابة للعلاج الكيميائي والبقاء على قيد الحياة في سرطان المعدة. علم المناعة الأورام. 2021. https://doi.org/10. 1080/2162402X.2021.1975386.

38. تشانغ ج، وي دبليو، جين إتش سي، يينغ آر سي، تشو أك، تشانغ إف جي. أدوار APOBEC3B في سرطان المعدة. إنت J كلين إكسب باثول. 2015;8(5):5089–96.

39. كوسومي ك، بابا واي، إيشيموتو تي، هارادا ك، ناكامورا ك، أوهوتشي إم، وآخرون. APOBEC3B هو مصدر إنزيمي للتغيرات الجزيئية في سرطان الخلايا الحرشفية المريئي. ميد أونكول. 2016;33(3):26.

40. فنغ سي، تشنغ كيو، يانغ واي، شو إم، ليان واي، هوانغ جي، وآخرون. تعبير APOBEC3B العالي في أورام الغدد الصم العصبية المعدية المعوية والارتباط مع ورم خبيث في الغدد الليمفاوية. تطبيق المناعي الهيستوشيم مول مورفول. 2019;27(8):599-605.

41. Rüder U، Denkert C، Alisa Kunze C، Jank P. APOBEC3B يحلل تعبير البروتين وmRNA في المرضى الذين يعانون من سرطان المبيض المصلي عالي الجودة. هيستول هيستوباثول. 2019;34:405–17.

42. Du Y، Tao X، Wu J، Yu H، Yu Y، Zhao H. APOBEC3B يتنبأ التنظيم بشكل مستقل بتشخيص سرطان المبيض: دراسة أترابية. كثافة الخلايا السرطانية. 2018;18(1):78.

43. ليو دبليو، جي إتش، تشاو جي، سونغ جي، تشنغ إس، تشن إل، وآخرون. يؤثر القمع النسخي وموت الخلايا المبرمج على تأثيرAPOBEC3A / 3Bتعدد الأشكال الوظيفية على خطر الإصابة بسرطان القناة الصفراوية. إنت J السرطان. 2022;150(11):1825–37.

44. جارا إس كيه، تياجي إم في، باتل دي تي، جاسكينز كيه، لاك جيه، ليو واي، وآخرون. GATA3 وAPOBEC3B هما علامات إنذار في سرطان قشر الكظر ويتم تنظيم APOBEC3B بشكل مباشر بواسطة GATA3. Oncotarget. 2020;11(36):3354–70.

45. فاغنر آر، ألكساندروف إل بي، مونتيسينوس-رونغن إم، شليزنر إم، هاكي إيه، دريكسلر إتش جي، وآخرون. يشير تحليل التواقيع الطفرية في الإكسومات من خطوط خلايا سرطان الغدد الليمفاوية في الخلايا البائية إلى تورط أفراد عائلة APOBEC3 في التسبب في سرطان الغدد الليمفاوية الانصابي الأولي. سرطان الدم. 2015;29(7):1612–5.

46. ​​جلاسر أب، فانتيني د، وانغ واي، يو واي، ريمار كي جي، بودوجيل جي آر، وآخرون. يرتبط الطفرات التي تتم بوساطة APOBEC في سرطان الظهارة البولية بتحسين البقاء على قيد الحياة، والطفرات في جينات الاستجابة لتلف الحمض النووي، والاستجابة المناعية. Oncotarget. 2018;9(4):4537–48.

47. كورتيز إل إم، براون آل، دينيس إم إيه، كولينز سي دي، براون إيه جيه، ميتشل دي، وآخرون. APOBEC3A هو نازعة أمين السيتيدين البارزة في سرطان الثدي. بلوس جينيت. 2019;15(12):e1008545.

48. Asaoka M، Patnaik SK، Ishikawa T، Takabe K. أعضاء مختلفون من عائلة APOBEC3 من طفرات الحمض النووي لديهم ارتباطات متعارضة مع مشهد سرطان الثدي. صباحا J السرطان الدقة. 2021;11:5111.

49. وو جي، بان تي إتش، شو إس، جيا إل تي، تشو إل إل، ماو جي إس، وآخرون. يمنع البروتين الناجم عن الفيروس APOBEC3G أنويكي عن طريق تنشيط كيناز أكت في خلايا سرطان البنكرياس. مندوب العلوم. 2015;5(1):12230. 50. دينغ كيو، تشانغ سي جيه، شيه إكس، شيا دبليو، يانغ جي واي، وانغ إس سي، وآخرون. يعزز APOBEC3G ورم خبيث في الكبد في نموذج فأر مثلي لسرطان القولون والمستقيم ويتنبأ بالورم الخبيث الكبدي البشري. جي كلين إنفستيغ. 2011;121(11):4526–36.

51. لوه سي، وانغ إس، لياو دبليو، تشانغ إس، شو إن، شيه دبليو، وآخرون. يرتبط تنظيم عائلة APOBEC3 بسوء التشخيص ويؤثر على الاستجابة العلاجية لمثبطات راف في الورم الدبقي منخفض الدرجة. إنت J مول العلوم. 2021;22(19):10390.

52. جرين آم، بوداجيان كيه، هاير كيه إي، ريد إم إيه، سافاني إم آر، فيرثيم جي بي، وآخرون. يعمل دياميناز السيتوزين APOBEC3A على توعية خلايا سرطان الدم بتثبيط نقطة تفتيش تكرار الحمض النووي. الدقة السرطان. 2017;77(17):4579–88.

53. Waters CE، Saldivar JC، Amin ZA، Schrock MS، Huebner K. FHIT الناجم عن تلف الحمض النووي يخلق ركائز APOBEC المثالية: نظرة ثاقبة للطفرات بوساطة APOBEC. Oncotarget. 2015;6(5):3409–19.

54. ساساكي إتش، سوزوكي إيه، تاتيماتسو تي، شيتارا إم، هيكوساكا واي، أوكودا كي، وآخرون. الإفراط في التعبير الجيني APOBEC3B في سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة. بيوميد ريب. 201؛2(3):392–5.

55. Feng C، Zhang Y، Huang J، Zheng Q، Yang Y، Xu B. الأهمية النذير لـ APOBEC3B و PD-L1 / PD -1 في سرطان البلعوم الأنفي. تطبيق المناعي الهيستوشيم مول مورفول. 2021;29(3):239–44.

56. ليونارد بي، هارت إس إن، بيرنز إم بي، كاربنتر إم إيه، تيميز إن إيه، راثور إيه وآخرون. تنظيم APOBEC3B وأنماط الطفرة الجينية في سرطان المبيض المصلي. الدقة السرطان. 2013;73(24):7222–31.

57. Heller M، Prigge ES، Kaczorowski A، von Knebel Doeberitz M، Hohen Fellner M، Duensing S. APOBEC3A التعبير في سرطان الخلايا الحرشفية القضيب. علم الأحياء المرضي. 2018;85(3):169–78.

58. بيتلياك إم، دانانبيرج إيه، تشو كيه، بيرجستروم إن، ستريبين جيه، فون مورجن بي، وآخرون. آليات طفرات APOBEC3 في الخلايا السرطانية البشرية. طبيعة. 2022;607(7920):799-807.

59. Petljak M، Maciejowski J. الأصول الجزيئية للطفرات المرتبطة بـ APOBEC في السرطان. إصلاح الحمض النووي (امس). 2020;94:102905.

60. كاربنتر إم إيه، لي إم، راثور إيه، لاكي إل، لو إي كيه، لاند آم، وآخرون. ميثيل سيتوزين وتمييع السيتوزين الطبيعي بواسطة إنزيم تقييد الحمض النووي الأجنبي APOBEC3A. ي بيول كيم. 2012;287(41):34801–8.

61. ميدلبروكس سي دي، بانداي آر، ماتسودا كيه، أودكيم كي، أوناباجو أو، باكين إيه، وآخرون. رابطة المتغيرات الجرثومية في منطقة APOBEC3 مع خطر الإصابة بالسرطان والإثراء مع طفرات توقيع APOBEC في الأورام. نات جينيت. 2016;48(11):1330–8.

62. نيك-زينال إس، ويدج دي سي، ألكساندروف إل بي، بيتلجاك إم، بتلر إيه بي، بولي إن، وآخرون. ارتباط تعدد الأشكال لرقم نسخة السلالة الجرثومية لـ APOBEC3A وAPOBEC3B مع عبء الطفرات المفترضة المعتمدة على APOBEC في سرطان الثدي نات جينيت. 2014;46(5):487–91.

63. ماتسودا ك، تاكاهاشي أ، ميدلبروكس سي دي، أوبارا دبليو، ناسو واي، إينوي ك، وآخرون. حددت دراسة الارتباط على مستوى الجينوم SNP في 15q24 المرتبط بخطر الإصابة بسرطان المثانة لدى السكان اليابانيين. هوم مول جينيت. 2015;24(4):1177–84.

64. كيم واي، صن دي إس، يون جي، كو واي إتش، وون إتش إس، كيم جي إس. الآثار السريرية لتعبير APOBEC3A و 3B في مرضى سرطان الثدي. بلوس واحد. 2020;15(3):e0230261. 65. ستاريت جي جي، لوينجاس إي إم، ماكان جيه إل، إبراهيمي دي، تيميز إن إيه، لوف آر بي، وآخرون. من المحتمل أن يساهم النمط الفرداني DNA السيتوزين دياميناز APOBEC3H في طفرات سرطان الثدي والرئة. نات كومون. 2016;7(1):12918.

66. ستافرو إس، روس إس آر. بروتينات APOBEC3 في المناعة الفيروسية. ي إيمونول. 2015;195(10):4565–70.

67. Bosch FX، Lorincz A، Munoz N، Meijer CJLM، Shah K. العلاقة السببية بين فيروس الورم الحليمي البشري وسرطان عنق الرحم. جي كلين باثول. 2002;55(4):244–65.

68. ريفاثيديفي إس، موروجان إيه كيه، ناكاوكا إتش، إينوي آي، منيراجان إيه كيه. APOBEC: محرك جزيئي في التسبب في سرطان عنق الرحم. السرطان ليت. 2021;496:104–16.

69. ريفا جي، ألبانو سي، جوجليسي إف، باسكيرو إس، باتشيكو إس إف سي، بيكوراري جي، وآخرون. يلتقي فيروس الورم الحليمي البشري مع APOBEC: لاعبون جدد في سرطان الرأس والرقبة. إنت J مول العلوم. 2021;22(3):1402.