تقييم واستعادة المناعة التكيفية ضد فيروس الهربس البسيط ، وفيروس نقص المناعة البشرية ، و HHV -6 في متلقي زراعة الأعضاء الصلبة والخلايا المكونة للدم

خلاصة

الخلفية: يتسبب فيروس الهربس البسيط (HSV) 1 و 2 ، وفيروس الحماق النطاقي (VZV) ، وفيروس الهربس البشري 6 (HHV -6) في التهابات شديدة في المضيفات التي تعاني من نقص المناعة. قد يكون للتدخلات لتحسين المناعة التكيفية الخاصة بالفيروس مزايا أكثر من مضادات الفيروسات في الوقاية والعلاج من هذه العدوى.

الأهداف: سعينا إلى مراجعة الاستجابات المناعية التكيفية وطرق تقييم المناعة الخلطية والخلطية وتجديدها من فيروس الهربس البسيط وفيروس الكبد الوبائي وفيروس التهاب الكبد الوبائي -6 في متلقي زراعة الأعضاء الصلبة وزرع الخلايا المكونة للدم.

المصادر: بحثنا في PubMed عن الدراسات ذات الصلة حول الاستجابات المناعية لفيروسات HSV و VZV و HHV -6 بالإضافة إلى الدراسات التي تصف طرق تقييم واستعادة المناعة الخلوية لفيروسات الحمض النووي المزدوجة الشريطة الأخرى في متلقي الزرع. أعطيت الأولوية للدراسات الحديثة والتجارب المعشاة ذات الشواهد والتحقيقات التي تسلط الضوء على المفاهيم الأساسية في علم الفيروسات الإكلينيكي لتضمينها.

المحتوى: نحن نصف آليات المناعة التكيفية ضد فيروس الهربس البسيط وفيروس نقص المناعة البشرية وفيروس التهاب الكبد الوبائي -6 ومحدودية مضادات الفيروسات كوقاية وعلاج لهذه العدوى في زراعة الأعضاء الصلبة ومتلقي الخلايا المكونة للدم. نقوم بمراجعة طرق قياس واستعادة المناعة الخلوية لفيروسات الدنا مزدوجة الشريطة ؛ تطبيقاتها المحتملة لإدارة HSV و VZV و HHV -6 في المضيفات التي تعاني من نقص المناعة ؛ والحواجز التي تحول دون الاستخدام السريري. تمت مناقشة التطعيمات وعلاجات الخلايا التائية الخاصة بالفيروسات بالتفصيل.

التداعيات: توفر الذخيرة المتزايدة من التقنيات التشخيصية والعلاجية التي تركز على المناعة التكيفية الخاصة بالفيروس نهجًا جديدًا لإدارة العدوى الفيروسية لدى متلقي الزرع. يلزم إجراء تحقيقات لتحسين مثل هذه التدخلات على وجه التحديد في HSV و VZV و HHV -6. مادلين ر.هيلدمان ، Clin Microbiol Infect 2022.

ترتبط المناعة التكيفية الخاصة بالفيروس ارتباطًا وثيقًا بالمناعة. يمكن للمناعة التكيفية الخاصة بالفيروس أن تحسن بشكل كبير مناعة الجسم ضد الفيروسات لأنه بعد تدريب الذاكرة المناعية ، يمكن للجسم إنتاج استجابات مناعية محددة بسرعة أكبر وتقوية مقاومته لغزو الفيروس. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن للمناعة التكيفية الخاصة بالفيروس أيضًا أن تنتج حماية مناعية طويلة الأمد وتزيد من تحسين مناعة الجسم. لذلك ، فإن المناعة والحصانة التكيفية الخاصة بالفيروس مترابطان ويعزز كل منهما الآخر. لذلك ، نحن بحاجة إلى الاهتمام بتحسين مناعتنا في حياتنا اليومية. Cistanche له تأثير في تعزيز المناعة. يحتوي رماد اللحوم على مجموعة متنوعة من المكونات النشطة بيولوجيًا ، مثل السكريات ، واثنين من الفطر ، وهوانغ لي ، وما إلى ذلك. يمكن لهذه المكونات أن تحفز خلايا مختلفة من جهاز المناعة وتزيد من نشاطها المناعي.

انقر فوق فوائد cistanche tubulosa

مقدمة

إن فيروسات الهربس البشرية هي مجموعة من ثمانية فيروسات DNA مزدوجة الشريطة التي تؤسس كمونًا مدى الحياة في الخلايا البشرية بعد الإصابة الأولية [1]. يتم تسهيل إعادة تنشيط فيروسات الهربس الكامنة عن طريق فقدان المناعة الخلوية التنظيمية وقد يحدث في أي وقت بعد الإصابة الأولية. تزيد حالة نقص المناعة المرتبطة بزرع الأعضاء الصلبة (SOT) وزرع الخلايا المكونة للدم (HCT) من خطر الإصابة بمرض شديد أثناء العدوى الأولية وإعادة تنشيط الفيروس ، ويكون متلقي الزرع عرضة لنوبات متكررة من الأخير [1].

ركزت عقود من البحث على الاستجابات المناعية للفيروس المضخم للخلايا (CMV) وفيروس إبشتاين بار (EBV) في متلقي الزرع ، في حين أن المناعة التكيفية لفيروسات الهربس غير EBV وغير المضخم للخلايا نادرًا ما تكون محور التحقيقات الكبيرة. يُصاب غالبية البالغين في جميع أنحاء العالم بفيروس الهربس البسيط (HSV) 1 و 2 ، وفيروس الحماق النطاقي (VZV) ، و / أو فيروس الهربس البشري 6 (HHV -6) ، وقد تسبب هذه العدوى مراضة كبيرة وعرضية الوفيات بعد SOT أو HCT [2e4]. العواقب الوخيمة لفيروس الهربس البشري 7 وفيروس الهربس البشري 8 نادرة في متلقي الزرع [3]. في هذه المراجعة ، نصف المناعة التكيفية ضد HSV و VZV و HHV -6 ؛ مناقشة طرق تقييم الاستجابات الخلوية الخاصة بالفيروسات ؛ تسليط الضوء على قيود العلاجات المضادة للفيروسات المتاحة ؛ واستكشاف آليات جديدة لاستعادة الأخلاق لدى متلقي SOT و HCT.

نظرة عامة على المناعة التكيفية في حالات العدوى بفيروس HSV و VZV و HHV -6

فيروسات الهربس البسيط

فيروسات الهربس البسيط هي فيروسات الهربس التي تصيب الأغشية المخاطية للفم أو الأعضاء التناسلية بشكل شائع أثناء العدوى الأولية وتؤسس الكمون في العصب الثلاثي التوائم (HSV الفموي) أو العقد الظهرية الجذرية (HSV التناسلي). يصيب HSV -1 و HSV -2 ما يقرب من 60 في المائة و 15 في المائة من 20 في المائة من البالغين بحلول سن 50 ، على التوالي [5،6]. ترجع معظم حالات عدوى فيروس الهربس البسيط السريرية في البالغين المصابين بنقص المناعة السلبي لفيروس نقص المناعة البشرية إلى فيروس الهربس البسيط -1 وتتميز بمرض جلدي مخاطي في منطقة الفم والوجه [6،7]. المضيفون الذين يعانون من نقص المناعة لديهم استعداد لمظاهر أكثر حدة من فيروس الهربس البسيط ، بما في ذلك الانتشار مع إصابة الأعضاء الحشوية [6،8].

تلعب المناعة الخلوية (CMI) دورًا رئيسيًا في الحفاظ على زمن انتقال HSV [9،10]. في كل من متلقي SOT و HCT ، يكون خطر إعادة تنشيط HSV -1 أعلى في فترة ما بعد الزرع المبكرة عندما تكون المناعة الخلوية أكثر ضعفًا [6،7]. قبل العلاج الوقائي الروتيني المضاد للفيروسات ، حدث مرض جلدي مخاطي HSV -1 في ما يصل إلى 80 بالمائة من متلقي HCT إيجابي المصل و 15 بالمائة من متلقي SOT الموجودين في المصل في الأشهر العديدة الأولى بعد الزرع [611e13]. كما تسهل مناعة الخلايا التائية الضعيفة ظهور فيروس الهربس البسيط المقاوم للأسيكلوفير أثناء العلاج الوقائي بجرعات مناسبة ، مما يعكس فرص ظهور الطفرات الفيروسية أثناء التكاثر الفيروسي غير الخاضع للرقابة واستمرار المتغيرات الأقل ملاءمة التي كان من الممكن القضاء عليها في العوائل ذات الكفاءة المناعية [14 ، 15] . يُعد النقل عبر المشيمة للأجسام المضادة لفيروس الهربس البسيط من الأمهات آلية رئيسية للحماية من فيروس الهربس البسيط الوليدي بين الأطفال المولودين لأمهات مصليات ، مما يشير إلى أن المناعة الخلطية (HI) تلعب دورًا رئيسيًا أثناء العدوى الأولية (الشكل 1) [16 ، 17]. من المحتمل أن يكون لـ HI دور أقل في الحفاظ على زمن انتقال HSV ، ولم يرتبط نقص السكر في الدم المعزول بزيادة خطر إعادة تنشيط HSV [8،18].

فيروس الحماق النطاقي

VZV هو فيروس هربس منتشر في كل مكان أصاب جميع الأطفال تقريبًا قبل ظهور لقاح الحماق في مرحلة الطفولة (VARIVAX، Merck) في عام 1995 [19]. تظهر العدوى الأولية (الحماق) كطفح جلدي مميز جدري الماء ، وبعد ذلك يحدد VZV الكمون في الخلايا العصبية العقدية. ثلاثون في المائة من الأفراد المصابين بفيروس VZV يعانون من إعادة تنشيط فيروسي ، يتجلى في شكل هربس نطاقي (HZ ؛ القوباء المنطقية) [20]. تصل نسبة حدوث HZ إلى 10 مرات أعلى في المرضى الذين يعانون من نقص المناعة [21]. ما يقرب من 15 في المائة من حالات HZ تؤدي إلى ألم عصبي تالي للهربس ، والذي يحمل مراضة كبيرة وهو أكثر شيوعًا بين الأشخاص الذين يعانون من نقص المناعة [22].

CMI لها دور مركزي في الحفاظ على زمن انتقال VZV. أظهر الاستقصاء الأول عن ضخ الخلايا التائية من متبرع خاص بـ VZV لمتلقي HCT الخيفي المصل إعادة تنشيط فيروسي محدود خلال فترة ما بعد الزرع ، مما يدعم نموذجًا للتسبب في مرض HZ يكون فيه إعادة التنشيط الفيروسي الدوري تحت الإكلينيكي عندما يكون CMI سليمًا [23]. تم ربط CMI الخاص بـ VZV بشكل عكسي مع حدوث HZ والمضاعفات ذات الصلة ، بما في ذلك الألم العصبي التالي للهربس [24]. دور HI في الوقاية من HZ أقل وضوحًا ومن المحتمل أن يكون أقل أهمية. في دراسة أجريت على 12 522 بالغين ، من بينهم 401 طوروا HZ على مدى 3 سنوات ، كان CMId الخاص بـ VZV ولكن ليس عيار الأجسام المضادة الخاصة بـ VZV مرتبطًا بالحماية من HZ [24].

فيروس الهربس البشري 6

HHV-6 (roseola virus) is a b-herpesvirus that consists of two subspecies, HHV-6A and HHV-6B. Nearly all clinical manifestations of HHV-6 are due to HHV-6B, which infects >95 في المائة من الناس خلال مرحلة الطفولة المبكرة [25]. قد تكون عدوى HHV الأولية -6 B بدون أعراض أو تظهر مع مرض حموي خفيف مرتبط بالطفح الجلدي يُعرف باسم الطفح الجلدي أو الطفح الوردي [26]. HHV -6 يحدث إعادة التنشيط B في 30 بالمائة e50 بالمائة من متلقي HCT الخيفي ، غالبًا خلال فترات ما قبل engraftment وأوائل ما بعد engraftment [3]. HHV -6 B في متلقي HCT مرتبط بمجموعة متنوعة من المضاعفات ، بما في ذلك التهاب الدماغ الحوفي (1٪ e8٪ من متلقي HCT) ، والتي ، عندما لا تكون قاتلة ، غالبًا ما تؤدي إلى إعاقة شديدة وطويلة الأمد [3]. يحدث إعادة تنشيط HHV -6 B في ما يصل إلى ثلث المرضى في أول 12 أسبوعًا بعد زراعة الكبد ، ولكن التهاب الدماغ B HHV -6 نادر في متلقي SOT [3،27].

كما هو الحال مع HSV و VZV ، يلعب CMI دورًا أكبر في التحكم في إعادة تنشيط HHV -6 مقارنةً بـ HI. يتسبب خروج CD8 ، وليس نقص الخلايا البائية ، في حدوث عدوى قاتلة سريعًا في الفئران المصابة بفيروس الوردية الفأرية ، وهو فيروس هربس ب مرتبط بفيروس HHV -6 [28]. في متلقي HCT ، ترتبط الأحمال الفيروسية B بعد الزرع -6 عكسيًا مع العدد المطلق لخلايا CD4 T الخاصة بـ HHV6B الموجودة في الكسب غير المشروع ، وترتبط النسب الأعلى من خلايا CD8 T المعبرة عن perforin بـ HHV { {13}} التخليص B في مرضى الفيروس [28e30].

حدود مضادات الفيروسات

في متلقي SOT ، يوصى بالوقاية من الأسيكلوفير ، فالاسيكلوفير ، أو الفامسيكلوفير في HSV و / أو VZV للمرضى المصابين بالمصل لمدة شهر واحد بعد الزرع وأثناء علاج الرفض [6]. يظل متلقو HCT معرضين لخطر إعادة تنشيط VZV لشهور إلى سنوات بعد الزرع ، ويتم تمديد العلاج الوقائي المضاد للفيروسات لمدة سنة واحدة على الأقل بعد HCT [7]. العلاج الوقائي HHV -6 غير موصى به لدى متلقي SOT أو HCT [25]. لا يوصى بمراقبة البلازما و / أو العلاج الوقائي لفيروس الهربس البسيط أو فيروس الهربس البسيط أو HHV -6 ، على الرغم من أنه يجب إعطاء مضادات الفيروسات عندما يكون هناك اشتباه كبير في الإصابة بالمرض [6 ، 7 ، 25].

لا تنجح الأدوية المضادة للفيروسات عالميًا في الوقاية من عدوى فيروس الهربس أو علاجها. تحدث عدوى فيروس الهربس البسيط الاختراقي في ما يصل إلى 10 في المائة من متلقي SOT و HCT الذين يتلقون العلاج الوقائي ، خاصة إذا تم تناول مضادات الفيروسات بشكل ناقص لوظائف الكلى أو عندما يكون امتصاص العوامل الفموية غير كافٍ [6،7]. قد يؤدي ظهور مقاومة فيروس الهربس البسيط المضاد للفيروسات أثناء العلاج الوقائي بجرعات كافية إلى جعل العلاج الدوائي غير فعال ، ويرتبط التهاب الدماغ HHV -6 بالمرض لفترات طويلة حتى في المرضى الذين يتلقون العلاج المضاد للفيروسات المستهدف [2،4،31]. يعد HZ بعد التوقف عن العلاج الوقائي الروتيني أمرًا شائعًا في وقت متأخر بعد HCT ويحدث في 26 بالمائة من متلقي زرع دم الحبل السري خلال 5 سنوات من الزرع [4]. على الرغم من أن الأسيكلوفير وفالاسيكلوفير آمنان وغير مكلفين نسبيًا ، إلا أن عبء حبوب منع الحمل المرتفع ، والتعب الدوائي ، والانتقالات بين فرق الرعاية الصحية تحد من الالتزام طويل الأمد [4].

قد يكون للوقاية المضادة للفيروسات عواقب أخرى غير مقصودة تؤدي إلى ضعف إعادة تكوين المناعة. على سبيل المثال ، الوقاية من الفيروس المضخم للخلايا (CMV) باستخدام Letermovir الاتقائي (HCT) أو valganciclovir (SOT) يرتبط باستجابات الخلايا التائية متعددة الوظائف الخاصة بـ CMV بعد اليوم 100 مقارنة بأساليب العلاج الوقائي ، مما قد يترك المرضى عرضة لحدوث أعلى لإعادة تنشيط الفيروس المضخم للخلايا في وقت متأخر. والمرض [32e34]. سريريًا ، لم يتم إثبات تأثيرات الارتداد هذه بعد العلاج الوقائي المضاد للفيروسات لفترات طويلة لـ VZV أو HSV على الرغم من انخفاض تكاثر الخلايا الليمفاوية الخاصة بـ VZV بين متلقي HCT المعرضين للأسيكلوفير [35 ، 36]. يمكن لأدوات التشخيص التي تقيم المناعة الخاصة بالفيروس تحديد المرضى المعرضين لخطر الإصابة بالعدوى الفيروسية وتوجيه المدة اللازمة للوقاية ، وتوفر العلاجات التي تعيد الوظيفة المناعية بديلاً لمضادات الفيروسات لكل من الوقاية والعلاج من فيروسات الهربس (الجدول 1).

تقييم الاستجابات المناعية الخلطية والخلوية

تقييم المناعة الخلطية

نادرًا ما يتم إجراء قياس الجلوبولينات المناعية الخاصة بالفيروس في الممارسة السريرية لتقييم المناعة الخلطية. بدلاً من ذلك ، يتم استخدام الغلوبولين المناعي الخاص بفيروس الهربس البسيط وفيروس نقص المناعة البشرية للكشف عن العدوى الكامنة وتحديد المرضى المعرضين لخطر إعادة التنشيط بعد HCT و SOT [6]. لا تتوفر اختبارات الأجسام المضادة لـ HHV -6 بسهولة ولا يوصى بها في متلقي الزرع [25]. علاوة على ذلك ، فإن عيارات HSV- أو VZV- أو HHV -6- من الغلوبولين المناعي المحدد المقاسة بواسطة المقايسة المناعية المرتبطة بالإنزيم (ELISA) لا ترتبط بالضرورة بنشاط التحييد [16،37،38]. يستخدم بعض الخبراء مستويات IgG الإجمالية كعلامة على خطر الإصابة بالعدوى العالمية ، ولكن نقص السكر في الدم دون اللمفاويات المتزامنة لا يرتبط بخطر الإصابة بفيروس VZV أو HSV أو HHV -6 إعادة تنشيط B أو مرض [39،40].

تقييم المناعة الخلوية

Absolute CD4 T cell count is often measured as a global assessment of immune reconstitution in transplant recipients but may not accurately reflect virus-specific CMI [4,41]. Cytokine release assays that measure virus-specific CMI have the potential to predict the risk of herpesvirus infections. Commercial and in-house enzyme-linked immunospot (ELISPOT) assays, which detect interferon-g release by purified peripheral blood mononuclear cells after incubation with virus-specific peptides or antigen lysates, have been developed to assess CMV-CMI but are unable to differentiate CD4 and CD8 responses [42,43]. The ratio of IFN- g-producing cells to peripheral blood mononuclear cells are measured, but thresholds for positivity vary among individual assays [42]. Prospective studies of CMV-ELISPOT assays in HCT and kidney transplant recipients have demonstrated that positive results, indicative of in vitro CMV-CMI, have high negative predictive values (>93 في المائة) ولكن قيم تنبؤية إيجابية منخفضة (<30%) for clinically significant CMV infection (CSCMVi) [43,44]. Among 241 CMV seropositive allogeneic HCT recipients, CMV-CMI was low in 94% of patients who experienced CSCMVi in the first 6 months after transplant [43].

فحوصات CMI لـ HSV و VZV و HHV -6 غير متوفرة إكلينيكيًا ولكن يمكن أن تساعد مقدمي الخدمة على فهم مخاطر إصابة الفرد بالعدوى الفيروسية وتوجيه مدة الوقاية الدوائية من HSV و VZV بعد الزرع أو بعد التحصين ، خاصة بين متلقي HCT مع خلل وظيفي عميق في الخلايا التائية. تم ربط VZV-CMI بالحماية من HZ في التجارب السريرية للقاح ، مما يشير إلى أن مقايسات VZV-CMI قد تتنبأ بالإنهاء الآمن للوقاية من VZV بعد HCT [24]. يجب إنشاء عتبات محددة مرتبطة بالحماية قبل أن يتم دمج فحوصات CMI لفيروسات الهربس غير المضخم للخلايا في الممارسة السريرية.

استعادة المناعة الخلطية والخلوية

التحصين الفعال (التطعيم)

التطعيم لتعزيز المناعة الخلطية والخلوية الذاتية هو أحد الأساليب لاستعادة الاستجابات المناعية الخاصة بالفيروس. VZV هو فيروس الهربس الوحيد الذي تتوفر له لقاحات مرخصة حاليًا. تم تطوير لقاحات للوقاية من فيروس الهربس البسيط وفيروس التهاب الكبد الوبائي -6 من العدوى الأولية ، لكن الجهود لم تركز على السكان الذين يعانون من نقص المناعة [16 ، 38]. بالإضافة إلى اللقاح الحي الموهن الذي يُعطى للأطفال للوقاية من الحماق ، تم تطوير لقاحين للوقاية من HZ في البالغين: لقاح حي موهن (لقاح نطاقي حي [ZVL] ، ZOSTAVAX ، Merck) ووحدة فرعية مؤتلفة من بروتين سكري E لقاح (لقاح النطاقي المؤتلف [RZV] ، SHINGRIX ، GlaxoSmithKline). يمتلك RZV فعالية لقاح أكبر من ZVL للوقاية من HZ وهو لقاح النطاقي الوحيد المتاح في الولايات المتحدة [45،46]. على عكس ZVL ، لا يحمل RZV خطر انتشار عدوى VZV وبالتالي فهو أكثر أمانًا في السكان الذين يعانون من نقص المناعة. وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على RZV للبالغين الذين يعانون من نقص المناعة الذين تبلغ أعمارهم 18 عامًا أو أكبر [47].

أظهر متلقو SOT و HCT ذاتي المنشأ الذين يتلقون RZV في التجارب السريرية استجابات مناعية خلطية وخلوية مماثلة أو منخفضة قليلاً مقارنة بالبالغين ذوي الكفاءة المناعية [20،45،48e52]. في تجربة سريرية خاضعة للتحكم الوهمي لـ RZV في متلقي HCT ذاتيًا ، كانت فعالية اللقاح حوالي 70 بالمائة وأثار RZV استجابات خلطية وخلوية في 67 بالمائة و 93 بالمائة من اللقاحات ، على التوالي [48]. قد يكون RZV أقل مناعة وأقل فعالية في متلقي HCT الخيفي. في سلسلة رصدية لمتلقي HCT الخيفي الذين تلقوا RZV بمتوسط ​​7 أشهر بعد الزرع ، حدثت استجابة خلطية في 3 فقط من 18 (18 بالمائة) مريضًا [53]. في مجموعة منفصلة من متلقي HCT الخيفي الذين تلقوا جرعتين من RZV ثم توقفوا عن العلاج الوقائي المضاد للفيروسات ، طور ثلاثة (2 بالمائة) HZ في غضون 6 أشهر من الجرعة الثانية [53]. والجدير بالذكر أن البيانات المتعلقة بسلامة ومناعة وفعالية RZV في أول 6e12 شهرًا بعد خيفي HCT أو SOT محدودة ، ولم يستبعد RZV الحاجة إلى الوقاية المضادة للفيروسات في فترات ما بعد الزرع المبكرة. قد تكون استراتيجيات التحصين السلبية أكثر فاعلية في الفترات المبكرة بعد HCT و SOT حتى يتم تحقيق إعادة تكوين مناعي مناسب وتوثيقه بمقايسات خاصة بالفيروس.

الجلوبيولين المناعي

يعمل التحصين السلبي باستخدام الجلوبيولين المناعي المُجمَّع عن طريق الوريد (أو تحت الجلد) على تجديد المناعة الخلطية ، ويُستخدَم للوقاية من العدوى البكتيرية والجيبية الرئوية في المرضى الذين يعانون من مجموعة متنوعة من حالات تهدئة المناعة ولكن ليس له دور رئيسي في إدارة فيروس الهربس البسيط أو فيروس نقص المناعة البشرية أو التهاب الكبد الوبائي {{ 0}} [6،7،25،39]. يوصى باستخدام مستحضرات الجلوبيولين المناعي التي تحتوي على عيارات عالية من مضاد VZV IgG لتقليل معدل الهجوم ومنع مضاعفات الحماق في المرضى المصابين بنقص المناعة VZV بعد التعرض لفيروس VZV ولكن لا يتم استخدامها بشكل روتيني لمنع إعادة تنشيط أو علاج الالتهابات بسبب فيروس الهربس البسيط ، فيروس التهاب الكبد الوبائي ، أو HHV -6 في المجموعات السكانية التي تعاني من نقص المناعة [6،7،25،54].

الخلايا التائية الخاصة بالفيروسات

إن الحقن الفردي أو المتكرر للخلايا التائية (VST) الخاصة بالفيروس هو استراتيجية تحصين سلبية واعدة لتجديد المناعة الخلوية في المرضى الذين يعانون من نقص المناعة. في متلقي HCT ، يتم تقييد ضخ الخلايا الليمفاوية المانحة عن طريق تفاعلات الكسب غير المشروع مقابل المضيف بسبب تعداد الخلايا التائية المانحة التي تتعرف على المستضدات المستقبلة. قد يوفر التسريب المحدد لـ CD4 و CD8 VSTs ، أو طرق أخرى مثل الخلايا القاتلة الطبيعية الخاصة بالفيروس أو الخلايا التائية ذات المستقبلات المهندسة ، CMI مع تجنب نشاط الخلايا التائية خارج الهدف [55،56]. تم تصميم منتجات VST لأول مرة لاستهداف الفيروسات الفردية ، بما في ذلك فيروس CMV و EBV و BK و Adenovirus [57]. في الآونة الأخيرة ، تتم دراسة منتجات VST متعددة الفيروسات التي تتعرف على مجموعة من فيروسات الحمض النووي مزدوجة الشريطة ، بما في ذلك HHV -6 B ، من أجل الوقاية والعلاج من العدوى الفيروسية لدى متلقي HCT المعرضين لمخاطر عالية وتم إعطاؤها للأدوية - HHV المقاوم للعلاج -6 التهاب الدماغ B في عدد محدود من المرضى [56،58،59]. تم إنشاء HSV 1- محددًا في المختبر ، ولكن لا توجد تقارير عن استخدام الخلايا التائية الخاصة بفيروس HSV أو VZV في البشر حتى الآن [56،60].

لم يتم ربط أي أحداث سلبية خطيرة بالتسريب VST ، على الرغم من أن الكسب غير المشروع مقابل مرض المضيف ومتلازمة إطلاق السيتوكين هي مخاطر نظرية [56]. على الرغم من قدرة VST على إحداث ثورة في إدارة الالتهابات الفيروسية في السكان الذين يعانون من نقص المناعة ، فإن الأدلة من التجارب الخاضعة للتحكم الوهمي ليست متاحة بعد ، وهناك العديد من التحديات التي تواجه تنفيذ VST في الممارسة السريرية (الجدول 2).

الاستنتاجات

تستمر HSV و VZV و HHV -6 في التسبب في مرض شديد في المرضى الذين يعانون من ضعف المناعة الخلوية. على الرغم من أن الوقاية المضادة للفيروسات قد قللت من حدوث عدوى VZV و HSV بعد HCT و SOT ، إلا أن هناك العديد من القيود على مضادات الفيروسات من حيث السلامة والفعالية والتنفيذ. إن الأساليب المختبرية التي تقيِّم مناعة CMI الخاصة بالفيروسات لديها القدرة على توجيه مدة الوقاية من فيروس VZV بعد HCT ، ولكن يجب تحديد الروابط السريرية للحماية قبل الاستخدام الروتيني. تقدم التدخلات التي تركز على قياس وتحسين المناعة الخلوية للفرد نهجًا طبيًا دقيقًا للوقاية من العدوى وإدارتها. قد تكون اللقاحات عالية التوليد ذات قيمة في بعض المرضى الذين يعانون من نقص المناعة ، وهناك حاجة إلى مبادرات لتطوير لقاحات تمنع فيروس الهربس البسيط وفيروس التهاب الكبد الوبائي -6 ب. ومع ذلك ، في المرضى الذين يعانون من أعمق أوجه القصور في CMI ، من غير المرجح أن يؤدي التمنيع النشط إلى تحفيز المناعة الوقائية. تعد VSTs أداة واعدة للحد من إعادة تنشيط الفيروس وتكراره في المرضى الذين يعانون من نقص المناعة الشديد الذين ينتظرون تعافي CMI. يجب أن يكون التغلب على تأثير مثبطات المناعة على توسيع VST ووظيفتها محورًا للتحقيقات المستقبلية.

إعلان الشفافية

تلقى MRH أتعاب التحدث من Cigna LifeSource و Thermo Fisher Scientific. تلقى JAH رسومًا استشارية من Gilead Sciences و Allovir و Takeda ودعم الأبحاث من Takeda و Allovir و Deverra Therapeutics و Gilead. ليس لدى KMA أي مصالح ذات صلة بالإفصاح عنها.

تم دعم هذا العمل من قبل المعهد الوطني للحساسية والأمراض المعدية (T32AI118690 إلى MRH) والمعهد الوطني للسرطان (U01CA247548 إلى JAH) التابع للمعاهد الوطنية للصحة. المحتوى هو مسؤولية المؤلفين فقط ولا يمثل بالضرورة وجهات النظر الرسمية للمعاهد الوطنية للصحة.

الكاتب الاشتراكات

حدد MRH و JAH المحتوى ذي الصلة وصمما المخطوطة. كتب MRH و KMA المخطوطة الأولية. قدم JAH الإشراف والمساعدة في التحرير.

مراجع

[1] Johnson DC، Hill AB. تهرب فيروس الهربس من جهاز المناعة. كور توب ميكروبيول إمونول 199 ؛ 232: 149e77.

[2] Sahoo F و Hill JA و Xie H و Leisenring W و Yi J و Goyal S وآخرون. الهربس النطاقي في متلقي زرع الخلايا المكونة للدم ذاتيًا في عصر الوقاية من الأسيكلوفير أو فالاسيكلوفير وعلاجات جديدة وعلاجية. زرع نخاع الدم بيول 2017 ؛ 23: 505e11.

[3] Hill JA، Zerr DM. فيروسات روزولوفيروس في متلقي الزرع: العواقب السريرية وآفاق العلاج وتجارب الوقاية. العملة Opin Virol 2014 ؛ 9:53e60.

[4] Xue E و Xie H و Leisenring WM و Kimball LE و Goyal S و Chung L وآخرون. نسبة عالية من الهربس النطاقي بعد زرع الخلايا المكونة للدم في دم الحبل السري على الرغم من طول مدة العلاج الوقائي المضاد للفيروسات. كلين إنفيكت ديس 2021 ؛ 72: 1350e7.

[5] McQuillan G، Kruszon-Moran D، Flagg EW، Paulose-Ram R. انتشار فيروس الهربس البسيط من النوع 1 والنوع 2 في الأشخاص الذين تتراوح أعمارهم بين 14-49: الولايات المتحدة ، 2015-2016. موجز بيانات NCHS ؛ 2018. ص. 1e8.

[6] Lee DH، Zuckerman RA، Practice AIDCo. عدوى فيروس الهربس البسيط في زراعة الأعضاء الصلبة: إرشادات من الجمعية الأمريكية لزرع الأمراض المعدية في مجتمع الممارسة. زرع كلين 2019 ؛ 33: e13526.

[7] Styczynski J و Reusser P و Einsele H و de la Camara R و Cordonnier C و Ward KN وآخرون. إدارة عدوى HSV و VZV و EBV في المرضى الذين يعانون من أورام الدم الخبيثة وبعد SCT: إرشادات من المؤتمر الأوروبي الثاني حول العدوى في اللوكيميا. زرع نخاع العظام 2019 ؛ 43: 757e70.

[8] كوري إل ، سبير بي جي. العدوى بفيروس الهربس البسيط (1). إن إنجل J ميد 198 ؛ 314: 686e91.

[9] Ouwendijk WJ، Laing KJ، Verjans GM، Koelle DM. مناعة الخلايا التائية ضد فيروسات الهربس البشري. العملة Opin Virol 2013 ؛ 3: 452e60.

[10] فريمان إم إل ، شيريدان بي إس ، بونو آر إتش ، هندريكس آر إل. يضعف الإجهاد النفسي التحكم في خلايا CD8þ T من عدوى فيروس الهربس البسيط الكامن من النوع 1. J إمونول 200 ؛ 179: 322e8.

[11] ممر RF ، ويتلي آر جيه ، ويلشل جيه دي ، ديثيلم إيه جي ، رينولدز دي دبليو ، ألفورد كاليفورنيا. تحديد المرضى الذين تزيد لديهم مخاطر الإصابة بفيروس الهربس البسيط بعد زراعة الكلى. J إنفيكت ديس 1979 ؛ 140: 487e92.

[12] Greenberg MS، Friedman H، Cohen SG، Oh SH، Laster L، Starr S. دراسة مقارنة لعدوى الهربس البسيط في زراعة الكلى ومرضى اللوكيميا. J إنفيكت ديس 198 ؛ 156: 280e7.

[13] Saral R ، Burns WH ، Laskin OL ، Santos GW ، Lietman PS. الوقاية من الأسيكلوفير لعدوى فيروس الهربس البسيط. إن إنجل J ميد 198 ؛ 305: 63e7.

[14] تشاكرابارتي إس ، بيلاي دي ، راتكليف دي ، كين بي إيه ، كولينغهام كي إي ، ميليجان دي دبليو. مقاومة الأدوية المضادة للفيروسات في عدوى فيروس الهربس البسيط بين متلقي زراعة الخلايا الجذعية الخيفية: عوامل الخطر والأهمية الإنذارية. J إنفيكت ديس 200 ؛ 181: 2055e8.

[15] لانجستون إيه إيه ، وريدي الأول ، وكاليندو إيه إم ، وسوماني جي ، وهوتشرسون دي ، ولونيال إس ، وآخرون. تطوير عدوى فيروس الهربس البسيط المقاوم للأدوية بعد زرع الخلايا السلفية المكونة للدم. الدم 2002 ؛ 99: 1085e8.

[16] Belshe RB و Leone PA و Bernstein DI و Wald A و Levin MJ و Stapleton JT et al. نتائج فعالية تجربة لقاح الهربس البسيط. إن إنجل J ميد 2012 ؛ 366: 34e43.

[17] Brown ZA و Benedetti J و Ashley R و Burchett S و Selke S و Berry S وآخرون. عدوى فيروس الهربس البسيط حديثي الولادة حول عدوى الأم عديمة الأعراض في وقت المخاض. إن إنجل J ميد 199 ؛ 324: 1247e52.

[18] Dropulic LK، Cohen JI. الالتهابات الفيروسية الشديدة ونقص المناعة الأولية. كلين إنفيكت ديس 2011 ؛ 53: 897e909.

[19] Shaw J، Gershon AA. التطعيم ضد فيروس الحماق في الولايات المتحدة. الفيروسي إمونول 2018 ؛ 31: 96e103.

[20] Hirzel C و L'Huillier AG و Ferreira VH و Marinelli T و Ku T و Ierullo M وآخرون. سلامة ومناعة لقاح الهربس النطاقي المؤتلف المساعد في متلقي زراعة الرئة. آم J ترانسبلانت 2021 ؛ 21: 2246e53.

[21] McKay SL، Guo A، Pergam SA، Dooling K. خطر الإصابة بالهربس النطاقي لدى البالغين الذين يعانون من نقص المناعة في الولايات المتحدة: مراجعة منهجية. كلين إنفيكت ديس 2020 ؛ 71: e125e34.

[22] Forbes HJ، Thomas SL، Smeeth L، Clayton T، Farmer R، Bhaskaran K، et al. مراجعة منهجية وتحليل تلوي لعوامل الخطر للألم العصبي التالي للهربس. ألم 2016 ؛ 157: 30e54.

[23] Ma CK، Blyth E، Clancy L، Simms R، Burgess J، Brown R، et al. إضافة الخلايا التائية الخاصة بفيروس الحماق النطاقي إلى الفيروس المضخم للخلايا وفيروس إبشتاين بار والخلايا التائية ثلاثية النوعية للفيروس الغدي كعلاج مناعي بالتبني في المرضى الذين يخضعون لزرع الخلايا الجذعية المكونة للدم الخيفي. العلاج بالخلايا 2015 ؛ 17: 1406e20.

[24] ترتبط المناعة الخلوية الخاصة بـ Asada H. VZV ، ولكن ليس المناعة الخلطية ، عكسياً مع حدوث الهربس النطاقي وشدة الأعراض الجلدية والألم المرتبط بالنطاق: دراسة SHEZ. لقاح 2019 ؛ 37: 6776e81.

[25] Ward KN و Hill JA و Hubacek P و de la Camara R و Crocchiolo R و Einsele H وآخرون. إرشادات من المؤتمر الأوروبي لعام 2017 حول العدوى في سرطان الدم لإدارة عدوى HHV -6 في المرضى المصابين بأورام الدم الخبيثة وبعد زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم. هيماتولوجيكا 2019 ؛ 104: 2155e63.

[26] كارميلا سي ، فابيو جي ، مونتورسي إم ، سابباتيني إيه إم ، بورتولاني إم. انتشار الأجسام المضادة لفيروس الهربس البشري 6 و 7 في الطفولة المبكرة والعمر عند الإصابة الأولية. ميكروبيول جديد 199 ؛ 19: 1e8.

[27] فرنانديز رويز إم ، كومار دي ، حسين إس ، ليلي إل ، رينر إي ، مازولي تي ، وآخرون. فائدة استراتيجية مراقبة لفيروسات الهربس البشري 6 و 7 بعد زرع الكبد: تجربة سريرية عشوائية. زرع 2015 ؛ 99: 106e13.

[28] هانسون دي جي ، هيل جا ، كويل دم. التطورات في توصيف استجابة الخلايا التائية لفيروس الهربس البشري -6. الجبهة إمونول 2018 ؛ 9: 1454.

[29] دي باجتر بي جيه ، بولينز جيه جيه ، جاكوبي آر ، شورمان آر ، نانلوهي إن إم ، ساندرز إي إيه ، وآخرون. تشير النسبة المتزايدة من خلايا CD8þT المعبرة عن بيرفرين إلى السيطرة على إعادة تنشيط فيروس الهربس عند الأطفال بعد زرع الخلايا الجذعية. كلين إمونول 2013 ؛ 148: 92e8.

[30] Hanson DJ، Xie H، Zerr DM، Leisenring WM، Jerome KR، Huang ML، et al. الكشف عن خلايا CD4þ T المشتقة من المانحين وفيروس الهربس البشري 6B بعد زرع الخلايا المكونة للدم الخيفي. J إنفيكت ديس 2021 ؛ 223: 709e13.

[31] Limaye AP و Bakthavatsalam R و Kim HW و Kuhr CS و Halldorson JB و Healey PJ وآخرون. ظهور مرض الفيروس المضخم للخلايا في وقت متأخر في متلقي زراعة الكبد على الرغم من الوقاية المضادة للفيروسات. زرع 2004 ؛ 78: 1390e6.

[32] سينغ إن ، وينستون دي جي ، رازونابل آر آر ، ليون جي إم ، سيلفيرا إف بي ، واغنر إم إم ، وآخرون. تأثير العلاج الوقائي مقابل الوقاية المضادة للفيروسات على مرض الفيروس المضخم للخلايا في متلقي زراعة الكبد المصلي مع متبرعين مصابين بالمصل: تجربة سريرية عشوائية. جاما 2020 ؛ 323: 1378e87.

[33] Hill JA، Zamora D، Xie H، Thur LA، Delaney C، Dahlberg A، et al. عدوى الفيروس المضخم للخلايا المتأخرة متكررة بعد التوقف عن عقار Letermovir في متلقي زرع دم الحبل السري. بلود أدف 2021 ؛ 5: 3113e9.

[34] زامورا دي ، ديوك إي آر ، زي إتش ، إدميسون بي سي ، أكوتو بي ، كينر آر ، وآخرون. إعادة تكوين الخلايا التائية الخاصة بالفيروس المضخم للخلايا بعد العلاج الوقائي لليتيرموفير بعد زرع الخلايا المكونة للدم. الدم 2021 ؛ 138: 34e43.

[35] Boeckh M ، Kim HW ، Flowers ME ، Meyers JD ، Bowden RA. الأسيكلوفير طويل الأمد للوقاية من مرض فيروس الحماق النطاقي بعد زرع الخلايا المكونة للدم الخيفي دراسة عشوائية مزدوجة التعمية مضبوطة بالغفل. الدم 2006 ؛ 107: 1800e5.

[36] Ljungman P ، Wilczek H ، Gahrton G ، Gustavsson A ، Lundgren G ، Lonnqvist B ، € وآخرون. العلاج الوقائي طويل الأمد للأسيكلوفير في متلقي زراعة نخاع العظم واستجابات تكاثر الخلايا الليمفاوية لمستضدات فيروس الهربس في المختبر. زرع نخاع العظام 1986 ؛ 1: 185e92.

[37] Haumont M و Jurdan M و Kangro H و Jacquet A و Massaer M و Deleersnyder V وآخرون. تحييد استجابات الأجسام المضادة التي يسببها فيروس varicella-zoster gE والبروتينات السكرية gB بعد العدوى أو إعادة التنشيط أو التحصين. J ميد فيرول 199 ؛ 53: 63e8.

[38] وانج ب ، هارا ك ، كواباتا أ ، نيشيمورا إم ، واكاتا أ ، تيجان إل إتش ، وآخرون. مركب رباعي البروتين السكري gH / gL / gQ1 / gQ2 هو لقاح واعد مرشح لفيروس الهربس البشري 6B. بلوس باثوج 2020 ؛ 16: e1008609.

[39] Hill JA، Giralt S، Torgerson TR، Lazarus HM. CAR-Tdand طلب جانبي من IgG ، للذهاب؟ استبدال الغلوبولين المناعي في المرضى الذين يتلقون العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية. القس الدم 2019 ؛ 38: 100596.

[40] أويدا إم ، بيرغر إم ، جيل آر بي ، لازاروس إتش إم. علاج الغلوبولين المناعي في الأورام الدموية وبعد زرع الخلايا المكونة للدم. القس الدم 2018 ؛ 32: 106e15. [41] Thomson KJ، Hart DP، Banerjee L، Ward KN، Peggs KS، Mackinnon S. تأثير جرعة منخفضة من الأسيكلوفير على إعادة تنشيط الفيروس النطاقي الحماقي بعد زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم. زرع نخاع العظام 200 ؛ 35: 1065e9.

[42] Kotton CN ، Kumar D ، Caliendo AM ، Huprikar S ، Chou S ، Danziger-Isakov L ، et al. إرشادات الإجماع الدولي الثالثة حول إدارة الفيروس المضخم للخلايا في زراعة الأعضاء الصلبة. زرع 2018 ؛ 102: 900e31.

[43] Chemaly RF و El Haddad L و Winston DJ و Rowley SD و Mulane KM و Chandrasekar P وآخرون. المناعة الخلوية للفيروس المضخم للخلايا (CMV) وعدوى الفيروس المضخم للخلايا بعد زرع الخلايا المكونة للدم الخيفي: دراسة التفاعل. كلين إنفيكت ديس 2020 ؛ 71: 2365e74.

[44] Kumar D ، و Chin-Hong P ، و Kayler L ، و Wojciechowski D ، و Limaye AP ، و Osama Gaber A ، وآخرون. دراسة قائمة على الملاحظة متعددة المراكز للمناعة الخلوية كمتنبئ لعدوى الفيروس المضخم للخلايا في متلقي زرع الكلى. آم J ترانسبلانت 2019 ؛ 19: 2505e16.

[45] Cunningham AL ، Lal H ، Kovac M ، Chlibek R ، Hwang SJ ، Díez-Domingo J ، et al. فعالية لقاح الهربس النطاقي في البالغين الذين تبلغ أعمارهم 70 عامًا أو أكثر. إن إنجل J ميد 2016 ؛ 375: 1019e32.

[46] Oxman MN و Levin MJ و Johnson GR و Schmader KE و Straus SE و Gelb LD et al. لقاح للوقاية من الهربس النطاقي والألم العصبي التالي للهربس عند كبار السن. إن إنجل J ميد 200 ؛ 352: 2271e84.

[47] SHINGRIX. إدارة. UFaD. 2021. تم النشر على الإنترنت في 2 أغسطس ، https: // www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/vaccines/shingrix. [تم الوصول إليه في 21 سبتمبر 2021]. [48] ​​باستيداس أ ، دي لا سيرنا ج ، الإدريسي إم ، أوستفوجيلز إل ، كويتت بي ، لوبيز جيم إينيز جي ، وآخرون. تأثير لقاح النطاقي المؤتلف على حدوث الهربس النطاقي بعد زرع الخلايا الجذعية الذاتية: تجربة سريرية عشوائية. جاما 2019 ؛ 322: 123e33.

[49] Vink P و Ramon Torrell JM و Sanchez Fructuoso A و Kim SJ و Kim SI و Zaltzman J وآخرون. استمناع وسلامة لقاح النطاقي المؤتلف المساعد في البالغين الذين يعانون من كبت المناعة المزمن بعد زرع الكلى: المرحلة 3 ، تجربة سريرية عشوائية. كلين إنفيكت ديس 2020 ؛ 70: 181e90.

[50] Dagnew AF، Ilhan O، Lee WS، Woszczyk D، Kwak JY، Bowcock S، et al. مناعة وسلامة لقاح النطاقي المؤتلف المساعد في البالغين المصابين بأورام دموية خبيثة: المرحلة 3 ، تجربة سريرية عشوائية ، وتحليل فعالية ما بعد المخصص. لانسيت إنفيكت ديس 2019 ؛ 19: 988e1000.

[51] كننغهام أل ، هاينمان تي سي ، لال إتش ، جودو أو ، تشليبيك آر ، هوانج إس جيه ، وآخرون. الاستجابات المناعية للقاح المأشوب للبروتين السكري E herpes zoster في البالغين الذين تتراوح أعمارهم بين 50 عامًا أو أكبر. J إنفيكت ديس 2018 ؛ 217: 1750e60.

[52] Boeckh MJ و Arvin AM و Mullane KM و Camacho LH و Winston DJ و Morrison VA وآخرون. مناعة لقاح الحماق النطاقي المعطل في متلقي زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم ذاتيًا والمرضى المصابين بالسرطان الصلب أو الدموي. المنتدى المفتوح إنفيكت ديس 2020 ؛ 7: ofaa172.

[53] Camargo JF و Lin RY و Natori Y و Anderson AD و Alencar MC و Wang TP وآخرون. انخفاض المناعة للقاح النطاقي المؤتلف المساعد بعد زرع الخلايا المكونة للدم: دراسة تجريبية. بلود أدف 2020 ؛ 4: 4618e22.

[54] Zaia JA و Levin MJ و Preblud SR و Leszczynski J و Wright GG و Ellis RJ et al. تقييم الجلوبيولين المناعي للحماق النطاقي: حماية الأطفال الذين يعانون من كبت المناعة بعد التعرض المنزلي للحماق. J إنفيكت ديس 198 ؛ 147: 737e43.

[55] جوتليب دي جي ، كلانسي لي ، ويذرز بي ، ماكجوير إتش إم ، لوسياني إف ، سينغ إم ، وآخرون. الخلايا التائية الخاصة بالمستضد الوقائي التي تستهدف سبعة مسببات الأمراض الفيروسية والفطرية بعد زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم الخيفي. كلين ترانسال إمونول 2021 ؛ 10: e1249.

[56] Tzannou I و Papadopoulou A و Naik S و Leung K و Martinez CA و Ramos CA وآخرون. الخلايا التائية الخاصة بالفيروسات الجاهزة لعلاج فيروس BK ، وفيروس الهربس البشري 6 ، والفيروس المضخم للخلايا ، وفيروس Epstein-Barr ، وعدوى الفيروس الغدي بعد زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم الخيفي. J كلين أونكول 2017 ؛ 35: 3547e57.

[57] هوتون أ ، بولارد سم. الخلايا التائية الخاصة بالفيروسات للمرضى الذين يعانون من نقص المناعة. الجبهة إمونول 2017 ؛ 8: 1272.

[58] Papadopoulou A ، Koukoulias K ، Alvanou M ، Papadopoulos VK ، Bousiou Z ، Kalaitzidou V ، et al. التقسيم الطبقي لمخاطر المريض والإدارة السريرية المصممة خصيصًا للعدوى بعد الزرع CMV- و EBV- و BKV من خلال مراقبة مناعة الخلايا التائية الخاصة بالفيروس. eJHaem 2021 ؛ 2: 428e39.

[59] المرحلة الثانية من الدراسة متعددة المراكز ، عشوائية ، مزدوجة التعمية ، خاضعة للتحكم الوهمي لتقييم سلامة وفعالية Viralym-M مقارنة بالدواء الوهمي للوقاية من AdV و BKV و CMV و EBV و HHV -6 و عدوى و / أو مرض JCV. في: المرضى المعرضين لمخاطر عالية بعد زرع الخلايا المكونة للدم الخيفي. 2021.

[60] Ma CK، Clancy L، Deo S، Blyth E، Micklethwaite KP، Gottlieb DJ. فيروس الهربس البسيط من النوع الأول (HSV {2}}) توليد الخلايا التائية المحددة من HLA-A 1- و HLA-A 2- للعلاج المناعي بالتبني. العلاج بالخلايا 2017 ؛ 19: 107e18.

For more information:1950477648nn@gamil.com