تقييم العلاقة بين بروتين سي التفاعلي عالي الحساسية ووظيفة الكلى التي تستخدم التوزيع العشوائي المندلي في دراسة J-MICC القائمة على المجتمع الياباني

للمزيد من المعلومات:emily.li@wecistanche.com

ريوسوكي فوجي ، أساهي هيشيدا ، تاكيشي نيشياما ، ماساهيرو ناكاتشي ، كيتارو ماتسو ، هيديمي إيتو ، يويتشيرو نيشيدا ، تشيساتو شيمانوي ، ياسويوكي ناكامورا ، تانفير تشودري تورين ، سادو سوزوكي 4 ، ميكي واتانابي 4 ، رييرووسكي ، ميكي واتانابي 4 ، رييرو إيبزوكي ، ميكي واتانابي 4 إيكيزاكي ، ماسايوكي موراتا ، كيونوري كوريكي ، ناجاتو كورياما ، دايسوكي ماتسوي ، كوكيتشي أريساوا ، ساكوراكو كاتسورا-كامانو ، مينيكو تسوكاموتو ، تاكاشي تامورا ، يوكو كوبو ، تاكاكي كوندو 1 ، يوكيهيد موموزاوا 18 ، ميتشياكي تيكوتشي ، كينجي -MICC Study Group plus

1 أقسام علوم المختبرات الفيزيولوجية المرضية ، كلية الطب بجامعة ناغويا ، ناغويا ، اليابان

2 قسم العلوم الطبية الوقائية ، كلية العلوم الطبية بجامعة فوجيتا الصحية ، آيتشي ، اليابان

3 قسم الطب الوقائي ، كلية الطب بجامعة ناغويا ، ناغويا ، اليابان

4 قسم الصحة العامة ، كلية الدراسات العليا للعلوم الطبية بجامعة ناغويا ، ناغويا ، اليابان

5 وحدة معلوماتية الصحة العامة ، قسم العلوم الصحية المتكاملة ، كلية الطب بجامعة ناغويا ، ناغويا ، اليابان

6 قسم وبائيات السرطان والوقاية منه ، مركز آيتشي للسرطان ، ناغويا ، اليابان

7 قسم وبائيات السرطان ، كلية الطب بجامعة ناغويا ، ناغويا ، اليابان

8 قسم معلومات السرطان ومكافحته ، مركز آيتشي للسرطان ، ناغويا ، اليابان

9- قسم الطب الوقائي ، كلية الطب ، جامعة ساجا ، ساجا ، اليابان

10 قسم العلوم الصحية ، جامعة شيغا للعلوم الطبية ، أوتسو ، اليابان

11 قسم طب الأسرة ، كلية الطب كومينغ ، جامعة كالجاري ، أب ، كندا

12 قسم الجزر الدولية وطب المجتمع ، كلية الدراسات العليا بجامعة كاجوشيما للعلوم الطبية وطب الأسنان ، كاغوشيما ، اليابان

13 مركز الوقاية من السرطان ، معهد أبحاث مركز تشيبا للسرطان ، تشيبا ، اليابان

14 قسم طب الشيخوخة ، كلية الدراسات العليا للعلوم الطبية ، جامعة كيوشو ، فوكوكا ، اليابان

15 مختبر الصحة العامة ، كلية علوم الأغذية والتغذية ، جامعة شيزوكا ، شيزوكا ، اليابان

16 قسم علم الأوبئة لصحة المجتمع والطب ، جامعة الطب بمحافظة كيوتو ، كيوتو ، اليابان

17 قسم الطب الوقائي ، معهد العلوم الحيوية الصحية ، كلية الدراسات العليا بجامعة توكوشيما ، توكوشيما ، اليابان

18 مركز RIKEN للعلوم الطبية التكاملية ، يوكوهاما ، اليابان

نبذة مختصرة

الخلفية: التهابيُعتقد أنه عامل خطر لـالكلىمرض. ومع ذلك ، يبقى ما إذا كانت الحالة الالتهابية سببًا أو نتيجة لمرض الكلى المزمن أمرًا مثيرًا للجدل. لقد هدفنا إلى التحقيق في العلاقة السببية بين بروتين C التفاعلي عالي الحساسية (hs-CRP) ومعدل الترشيح الكبيبي المقدر (eGFR) باستخدام نهج Mendelian randomization (MR).

طُرق:تم تحليل ما مجموعه 10،521 مشاركًا في الدراسة الجماعية التعاونية متعددة المؤسسات في اليابان في هذه الدراسة. استخدمنا نهج MR المكون من عينتين (التباين العكسي الموزون (IVW) والوسيط المرجح (WM) وطريقة MR-Egger) لتقدير تأثير hs-CRP المحدد وراثيًا على وظائف الكلى. اخترنا أربعة وثلاثة أشكال متعددة الأشكال للنيوكليوتيدات المفردة المرتبطة بـ hs-CRP كمتغيرين أساسيين (IV): IVCRP والآسيوي ، استنادًا إلى SNPs التي تم تحديدها سابقًا في المجموعات الأوروبية والآسيوية. أوضح IVCRP والآسيوي 3.4 بالمائة و 3.9 بالمائة من التباين في hs-CRP ، على التوالي.

نتائج:باستخدام IVCRP ، لم يكن hs-CRP المحدد وراثيًا مرتبطًا بشكل كبير بـ eGFR في طرق IVW و WM (تقدير لكل وحدة زيادة في ln (hs-CRP) ، 0. 000 ؛ 95 بالمائة فاصل الثقة [CI] ، - 0. 0 19 إلى {{1 0}}. 0 2 0 و - {{2 {{22) }}}}. 0 0 3 ؛ 95 بالمائة CI ، - 0. 0 19 إلى 0. 0 14 ، على التوالي) . بالنسبة للآسيويين ، وجدنا نتائج مماثلة باستخدام طرق IVW و WM (تقدير ، {{4 0}}. 0 05 ؛ 95 بالمائة CI ، −0.020 إلى 0.010 و 0.004 ؛ 95 بالمائة CI ، 0.020 إلى 0.012 ، على التوالي). أظهرت طريقة MR-Egger أيضًا عدم وجود علاقات سببية بين hs-CRP و eGFR (IVCRP: −0.008 ؛ 95 بالمائة CI ، −0.058 إلى 0.042 ؛ الآسيوية: 0.001 ؛ 95 بالمائة CI ، −0.036 إلى 0.036).

الاستنتاجات:لم تدعم تحليلاتنا للرنين المغناطيسي المكونة من عينتين باستخدام IVs تأثيرًا سببيًا لـ hs-CRP على eGFR.

الكلمات الدالة:hs-CRP ؛ eGFR ؛ دراسة عشوائية مندلية ؛ علم الأوبئة الجينيةاشتعال

يمكن أن يحسن القسطرة وظائف الكلى

المقدمة

يعتبر الالتهاب الجهازي أحد عوامل الخطر للأمراض المزمنة الشائعة ، بما في ذلك داء السكري ، ارتفاع ضغط الدم ، 2 أمراض القلب والأوعية الدموية ، 3 وأمراض الكلى المزمنة .4 بشكل عام ، تم استخدام بروتين سي التفاعلي (CRP) كعلامة حيوية الالتهاب الجهازي في البحوث السريرية والأساسية. على الرغم من أن الدراسات الطولية السابقة قد فحصت العلاقة بين مستويات بروتين سي التفاعلي ومرض الكلى المزمن في مجموعات سكانية مختلفة ، إلا أن الأدلة على العلاقة السببية لهذه العلاقة لا تزال مثيرة للجدل.الكلىوظيفة.8،9 نشر أحد الباحثين أيضًا تحليلًا تلويًا يشير إلى أن مكملات فيتامين (د) يمكن أن تخفض مستويات CRP المتداولة.كلويوظيفة.

في السنوات القليلة الماضية ، اجتذب نهج التوزيع العشوائي المندلي (MR) الكثير من الاهتمام في علم الأوبئة الجينية. أكبر ميزة لهذه الطريقة هي التحقيق في العلاقة السببية بين التعرض (X) والنتيجة (Y) من مجموعة بيانات المراقبة باستخدام المتغيرات الجينية كمتغيرات مفيدة (G: IV) .11 تطور تحليل MR على التوالي بعد تحديد تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNP) في دراسات الارتباط على مستوى الجينوم (GWAS). كما هو الحال مع النتائج الصحية الأخرى ، حددت GWAS السابقة SNPs المرتبطة بمستويات CRP ، بما في ذلك جين CRP في الكروموسوم 1.12،13 ومن المثير للاهتمام ، أنه من المعروف أن مستويات CRP في الدم تتأثر بتعدد الأشكال الجينية ، 14 مما يشير إلى أن SNPs المرتبطة بمستويات CRP قد تعكس التعرض الطويل=لمستوى CRP المنخفض. لذلك ، فإن SNPs المرتبطة بمستويات CRP في الدم مناسبة لـ IVs للتحقيق في العلاقات السببية بين CRP والعديد من الحالات الفيزيولوجية المرضية ، وتستخدم في دراسات MR السابقة بين البالغين في البلدان الأوروبية.

في البلدان الآسيوية ، جمعت الدراسات الجماعية واسعة النطاق الجينوم البشري وأجرت التنميط الجيني في العقود العديدة الماضية. أجرى العديد من الباحثين GWAS ووجدوا مواقع جديدة مرتبطة بمستويات CRP في السكان الآسيويين 18-20 هذه الدراسات تمكن الباحثين من إجراء دراسات MR باستخدام تعدد الأشكال المرتبط بـ CRP في السكان الآسيويين ، والذي يبدو مهمًا من حيث الاختلافات العرقية. لذلك ، قمنا بالتحقيق فيما إذا كانت مستويات hs-CRP المحددة وراثيًا باستخدام نوعين مختلفين من IV ، استنادًا إلى SNPs المحددة في السكان الأوروبيين والآسيويين ، كانت مرتبطة بشكل سببي بـالكلىوظيفةفي السكان اليابانيين باستخدام أساليب MR.

طُرق

قياس hs-CRP و eGFR

تم جمع عينات المصل من جميع المشاركين. قمنا بقياس hs-CRP باستخدام قياس الكلية المعزز باللاتكس. تم قياس كرياتينين المصل بشكل أساسي باستخدام طريقة إنزيمية. قامت بعض المعاهد بقياس كرياتينين المصل باستخدام طريقة جاف ثم حولته إلى القيمة المكافئة للطريقة الأنزيمية. تم حساب eGFR باستخدام المعادلة اليابانية التي اقترحتها الجمعية اليابانية لأمراض الكلى: eGFR (mL=min =1. 73 m2)=194 × كرياتينين المصل (mg=dL) − 1. {{1 {12}}} 94 × العمر − 0.287 (× 0.739 للنساء) .24

اختيار المتغيرات الآلية

يتم عرض قائمة SNPs المرشحة لـ IVs في الجدول 1. أولاً ، اخترنا أربعة SNPs (rs3093077 و rs1205 و rs1130864 و rs1800947) داخل جين CRP الذي تم استخدامه كـ IVs في دراسات MR السابقة. الحد الأدنى من المجموعة الفرعية للحصول على التنوع في جين CRP في السكان الأوروبيين وتسمى IVCRP في هذه الدراسة. بعد ذلك ، اعتبرنا أنه من الضروري تحديد SNPs وتطوير IVs أصلية في مجموعة سكانية آسيوية لأن IVCRP تم تطويره استنادًا إلى SNPs المحددة في الأشخاص من أصل أوروبي. لذلك ، بحثنا عن كلمة "CRP" في كتالوج GWAS وحصرناها في الدراسات وفقًا للمعايير التالية: 1) دراسة أجريت في مجتمع آسيوي ، و 2) دراسة مع كل من مرحلتي الاكتشاف والنسخ المتماثل. بعد التحديد المستند إلى الويب ، اخترنا أخيرًا 13 SNPs. بالنسبة إلى الرقم 151233628 ، نظرًا لانخفاض جودة التضمين (MAF<0.05 and="" r2="" <="" 0.3),="" this="" snp="" was="" not="" included="" in="" the="" original="" j-micc="" dataset.="" of="" remaining="" 12="" snps,="" 6="" snps="" (rs12133641,="" rs9375813,="" rs2097677,="" rs79802086,="" rs2393791,="" and="" rs1169284)="" were="" excluded="" because="" these="" snps="" were="" not="" signifificantly="" associated="" with="" hs-crp="" in="" our="" dataset="" (p="" >="" 0.0042="0.05=12)." next,="" rs814295="" (gckr)="" and="" rs429358="" (apoe)="" were="" likely="" to="" have="" pleiotropic="" effects="" on="">الكلىوظيفة. rs3 0 تم استبعاد 93059 بسبب عدم توازن الارتباط العالي (LD) مع rs3093068 في مجموعة بيانات CRP (r> 0.9). أخيرًا ، تم تضمين ثلاثة SNPs (rs30933068 و rs7553007 و rs7310409) في تحليلنا وتم تسميتها بآسيوي (الجدول 2)

النتائج

يوضح الجدول 1 الخصائص الأساسية لمجموعات بيانات CRP و eGFR لم تكن متوسط ​​أعمار المشاركين مختلفة بشكل كبير بين مجموعة بيانات CRP (55.5 ؛ الانحراف المعياري [SD] ، 9.6) ومجموعة بيانات eGFR (55.1 ؛ SD ، 9.2) ، وما يقرب من نصف كانت النساء في كلتا مجموعتي البيانات (CRP: 64.7 بالمائة و eGFR: 53.4 بالمائة). النطاق المتوسط ​​والربعي [IQR] لمستويات hs-CRP و eGFR كان 0. 0 4 مجم=ديسيلتر (IQR ، 0. 02-0.08) و 77.2 مل=دقيقة =1. 73 مترًا مربعًا (IQR ، 68.7 - 86. 7).

الارتباط بين المتغيرات الآلية وخط الأساس hs-CRP

Two SNPs (rs3093077 and rs1205) in IVCRP were signifificantly associated with ln(hs-CRP), but not for the other two SNPs (rs1130864 and rs1800947) (Table 2). All three SNPs in IVAsian were associated with ln(hs-CRP). Combining these SNPs, both IVCRP and IV Asian had an F-statistic >10 (14.8 و 22.5 ، على التوالي) ، مما يشير إلى أن اثنين من IV استوفيا معيارًا لافتراض الصلة. أوضح أربعة SNPs في IVCRP وثلاثة SNPs في IVAsian 3.4 بالمائة و 3.9 بالمائة من التباين في hs-CRP ، على التوالي.

التحليل التقليدي للارتباط بين hs-CRP و eGFR

قبل تحليل MR ، أجرينا التحليل الإحصائي التقليدي للارتباط المقطعي بين hs-CRP و eGFR. من بين 1598 مشاركًا كانوا متاحين في كل من hs-CRP و eGFR ، كان ln (hs-CRP) مرتبطًا بشدة بـ ln (eGFR) (= - 0. {{1 0 }} 15 ؛ فاصل الثقة 95 بالمائة [CI] ، 0.024 إلى −0.007 ؛ P=3. 26 × 10−4) ، بعد التعديل حسب الجنس والعمر ومواقع الدراسة. يظهر مخطط الانتثار للارتباط بين ln (hs-CRP) و ln (eGFR) في الشكل 2.

تحليل MR على عينتين

باستخدام IVCRP ، لم يكن hs-CRP المحدد وراثيًا مرتبطًا بشكل كبير بـ eGFR في طريقة IVW (تقدير لكل وحدة زيادة في ln (hs-CRP)=0. 000 ؛ 95 بالمائة CI ، - { {6}}. 0 19 إلى 0. 0 2 0 ؛ P {{1 0}. 97) (الشكل 1 ، كتل سوداء ). تمشيا مع النتيجة في طريقة IVW ، لم يتم العثور على علاقة سببية في طريقة WM (تقدير لكل وحدة زيادة في ln (hs-CRP)=- 0. 0 {{ 39}} 3؛ 95 بالمائة CI، - 0. 0 19 إلى 0.014، P=0. 77) وطريقة MR-Egger (تقدير لكل وحدة زيادة في ln (hs -CRP)=0.008 ؛ 95 بالمائة CI ، 0.058 إلى 0.042 ؛ P=0. 75). من المحتمل أن يكون التقاطع المقدر في طريقة MR-Egger صفرًا (تقدير ، 0.003 ؛ 95 بالمائة CI ، 0.011 إلى 0.016 ؛ P=0. 71). يتم توفير مؤامرة مبعثر باستخدام IVCRP بالشكل 3A.

لم تكن العلاقة السببية المقدرة باستخدام الأدوات الجينية التي تم الإبلاغ عنها في السكان الآسيويين (IV Asian) كبيرة ، والتي كانت متسقة مع النتيجة باستخدام IVCRP (الشكل 1 ، الكتل الحمراء). كانت تقديرات ln (eGFR) لكل وحدة زيادة في ln المحدد وراثيًا (hs-CRP) في طريقة IVW وطريقة WM - 0. 0 0 5 (95 بالمائة CI ، - 0. 0 2 0 إلى 0. 0 1 0 ؛ P {{1 0}}. 54 ) و - 0. 0 04 (95 بالمائة CI ، 0.020 إلى 0.012 ؛ P=0. 61) ، على التوالي. كانت النتيجة في MR-Egger غير متوافقة اتجاهيًا مع طريقتين أخريين ولكنها لا تزال غير مهمة (تقدير ، 0.001 ؛ 95 بالمائة CI ، −0.036 إلى 0.036 ؛ P=0. 99). كان التقاطع في طريقة MR-Egger مساويًا للصفر (تقدير ، 0.001 ؛ 95 بالمائة CI ، 0.010 إلى 0.008 ؛ P=0. 77). يتم توفير مؤامرة مبعثر باستخدام IVAsian في الشكل 3B.

نقاش

قمنا بتقييم العلاقة السببية بين الالتهاب المحدد وراثيًا ووظيفة الكلى من خلال استخدام أساليب MR في السكان اليابانيين. في هذه الدراسة ، استخدمنا أربعة وثلاثة تعدد الأشكال كأدوات وراثية مختلفة (IVCRP و IV Asian). لم يرتبط أي من المتغيرين الأساسيين لـ hs-CRP بمستويات eGFR في تحليل MR المكون من عينتين. تشير هذه النتائج إلى عدم وجود علاقة سببية مهمة بين hsCRP و eGFR في هذه الفئة من السكان.

وجدنا أن IVCRP لم يكن مرتبطًا بشكل كبير بـ eGFR ، مما يشير إلى عدم وجود علاقة سببية بين المحدد وراثيًااشتعالووظيفة الكلى. في هذه الدراسة ، استخدمنا أربعة تعدد أشكال تعدد الأشكال (rs3 0 93 0 77 و rs1205 و rs1130864 و rs1800947) داخل جين CRP كمتغيرات آلية. ذكرت دراسة سابقة أن هذه الأشكال الأربعة من تعدد الأشكال تم اختيارها كمجموعة من علامات تعدد الأشكال في جين CRP. ذكرت إحدى دراسات MR السابقة في القوقازيين أن CRP المحدد وراثيًا لم يكن مرتبطًا بشكل كبير بـ eGFR القائم على الكرياتينين (= 0 .004 ؛ 95 بالمائة CI ، 0.01 إلى 0.02). ومن المثير للاهتمام ، أن هذه الدراسة السابقة استخدمت نفس مجموعة SNP (IVCRP) كما في هذه الدراسة ، وكان حجم تأثير IV على eGFR مشابهًا لما لوحظ في الدراسة الحالية. لذلك ، من المحتمل أن يكون هذا الارتباط غير المهم بين مستويات CRP المحددة وراثيًا و eGFR ثابتًا عبر المجموعات العرقية المختلفة.

تم اختيار SNPs في IVCRP في الأصل بين الأفراد من أصل أوروبي. علاوة على ذلك ، من المعروف جيدًا أن مستوى بروتين سي التفاعلي في السكان الآسيويين كان أقل من مستوى القوقازيين .31 لذلك ، حاولنا تطوير IV المخصص للأشخاص الآسيويين واخترنا ثلاثة تعدد أشكال تعدد الأشكال المرتبطة بالبروتين CRP (rs3093068 ، rs7553007 ، و rs7310409) وجدنا في GWAS السابق في السكان الآسيويين 18-20 ومع ذلك ، لم يتم العثور على دليل على أن IV الآسيوي كان مرتبطًا بـ eGFR في مجتمع الدراسة.

IV requires the following three key assumptions: 1) relevance assumption (IV is associated with exposure), 2) exclusion restriction assumption (IV affects the outcome only through the exposure), and 3) exchangeability assumption (the effect of outcome is not confounded). Regarding relevance assumption, in this study, we restricted to only three SNPs in the robust selection process, thereby F-statistics of IV Asian was relatively small (F-statistic = 22.5). Although this value barely satisfies the assumption of IV (F-statistic >10) ، كان من المرجح أن تكون النتائج قابلة للتحقق من الناحية التجريبية لافتراض الصلة بالموضوع. بالنظر إلى أننا تبنينا أهم أشكال النيوكلوتايد المرتبطة بشكل كبير مثل IVs من CRP ، والتي لم تكن مرتبطة بوظائف الكلى ، قد تكون مساهمات CRP المحددة وراثيًا في خطر الإصابة بأمراض الكلى محدودة نسبيًا مقارنة بعوامل الخطر المتعددة لهذا المرض المعقد. ، 33

الافتراض الرئيسي الآخر لتحليل MR هو افتراض تقييد الاستبعاد .34 قدمت هذه المراجعة المنهجية سيناريوهات متعددة تنتهك هذا الافتراض (على سبيل المثال ، تعريف النمط الظاهري غير الكافي والتعرض المتغير بمرور الوقت). بالنسبة لسيناريوهات عدم كفاية تعريف النمط الظاهري وخطأ القياس ، استخدمنا مستويات hs-CRP كمتغير تعرض. هذا تعريف واضح للتعرض ويمكن أن يؤدي إلى أخطاء قياس أقل مقارنة مع النمط الظاهري القائم على الاستبيان. بالنسبة لسيناريو وجود صعوبة التعلم ، فقد استبعدنا بعناية أيًا من الأشكال المتعددة الأشكال في صعوبة التعلم ، والتي يبدو أنها عالجت المشكلة بشكل مناسب. ترتبط سيناريوهات التعرض المتغير بمرور الوقت والسببية العكسية ارتباطًا وثيقًا وعادة ما تكون مقلقة بالنسبة لدراسة الحالة والشواهد بأثر رجعي ، حيث يتم جمع البيانات حول التعرض بعد تشخيص النتائج. على النحو الوارد أعلاه ، قمنا بمعالجة هذه المشاكل بشكل مناسب ، أو أن تحليلنا ليس لديه إمكانية كبيرة لتلبية هذه السيناريوهات. بالإضافة إلى هذه السيناريوهات ، يمكن أن ينتهك تعدد الأشكال الأفقي افتراض تقييد الاستبعاد. يتكون IV Asian من SNPs ليس فقط في جين CRP ولكن في HNF1A. على الرغم من أن الدراسات السابقة أشارت إلى أن SNP في HNF1A قد يكون له تعدد تعدد الأشكال ، فإن تحليلات الحساسية 35-37 (طرق MR-Egger و WM) في هذه الدراسة تشير إلى أن تقدير IVW لم يكن متحيزًا من خلال متوسط ​​التأثير متعدد الاتجاه الأفقي (المعروف باسم تعدد الاتجاهات الاتجاهي).

القوة الرئيسية لهذه الدراسة هي أننا استخدمنا IV خصيصًا للسكان الآسيويين. بالنظر إلى أن مستوى CRP يختلف في كل مجموعة ، فإن بناء IV Asian قد يوفر نهجًا ذا مغزى للاستدلال السببي في السكان الآسيويين. الدراسة الحالية لها أيضا قيود يجب مناقشتها. أولاً ، أنشأنا IVAsian في هذه الدراسة لكننا بحثنا في الارتباط فقط في السكان اليابانيين. لذلك ، لا يزال من غير الواضح ما إذا كانت هذه النتيجة متسقة عبر المجموعات الآسيوية. هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لفحص هذا الارتباط في السكان الآسيويين الآخرين. ثانيًا ، كان عدد SNPs المستخدم في IVs صغيرًا. استوفى كل من الوحدتين IV الافتراض الملائم لـ IV في MR لكنهما كانا ضعيفين نسبيًا. بالنظر إلى التباين المنخفض نسبيًا في مستويات CRP في الدم ووجود عدد من المحددات الأخرى لـ CRP في البيئات البشرية ، مثل الالتهابات البكتيرية أو غيرها من الأمراض الالتهابية غير المشتقة من مستويات CRP الموروثة ، فقد تكون مساهمة مستويات CRP في الدم المحددة وراثيًا محدودة في تطور أمراض الكلى البشرية. من المحتمل ، كلما زاد عدد SNPs في IV ، زاد التباين الموضح في التعرض. على العكس من ذلك ، مع زيادة SNPs في IV ، ستزداد أيضًا التأثيرات متعددة الاتجاهات. في ورقة بحثية حديثة ، اقترح أحد الباحثين أنه لا توجد حاجة لاستبعاد تعدد الأشكال مع تأثيرات تعدد التوجهات. ). في الدراسات المستقبلية ، سيكون اختيار IV أكثر أهمية. ثالثًا ، كان حجم عينة الدراسة كبيرًا نسبيًا في السكان الآسيويين ، لكن حجم العينة هذا قد يؤدي إلى قوة محدودة لـ MR من عينتين (المواد الإلكترونية 1). لذلك ، يجب التحقق من صحة النتيجة في مجموعة بيانات أكبر. بالإضافة إلى ذلك ، من الصعب استنتاج عدم وجود علاقة سببية بين hs-CRP و eGFR لأن المعامل المقدر في التحليل التقليدي تم تضمينه في فترات الثقة لطرق MR.

في الختام ، بحثت تحليلات MR الحالية في العلاقة السببية بين hs-CRP ووظيفة الكلى. لم تدعم تحليلا MR للعينتين الخاصتين بنا مع اثنين من الوريدات الوريدية تأثيرًا سببيًا لـ hs-CRP على eGFR في هذه الفئة من السكان.

شكر وتقدير

يود المؤلفون أن يشكروا كيوتا أشيكاوا ، وتومومي أوي ، وأعضاء آخرين في مختبر تطوير التنميط الجيني ، ومركز الطب الجيني ، RIKEN ، للمساعدة في التنميط الجيني. المؤلفون ممتنون ليوكو ميتسودا وكيكو شيباتا في قسم الطب الوقائي ، كلية الطب بجامعة ناغويا ، لما قدموه من مساعدة تقنية ، وأيضًا ممتنون للدكتور هيديو تاناكا في مركز الصحة العامة بمدينة كيشيوادا والدكتور نوبويوكي هاماجيما في قسم إدارة الرعاية الصحية ، كلية الطب بجامعة ناغويا لرعاية دراسة J-MICC كمحققين رئيسيين سابقين.

أعضاء اللجنة في هذا الاتحاد (مجموعة دراسة J-MICC): كينجي واكاي ، 3 كينجي تاكيوتشي ، 3 أساهي هيشيدا ، 3 تاكاشي تامورا ، 3 كيتارو ماتسو ، 6،7 كيتارو تاناكا ، 9 كاتسويوكي ميورا ، 10 يوشيكوني كيتا ، 10 ساداو سوزوكي ، 4 Toshiro Takezaki و 12 Hiroki Nagase و 13 Haruo Mikami و 13 Hiroaki Ikezaki و 14 Kiyonori Kuriki و 15 Ritei Uehara و 16 Kokichi Arisawa و 17 و Hiroto Narimatsu19 (الانتماءات في قائمة المؤلفين ، باستثناء 19 قسم الوقاية من السرطان ومكافحة السرطان ، مركز كاناغاوا للسرطان ، معهد الأبحاث ، 1-1-2 Nakaonaga، Asahi-Ku، Yokohama 241-0815 اليابان)

التمويل: تم دعم هذه الدراسة من قبل Grants-in-Aid للبحث العلمي لمجالات السرطان ذات الأولوية [رقم المنحة: 17015018] والمناطق المبتكرة [رقم المنحة: 221S0001] ومن JSPS KAKENHI Grants [أرقام المنحة: 16H06277 ، 15H02524 ، 19K21461 ، و 19K10659] من وزارة التعليم والثقافة والرياضة والعلوم والتكنولوجيا اليابانية. تم دعم هذه الدراسة جزئيًا من خلال تمويل مشروع BioBank Japan من الوكالة اليابانية للبحث والتطوير الطبي من أبريل 2015 ، ووزارة التعليم والثقافة والرياضة والعلوم والتكنولوجيا من أبريل 2003 إلى مارس 2015.

مساهمات المؤلف (يجب إعطاء الأسماء كأحرف أولى): كانت مسؤوليات المؤلفين على النحو التالي - أشرف KW على هذه الدراسة الجماعية التعاونية ؛ RF ، AH ، TN ، KM ، H. Ito ، Y. Nishida ، CS ، Yasuyuki Nakamura ، TC ، SS ، MW ، RI ، T. Takezaki ، HM ، Yohko Nakamura ، H. Ikezaki ، MM ، KK ، NK ، DM ، أجرت مجموعة دراسة KA و SK و MT و T. Tamura و YK و TK و YM و MK و KT و KW و J-MICC البحث في كل موقع دراسة ؛ البيانات المنظمة للترددات الراديوية من كل دراسة ؛ بيانات منظمة AH و MN للتحليل الجيني ؛ بيانات مفاهيمية ومحللة للترددات الراديوية ؛ كتب RF المسودة الأصلية ؛ قام كل من AH و TN و KM و TC و KW بمراجعة المخطوطة بشكل نقدي لمحتوى فكري مهم ؛ كان RF يتحمل المسؤولية الأساسية عن المحتوى الخامس ، وجميع المؤلفين قرأوا ووافقوا على المخطوطة الخامسة.

تضارب المصالح:تقرير الدكتور ناكاتشي عن المنح المقدمة من Boehringer Ingelheim خارج العمل المقدم.

المراجع

1. Dehghan A ، Kardys I ، de Maat MP ، وآخرون. التباين الجيني ، ومستويات البروتين الإبداعية ، ونسبة الإصابة بمرض السكري. داء السكري. 2007 ؛ 56: 872-878.

2. سيسو إتش دي ، بورينج جي إي ، ريفاي إن ، بليك جي جي ، غازيانو جي إم ، ريدكر بي إم. بروتين سي التفاعلي وخطر الإصابة بارتفاع ضغط الدم. جاما. 2003 ؛ 290: 2945-2951.

3. Ridker PM ، Cushman M ، Stampfer MJ ، Tracy RP ، Hennekens CH. الالتهاب والأسبرين وخطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية لدى الرجال الأصحاء على ما يبدو. إن إنجل جي ميد. 1997 ؛ 336: 973-979.

4. Mihai S ، Codrici E ، Popescu ID ، وآخرون. الآليات المرتبطة بالالتهاب في التنبؤ بأمراض الكلى المزمنة وتطورها ونتائجها. ياء إمونول ريس. 2018 ؛ 2018: 2180373.

5. Kubo S ، Kitamura A ، Imano H ، وآخرون. يعد ألبومين المصل والبروتين التفاعلي عالي الحساسية من عوامل الخطر المستقلة لأمراض الكلى المزمنة لدى الأفراد اليابانيين في منتصف العمر: دراسة مخاطر الدورة الدموية في المجتمعات. J Atheroscler Thromb. 2016 ؛ 23: 1089-1098.

6. Fox ER ، Benjamin EJ ، Sarpong DF ، et al. علاقة البروتين التفاعلي C بأمراض الكلى المزمنة عند الأمريكيين من أصل أفريقي: دراسة جاكسون للقلب. نيفرول BMC. 2010 ؛ 11: 1.

7. Lee JE و Choi SY و Huh W و Kim YG و Kim DJ و Oh HY. متلازمة التمثيل الغذائي ، بروتين سي التفاعلي ، وأمراض الكلى المزمنة في البالغين غير المصابين بمرض السكر وغير المصابين بارتفاع ضغط الدم. أنا J Hypertens. 2007 ؛ 20: 1189-1194.

8. روس ر. تصلب الشرايين - مرض التهابي. إن إنجل جي ميد. 1999 ؛ 340: 115-126.

9. Zhang L، Shen ZY، Wang K، et al. يؤدي البروتين التفاعلي C إلى تفاقم الانتقال الظهاري واللحمة المتوسطة من خلال إشارات Wnt=- catenin و ERK في اعتلال الكلية السكري الناجم عن الستربتوزوسين. FASEB J. 2019 ؛ 33: 6551-6563.

10. Chen N، Wan Z، Han SF، Li BY، Zhang ZL، Qin LQ. تأثير مكملات فيتامين (د) على مستوى تعميم البروتين التفاعلي C عالي الحساسية: تحليل تلوي للتجارب المعشاة ذات الشواهد. العناصر الغذائية. 2014 ؛ 6: 2206-2216.

11. سميث جي دي ، وإبراهيم س. العشوائية المندلية: هل يمكن لعلم الأوبئة الجينية أن يساهم في فهم المحددات البيئية للمرض؟ Int J Epidemiol. 2003 ؛ 32: 1-22.

12. Dehghan A, Dupuis J, Barbalic M, et al. Meta-analysis of genome-wide association studies in >80 000 تحدد الموضوعات مواقع متعددة لمستويات البروتين التفاعلي سي. الدوران. 2011 ؛ 123: 731-738.

13. Ridker PM ، Pare G ، Parker A ، et al. ترتبط الروابط المتعلقة بمسارات متلازمة التمثيل الغذائي بما في ذلك LEPR و HNF1A و IL6R و GCKR ببروتين C التفاعلي للبلازما: دراسة صحة جينوم المرأة. أنا J Hum Genet. 2008 ؛ 82: 1185-1192.

14. Retterstol L، Eikvar L، Berg K. دراسة مزدوجة للبروتين التفاعلي C مقارنة بعوامل الخطر الأخرى لأمراض القلب التاجية. تصلب الشرايين. 2003 ؛ 169: 279-282.

15. Prins BP ، Abbasi A ، Wong A ، et al. التحقيق في العلاقة السببية للبروتين التفاعلي C مع 32 نتيجة جسدية ونفسية معقدة: دراسة عشوائية واسعة النطاق عبر اتحاد مندلي. بلوس ميد. 2016 ؛ 13: e1001976.

16. Hartwig FP ، Borges MC ، Horta BL ، Bowden J ، Davey Smith G. المؤشرات الحيوية الالتهابية وخطر الإصابة بالفصام: 2- عينة من دراسة عشوائية مندل. جاما للطب النفسي. 2017 ؛ 74: 1226-1233.

17. التعاون في علم الوراثة CRP CHD. التحليل الجماعي التعاوني للبيانات المتعلقة بمتغيرات جينات البروتين التفاعلي C ومرض الشريان التاجي: الحكم على السببية عن طريق التوزيع العشوائي المندلي. Eur J Epidemiol. 2008 ؛ 23: 531-540. 18. Kanai M ، Akiyama M ، Takahashi A ، et al. يربط التحليل الجيني للصفات الكمية في السكان اليابانيين أنواع الخلايا بالأمراض البشرية المعقدة. نات جينيه. 2018 ؛ 50: 390-400.

19. أوكادا واي ، تاكاهاشي أ ، أوميا إتش وآخرون. حددت دراسة الارتباط على مستوى الجينوم لمستويات البروتين التفاعلي C الارتباطات متعددة الاتجاهات في موضع IL6. همهمة مول جينيه. 2011 ؛ 20: 1224-1231.

20. فيناياغامورثي N ، Hu HJ ، Yim SH ، وآخرون. المتغيرات الجديدة بما في ذلك الأشكال المتعددة ARG1 المرتبطة بمستويات البروتين التفاعلي C التي تم تحديدها من خلال الارتباط على مستوى الجينوم وتحليل المسار. بلوس واحد. 2014 ؛ 9: e95866.

21. Hamajima N ؛ مجموعة دراسة J-MICC. الدراسة الجماعية التعاونية متعددة المؤسسات اليابانية (دراسة J-MICC) لاكتشاف التفاعلات الجينية للبيئة للسرطان. الآسيوية باك J السرطان السابق. 2007 ؛ 8: 317 - 323.

22. Takeuchi K ، Naito M ، Kawai S ، وآخرون. ملف الدراسة الخاص بدراسة الفوج التعاوني متعدد المؤسسات (J-MICC) في اليابان. ي إبيديميول. 2020. doi: 10. 2188= jea.JE20200147. 23. Pierce BL، Burgess S. تصميم فعال لدراسات التوزيع العشوائي المندلية: عينة فرعية و 2- عينة من مقدرات المتغيرات الآلية. أنا J Epidemiol. 2013 ؛ 178: 1177-1184.

24. Matsuo S، Imai E، Horio M، et al. معادلات منقحة لتقدير معدل الترشيح الكبيبي من الكرياتينين في الدم في اليابان. أنا J الكلى ديس. 2009 ؛ 53: 982-992.

25. Burgess S، Butterworth A، Thompson SG. تحليل التوزيع العشوائي المندلي مع المتغيرات الجينية المتعددة باستخدام البيانات الملخصة. جينيه إبيديميول. 2013 ؛ 37: 658-665.

26. Bowden J ، Davey Smith G ، Haycock PC ، Burgess S. تقدير متسق في عشوائية مندلية مع بعض الأدوات غير الصالحة باستخدام مقدر متوسط ​​مرجح. جينيه إبيديميول. 2016 ؛ 40: 304-314.

27. Bowden J ، Davey Smith G ، Burgess S. Mendelian العشوائية باستخدام أدوات غير صالحة: تقدير التأثير واكتشاف التحيز من خلال انحدار Egger. Int J Epidemiol. 2015 ؛ 44: 512-525.

28. Hemani G ، Bowden J ، Davey Smith G. تقييم الدور المحتمل لتعدد الأشكال في دراسات التوزيع العشوائي المندلية. همهمة مول جينيه. 2018 ؛ 27: R195 - R208.

29. Staiger D، Stock J. انحدار المتغيرات الآلية بأدوات ضعيفة. إيكونوميتريكا. 1997 ؛ 65: 557-586. 30. Yavourska OO ، Burgess S. Mendelian التوزيع العشوائي: حزمة R لأداء تحليلات التوزيع العشوائي مندل باستخدام البيانات الملخصة. Int J Epidemiol. 2017 ؛ 46: 1734-1739.

31. Kelley-Hedgepeth A، Lloyd-Jones DM، Colvin A، et al. الاختلافات العرقية في تركيزات البروتين التفاعلي سي. كلين تشيم. 2008 ؛ 54: 1027-1037.

32. Cheng L، Zhuang H، Yang S، Jiang H، Wang S، Zhang J. تعريض التأثير السببي للبروتين التفاعلي C على خطر الإصابة بمرض السكري من النوع 2: دراسة عشوائية مندل. الجبهة جينيه. 2018 ؛ 9: 657.

33. التعاون الوراثي لأمراض القلب التاجية للبروتين التفاعلي (CCGC) ، Wensley F ، Gao P ، et al. الارتباط بين البروتين التفاعلي C وأمراض القلب التاجية: تحليل التوزيع العشوائي المندلي بناءً على بيانات المشاركين الفردية. BMJ. 2011 ؛ 342: d548. 34. VanderWeele TJ، Tchetgen Tchetgen EJ، Cornelis M، Kraft P. التحديات المنهجية في التوزيع العشوائي المندلي. علم الأوبئة. 2014 ؛ 25: 427-435.

35. Imamura M ، Takahashi A ، Yamauchi T ، et al. تحدد دراسات الارتباط على مستوى الجينوم في اليابانيين سبعة مواقع جديدة لمرض السكري من النوع 2. نات كومون. 2016 ؛ 7: 10531.

36. Bochud M ، Marquant F ، Marques-Vidal PM ، et al. الارتباط بين البروتين التفاعلي C والسمنة عند النساء. ياء نوتر اندوكرينول ميتاب. 2009 ؛ 94: 3969-3977.

37. Wakil SM، Muiya NP، Tahir AI، et al. موضع حساسية جديد لاحتشاء عضلة القلب ، ارتفاع ضغط الدم ، داء السكري من النوع 2 ، وخلل شحميات الدم على الكروموسوم 12q24. علامات ديس. 2014 ؛ 2014: 291419.

38. ديفيز إن إم ، هولمز إم في ، ديفي سميث جي. قراءة دراسات التوزيع العشوائي المندلية: دليل ومسرد وقائمة مراجعة للأطباء. BMJ. 2018 ؛ 362: k601