الارتباط بين مستوى رزيستين المصل والنتائج في متلقي زراعة الكلى

جهة الاتصال: Audrey Hu Whatsapp / hp: 0086 13880143964 البريد الإلكتروني:audrey.hu@wecistanche.com

كريستوف ناجي¹أكوس أوجسزي ،²ماريا إي.³آدم ريمبورت ،¹Csaba P. Kovesdy ،^4,5زولتان ماثي¹كوني م.⁶استفان موسي⁷و Miklos Z. Molnar⁴

ملخص

Resistin هو من الخلايا الدهنية الدهنية المرتبطة بالالتهاب ومرض الشريان التاجي وأنواع أخرى من أمراض القلب والأوعية الدموية بين المرضى الذين يعانون من أمراض طبيعية.الكلىوظيفة. ومع ذلك ، لا يُعرف الكثير عن ارتباط resistin بنتائج فيالكلىمتلقي الزرع. قمنا بجمع المعلمات الاجتماعية والديموغرافية والسريرية ، والتاريخ الطبي وتاريخ الزرع ، والبيانات المختبرية من 988 من متلقي زراعة الكلى المنتشرين المسجلين في دراسة سوء التغذية - التهاب الزرع - دراسة المجر (دراسة MINIT-HU). تم قياس مستويات مقاومة المصل في الأساس. تم فحص الارتباطات بين مستوى مقاومة مصل الدم والموت مع طعم فعال على مدى فترة متابعة لمدة 6- سنة في نماذج غير معدلة ومعدلة. كان متوسط ​​العمر المعياري لسكان الدراسة 51 - 13 سنة ، من بينهم 57 في المائة من الرجال و 21 في المائة من مرضى السكر. كانت التركيزات المتوسطة لمصل المقاومة أعلى بشكل ملحوظ في المرضى الذين ماتوا بطعم فعال مقارنة بأولئك الذين لم يموتوا خلال فترة المتابعة (الوسيط [IQR]: 22 [15-26] مقابل 19 [14-22] نانوغرام / مل ، على التوالي ؛ P <0. 001).="" ارتبط="" ارتفاع="" مستوى="" مقاومة="" مصل="" الدم="" بارتفاع="" مخاطر="" الوفيات="" في="" كل="" من="" النماذج="" غير="" المعدلة="" والمعدلة="" بالكامل:="" hrs="" (95="" بالمائة="" ci):="" 1.33="" (1.16-1.54)="" و="" 1.21="" (1.01-1.46)="" ،="" على="" التوالي.="" في="" المتلقين="" لزرع="" الكلى="" السائد="" ،="" كان="" ريسيستين="" المصل="" مؤشرا="" مستقلا="" للوفاة="" مع="" طعم="">

الكلمات الدالة:فقدان الكسب غير المشروع ،الكلىزرع ، وفيات ، مصل resistin.

سيستانشيمنع الصحراءالكلىمرض، انقر هنا للحصول على العينة

مقدمة

Resistin هو هرمون دهني خاص بالأنسجة ، تم اكتشافه في العقد الماضي من قبل ثلاث مجموعات بحثية مستقلة [1]. وهو عبارة عن بروتين 12. 5- كيلو دالتون غني بالسيستين وله أشكال إسوية مختلفة تنتشر في مجرى الدم [2-4]. يرتبط Resistin بمقاومة الأنسولين ، ومن هنا جاء الاسم.

يبدو أن الريسيستين يلعب أيضًا دورًا مهمًا في جهاز المناعة. يتم تصنيعه إلى حد كبير في خلايا البلاعم. يحث على إنتاج السيتوكينات الالتهابية. يرفع التعبير عن جزيئات التصاق الخلايا ، مثل جزيء التصاق الخلايا الوعائية (VCAM) وجزيء التصاق الخلايا داخل الخلايا (ICAM) والبروتين الكيميائي أحادي الخلية (MCP) ؛ ويعزز تكاثر العضلات الملساء الوعائية وتسلل الأوعية الدموية أحادية الخلية [5-7].

قد يؤثر Resistin على نتائج المرضى عبر العديد من المسارات البيولوجية المتنوعة. على الرغم من كونها مثيرة للجدل ، إلا أن البيانات البشرية تشير إلى أن مادة resistin مرتبطة بمقاومة الأنسولين والسمنة [8-10]. وقد وجدت دراسات أخرى أن مادة resistin بمثابة سيتوكين مؤيد للالتهابات وقد تبين أن مستوى مصله يرتبط بمستويات عامل نخر الورم المصل ألفا (TNF-alpha) والإنترلوكين 6 (IL -6) [11]. ارتبطت المستويات المرتفعة للريزيستين أيضًا بالأمراض الالتهابية المزمنة مثل التهاب المفاصل الروماتويدي أو مرض التهاب الأمعاء وقد تلعب دورًا في الفيزيولوجيا المرضية لتصلب الشرايين وإصابة الخلايا البطانية [12 ، 13]. بناءً على هذه البيانات ، قد يكون المقاوم للعلامة الحيوية وربما عاملًا فيزيولوجيًا مرضيًا في تطور أمراض القلب والأوعية الدموية والوفاة [14-17].

بينما كان هناك عدد من الدراسات السابقة لفحص مادة الريسيستين في المرضى المصابينمزمنالكلىمرض(CKD) ، تم إجراء دراسة واحدة فقط حتى الآن بينالكلىمتلقي الزرع [18]. في هذه الدراسة ، ارتبط ارتفاع مستوى مقاومة مصل الدم بعلامات الالتهاب المزمن (على سبيل المثال ، البروتين التفاعلي C عالي الحساسية [CRP] وعدد خلايا الدم البيضاء) بالإضافة إلى ضعف وظائف الكلى. بناءً على هذه النتائج ، قد يكون resistin عامل خطر للوفاة في مرضى CKD. لمزيد من المعلومات في هذا المجال ، كان هدفنا الأساسي هو تحليل الارتباط بين مستويات مقاومة مصل الدم والنتائج في متلقي زراعة الكلى السائدة. افترضنا أن مستويات المقاومة العالية ارتبطت بزيادة مخاطر الوفاة وفقدان الكسب غير المشروع.

فوائد حصر الصحراء: علاجالكلىمرض

طُرق

دراسة السكان وجمع البيانات

جندنا كل سائدالكلىمتلقو الزراعة (ن=1214) ، الذين تمت متابعتهم في عيادة خارجية واحدة للزراعة في قسم الزراعة والجراحة في كلية الطب بجامعة سيميلويس في بودابست ، المجر ، خلال فترة التضمين في 31 ديسمبر 2006 إلى 31 ديسمبر 2007 (سوء التغذية - الالتهاب في الزرع - دراسة المجر [دراسة MINIT-HU]) [19-25]. تم تعريف خصائص خط الأساس على أنها بيانات تم الكشف عنها في وقت تضمين المجموعة. استبعدنا المرضى الذين عانوا في وقت دخول الدراسة من رفض حاد خلال الأسابيع الأربعة الماضية ، وتم نقلهم إلى المستشفى عند دخول الدراسة ، وتم استلامهمالكلىالزرع في الأشهر الثلاثة الماضية ، أو أصيب بعدوى حادة أو نزيف. تظهر خوارزمية الفوج الدراسة في الشكل S1 وأسفرت عن 988 مريضًا.

تم جمع التاريخ الطبي والبيانات الاجتماعية والديموغرافية في الأساس ، بما في ذلك معلومات عن العمر والجنس ومسببات المرضمزمنالكلىمرض، والأمراض المشتركة (مؤشر تشارلسون للاعتلال المشترك (CCI)) ، والبيانات المتعلقة بالزرع بما في ذلك الأدوية المثبطة للمناعة [26]. تم حساب معدل الترشيح الكبيبي المقدر (eGFR) باستخداممزمنالكلىمرضمعادلة تعاون علم الأوبئة (CKD-EPI) [27].

تمت الموافقة على الدراسة من قبل لجنة الأخلاقيات بجامعة سيميلويس (49/2006). قبل التسجيل ، تلقى المرضى معلومات مكتوبة وشفوية مفصلة بشأن أهداف وبروتوكول الدراسة وقدموا موافقة كتابية على المشاركة.

فوائد القفص الصحراوي: مزمنالكلىمرض

بيانات المختبر

تم جمع جميع البيانات المختبرية وقياسها في زيارة العيادة الأساسية وتضمنت resistin و TNF-alpha و IL -6 وهيموغلوبين الدم (Hb) و CRP في الدم وكرياتينين المصل ونتروجين اليوريا في الدم (BUN) ومستويات الألبومين في الدم . تم قياس تركيز مصل المقاومة باستخدام مجموعات المقايسة المناعية على أساس مقايسة الممتز المناعي المرتبط بالإنزيم (ELISA) (أنظمة R&D ، Min- Neapolis ، MN ، معامل الاختلاف<>

البيانات المتعلقة بزرع الكلى وخصائص المتبرع

تم الحصول على البيانات المتعلقة بالزراعة من السجلات الطبية وتضمنت الأدوية (بما في ذلك العلاج المثبط للمناعة الحالي) ، والزرع القديم (أي الوقت المنقضي منذ تاريخ الزرع) ، وطول الوقت في غسيل الكلى قبل الزرع ، ونوع الطعم الخيفي ، وتاريخ الرفض الحاد (الرفض الحاد) الذي تم علاجه بعد الزرع ، وعدم تطابق مستضد الكريات البيض البشرية (HLA) ، وعيار الأجسام المضادة التفاعلية للوحة (PRA) ، ووقت نقص التروية الباردة (CIT) ، وعمر المتبرع وجنسه ، وتاريخ وظيفة الكسب غير المشروع المتأخرة. تم تحديد إجمالي الوقت مع مرض الكلى في نهاية المرحلة (الداء الكلوي بمراحله الأخيرة) على أنه الوقت الإجمالي لأي نوع من العلاج البديل الكلوي بما في ذلك أي نوع من غسيل الكلى أوالكلىالزرع.

العلاج المثبط للمناعة

اشتمل العلاج المعياري المثبط للمناعة على بريدنيزولون ، إما مع سيكلوسبورين (CsA) A بتركيبة مستحلب دقيق (نيورال) ، أو تاكروليموس ، جنبًا إلى جنب مع ميكوفينولات موفيتيل (MMF) أو أزاثيوبرين أو سيروليموس.

التأكد من النتيجة

تمت متابعة المرضى لفترة وسطية (IQR) 76 (46-79) شهرًا. كانت النتيجة الأولية للاهتمام هي الموت لجميع الأسباب مع الكسب غير المشروع الفعال. قمنا أيضًا بتقييم العلاقة بين مستوى مقاومة مصل الدم الأساسي وفقدان الكسب غير المشروع الخاضع للرقابة على الموت كنتيجة ثانوية. تم التأكد من الوفيات وإعادة الشروع في غسيل الكلى الصيانة من السجلات الطبية بالمستشفى. تم التحقق من الوفيات من خلال الإحالة المرجعية مع سجل المكتب المركزي الهنغاري للخدمة العامة الإدارية والإلكترونية ، وهو الوكالة الحكومية التي تحتفظ ببيانات الحالة الحيوية الرسمية.

تحليل احصائي

تم إجراء التحليلات الإحصائية باستخدام برنامج STATA 13 (Stata- Corp ، College Station ، TX ، الولايات المتحدة الأمريكية). تم تلخيص البيانات الوصفية باستخدام النسب ، الوسائل (الانحراف المعياري ، SD) ، أو الوسيط [IQR] حسب الاقتضاء. تمت مقارنة المتغيرات الفئوية باستخدام اختبارات مربع كاي ، وتمت مقارنة المتغيرات المستمرة باستخدام اختبار الطالب تي أو اختبار مان ويتني U حسب الاقتضاء و P لاختبار الاتجاه. تم تقييم الارتباطات بين المتغيرات المشتركة من خلال معاملات ارتباط بيرسون. في جميع التحليلات ، تم استخدام الاختبارات على الوجهين واعتبرت النتائج ذات دلالة إحصائية إذا كانت قيمة P<>

تم تقييم الارتباط بين مستوى مقاومة مصل الدم الأساسي والوفيات باستخدام طعم وظيفي باستخدام تحليل الانحدار النسبي Cox ومؤامرات Kaplan-Meier مع اختبار التصنيف اللوغاريتمي. كما أجريت تحليلات مماثلة لفقدان الكسب غير المشروع الخاضع للرقابة الموت كنتيجة ثانوية. تم اختبار افتراضات المخاطر النسبية باستخدام مخلفات Schoenfeld المتدرجة. تم اختيار المتغيرات التي تم إدخالها في النماذج المعدلة متعددة المتغيرات بناءً على الاعتبارات النظرية ؛ قمنا بتضمين تنبؤات في النماذج التي كان من المعروف أنها مرتبطة بمستويات المقاومة والوفيات بناءً على الأدلة العلمية ، والتي كانت متوفرة في قاعدة البيانات الخاصة بنا. تم فحص خمسة نماذج انحدار كوكس بمستويات تدريجية من التعديل متعدد المتغيرات: (1) نموذج غير معدل ؛ (2) تم تعديل النموذج 1 حسب العمر والجنس ؛ (3) تم تعديل النموذج 2 للمتغيرات في النموذج 1 ، وكذلك خط الأساس eGFR ، و CCI ، ووقت الداء الكلوي بمراحله الأخيرة ، ومعالجة مدر البول عند خط الأساس ؛ (4) تم تعديل النموذج 3 للمتغيرات في النموذج 2 ، وكذلك مستوى الألبومين في الدم ومؤشر كتلة الجسم (BMI) ؛ (5) تم تعديل النموذج 4 للمتغيرات في النموذج 3 ووقت نقص التروية الباردة ومستوى PRA وعدم تطابق HLA وعدد عمليات الزرع ومستويات TNF-alpha و IL -6 و CRP.

في تحليلات الحساسية ، قمنا أيضًا بتقييم الارتباط بين مستويات المقاومة الأساسية والوفيات الناجمة عن جميع الأسباب. نظرًا لأن الموت مع الكسب غير المشروع الوظيفي وفقدان الكسب غير المشروع يتنافسان على الأحداث ، فقد تم استخدام نموذج مخاطر منافس لتحليل مخاطر الوفاة بشكل أفضل باستخدام الطعم الفعال باستخدام نموذج Fine and Gray [28]. كان الحدث المثير للاهتمام لدينا هو الموت مع الكسب غير المشروع ، وكان الحدث المتنافس هو فشل الكسب غير المشروع. أجرينا أيضًا تحليلات المجموعات الفرعية في مجموعات فرعية ذات صلة سريريًا من المرضى وتم حساب قيم P لشروط التفاعل.

6 في المائة فقط من البيانات كانت مفقودة في نموذجنا النهائي ؛ لذلك ، كان لدينا جميع المتغيرات من 933 مريضًا (الجدول S6). لم يتم احتساب القيم المفقودة في التحليلات الأولية ، ولكن تم استبدالها في تحليلات الحساسية باستخدام إجراءات احتساب متعددة (إنشاء 5 مجموعات بيانات) باستخدام مجموعة أوامر STATA "mi" في تحليلات الحساسية (الجدول S3). لقد اتبعنا إرشادات STROBE في مقالتنا (الجدول S7).

استخراج cistanche deserticola: مزمنالكلىمرض

نتائج

الخصائص الديمغرافية وخط الأساس

الخصائص الأساسية موضحة في الجدول 1. كان متوسط ​​العمر TSD للسكان 51 T و 13 عامًا ، و 57 بالمائة من الذكور ، و 21 بالمائة مصابين بداء السكري ، و 9 بالمائة مصابين بأمراض القلب التاجية ، وكان متوسط ​​الوقت منذ زرع الكلى 72 شهرًا.

كان لدى المرضى الذين يعانون من أعلى مستويات مقاومة الريسيستين وظيفة الكسب غير المشروع المتبقية بشكل ملحوظ ، ومستويات أعلى من علامات الالتهاب ، وانخفاض مؤشر كتلة الجسم ومستويات الدهون الثلاثية ، وقضوا وقتًا أطول في أي نوع من العلاج البديل الكلوي (أي وقت أطول في الداء الكلوي بمراحله الأخيرة) مقارنة بالمرضى في الطبقة الثلاثية المقاومة للمقاومة. (الجدول 1).

أظهرت مستويات مقاومة المصل ارتباطًا سلبيًا قويًا مع معدل الترشيح الكبيبي (الشكل 1) ؛ ارتباطات سلبية أضعف مع مؤشر كتلة الجسم ومحيط البطن ومستويات الدهون الثلاثية ؛ وكان لها ارتباطات إيجابية مع البارامترات الالتهابية والديموغرافية والأديبونكتين كما هو موضح في الجدول S1.

معدل الوفيات

يوضح الشكل 2 العلاقة بين مستويات مقاومة مصل الدم الأعلى في زيادات ونتائج بمقدار 10 نانوغرام / مل. كانت مستويات مقاومة مصل الدم عند خط الأساس أعلى بشكل ملحوظ في المرضى الذين ماتوا بطعم فعال مقارنة بالمرضى الذين كانوا على قيد الحياة مع طعم فعال في نهاية فترة الدراسة (الوسيط [معدل الذكاء]: 22 [15-26] و 19 [14– 22] نانوغرام / مل ، على التوالي). كان المرضى في مصل المقاوم للثبات السفلي قد انفصلوا مبكرًا في منحنيات البقاء على قيد الحياة عن نظرائهم في ثلاثيات مصل مقاومة عالية (الشكل 3 لوحة أ). كانت هناك 182 حالة وفاة خلال فترة متابعة متوسطها 76 شهرًا ؛ كان معدل الوفاة باستخدام طعم فعال 36/1000 مريض - سنة (95 بالمائة CI: 31-42). يتم عرض معدلات الوفيات الخام من خلال resistin tertiles والنتائج في الجدول S2.

تُظهر لوحة الشكل 4 (أ) ارتباطًا إيجابيًا خطيًا قويًا لمقاومة المصل كمتغير مستمر وخطر الموت باستخدام كثيرات الحدود الكسرية والخيوط المكعبة. أظهر هذا التحليل أن كل 10 نانوغرام / مل من مستوى مقاومة مصل الدم كان مرتبطًا بارتفاع خطر الوفاة بنسبة 33 بالمائة (HR [95 بالمائة CI]: 1.33 [1.16-1.54]) ، وظل هذا الارتباط القوي كما هو من الناحية النوعية حتى بعد التعديل من أجل الإرباك في نموذجنا المعدل بالكامل: HR (95 بالمائة CI): 1.21 (1.01-1.46) (الشكل 2 ، الجدول S3).

مقارنةً بالمرضى الذين يعانون من أدنى مستوى لمقاومة الريسيستين في الدم ، كان لدى المصابين بالثوب الأوسط مخاطر وفاة مماثلة (HR [95 بالمائة CI]: 1. 0 1 [0. 68–1.49]) ، بينما المرضى أظهر الذين كانوا في أعلى معدلات الخصوبة ميلًا نحو ارتفاع مخاطر الوفيات في النموذج المعدل متعدد المتغيرات: HR (95 بالمائة CI): 1.22 (0.82-1.84) (الجدول S4). قمنا أيضًا بتقييم الارتباط بين مستوى مقاومة مصل الدم بزيادات قدرها 10 نانوغرام / مل ومخاطر الوفاة في مجموعات فرعية مختلفة من المرضى باستخدام تحليلات انحدار كوكس المعدلة متعددة المتغيرات (الشكل S2 لوحة أ). تم الكشف عن ارتباطات مماثلة بين زيادة مستويات مقاومة مصل الدم وارتفاع مخاطر الوفيات في جميع المجموعات الفرعية تقريبًا ، على الرغم من أن اختبارات التفاعلات كانت ذات دلالة إحصائية في بعض المجموعات الفرعية التي تشير إلى تعديل التأثير حسب العمر ومؤشر كتلة الجسم ومستويات الألبومين في الدم.

في تحليل الحساسية ، قمنا بتقييم العلاقة بين مستويات مقاومة مصل الدم والوفيات لجميع الأسباب. تم العثور على ارتباطات متشابهة نوعياً باستخدام جميع أسباب الوفيات كنتيجة بديلة (الأشكال 2 ، 3- اللوحة ب ، اللوحة S2 ب ، والجداول من S2 إلى S4). تم العثور على نتائج مماثلة بعد افتراضات متعددة (الجدول S3). تم العثور على اتجاهات مماثلة في نماذج انحدار المخاطر المتنافسة لدينا (الجدول S5).

خسارة الكسب غير المشروع

كان المرضى الذين يعانون من أدنى مستوى للريزيستين في المصل قد انفصلوا مبكرًا في منحنى بقاء الكسب غير المشروع عن نظرائهم في ثلاثيات مصل مقاومة عالية (الشكل 3 لوحة ج). كان هناك 201 خسارة طعم ، وكان معدل الحدث 40/1000 مريض - سنة (95 بالمائة CI: 35-46) ، والتي ارتبطت بشكل إيجابي بمستوى مقاومة مصل أعلى (الجدول S2).

يوضح الشكل 4 اللوحة C ارتباطًا خطيًا وإيجابيًا قويًا بين مستوى مقاومة المصل وخطر فقدان الكسب غير المشروع باستخدام كثيرات الحدود الكسرية والخيوط المكعبة. ارتبط كل 10 نانوغرام / مل من مستوى مصل المقاومة الأعلى بنسبة 71 في المائة من مخاطر فقدان الكسب غير المشروع (HR [95 بالمائة CI]: 1.71 [1.54-1.89]) ، وظل هذا الارتباط كما هو من الناحية النوعية حتى بعد تعديل عوامل الإرباك في منطقتنا. النموذج المعدل بالكامل: HR (95 بالمائة CI): 1.71 (1.49-1.96) (الشكل 2 ، الجدول S3).

مقارنةً بالمرضى في أقل مصل مقاوم للريسيستين ، فقد تعرض المرضى في منطقة الثلاثية الوسطى لخطر أكبر بنسبة 53 بالمائة لفقد الكسب غير المشروع (HR [95 بالمائة CI]: 1.53 [0. 99–2.36]) بينما المرضى في أعلى مستوى كان لثلاث مرات مخاطر أعلى بثلاثة أضعاف: الموارد البشرية (95 بالمائة CI)

3.06 (2.03-4.60) في النماذج المعدلة متعددة المتغيرات (الجدول S4). تم العثور على نتائج مماثلة بعد افتراضات متعددة (الجدول S3). تم الكشف عن ارتباطات مماثلة بين مستويات مقاومة مصل الدم المرتفعة ومخاطر أعلى لفقدان الكسب غير المشروع في جميع المجموعات الفرعية تقريبًا (الشكل S2 اللوحة C).

مناقشة

على حد علمنا ، هذه هي أول دراسة جماعية قائمة على الملاحظة توضح أن مستويات مقاومة مصل الدم المرتفعة ترتبط بشكل مستقل بالنتائج السلبية في مجموعة كبيرة من متلقي زراعة الكلى المنتشرين. افترضنا أن مستويات المقاومة العالية ارتبطت بخطر أكبر للوفاة وفقدان الكسب غير المشروع. في مجموعتنا السائدة ، ارتبط مستوى مقاومة مصل الدم المرتفع بمخاطر وفيات أعلى في كل من النماذج غير المعدلة والمعدلة بالكامل. ارتبط كل ارتفاع بمقدار 10 نانوغرام / مل من مقاومة المصل بزيادة خطر الوفاة بنسبة 33 في المائة في النماذج غير المعدلة ، وخطر الوفيات بنسبة 21 في المائة بعد التعديلات.

أظهرت مستويات الريسيستين في الدم ارتباطات سلبية قوية مع وظيفة الطعم المتبقي وارتباط إيجابي ضعيف مع علامات الالتهاب ، بينما لم يتم الكشف عن أي ارتباط بين رزيستين المصل ووزن الجسم أو وجود مرض السكري. هناك تفسيران محتملان لمستويات مقاومة مصل الدم المرتفعة فيالكلىالسكان المتلقون لعملية الزرع ، والتي تشمل (1) ضعف إفراز الكلوي للريسستين ، و (2) زيادة تخليق المقاوم الذي تسببه السيتوكينات. ارتباطات مماثلة بين مصل resistin ،الكلىوظيفة، واشتعالتمت ملاحظتها في الدراسات السابقة [29]. أكسلسون وآخرون. [30] فحص دور الرزستين في 239 فردًا مصابًا بمرض الكلى المزمن ووجد ارتباطات قوية للمقاوم مع GFR والتهاباتعلامات. Malyszko et al. [29] أظهر أن المرضى الذين يخضعون لغسيل الكلى مع وظائف الكلى المتبقية لديهم مستويات مقاومة أقل بكثير من أولئك الذين ليس لديهم وظيفة كلوية متبقية ، مما يدعم الفرضية القائلة بأن مادة resistin تفرز عن طريق الكلى. على حد علمنا ، قامت دراسة واحدة فقط بتقييم هذه الارتباطات في متلقي زراعة الكلى [18]. من بين 80 متلقيًا للزرع ، Malyszko et al. [18] وجد أن المقاوم كان مرتبطًا بكل من eGFR وعلامات الالتهاب مثل CRP و IL -6. وفقًا لـ Marouga et al. [31] ، يمكن أن يكون المقاوم هو الرابط الميكانيكي بين متلازمة إهدار الطاقة والبروتين والالتهاب ، حيث يكون لدى المرضى الذين يعانون من انخفاض مؤشر كتلة الجسم مستويات أعلى من عوامل الالتهاب بالإضافة إلى مستويات المقاومة. في دراستنا وجدنا فقط ارتباطات ضعيفة مع علامات الالتهاب هذه ، بينما كان الارتباط بوظيفة الكلى المتبقية أكثر وضوحًا ، كما كان هناك ارتباط قوي بين مستوى مقاومة مصل الدم المرتفع وخطر الموت المرتفع في مجموعتنا. ارتبط كل 10 نانوغرام / مل من مقاومة مصل الدم بزيادة خطر الموت بنسبة 17 في المائة حتى بعد تعديل عوامل الإرباك مثل المعايير الاجتماعية والديموغرافية ، ووظيفة الكلى المتبقية ، والمعايير الغذائية / الالتهابية ، والأمراض المصاحبة ، والمتغيرات المشتركة المرتبطة بالزرع. تتشابه النتائج التي توصلنا إليها مع ما تم وصفه مؤخرًا عبر أنواع مختلفة من المجموعات السكانية غير المتجانسة في التحليل التلوي ، على الرغم من عدم اكتشاف جميع الدراسات ارتباطًا بين المقاومة والوفيات [32،33]. هناك العديد من المسارات المختلفة التي قد تفسر الارتباط بين المقاوم والموت. أولاً ، قد تؤدي زيادة مقاومة مصل الدم إلى الوفاة عن طريق عمليات القلب والأوعية الدموية. في دراسة مستقبلية مع 6 سنوات من المتابعة ، فرانكل وآخرون. [34] وجد أن المستويات المرتفعة من الريسيستين ارتبطت بزيادة خطر الإصابة بقصور القلب. تم العثور على نتائج مماثلة في دراسة مستقبلية من قبل Weikert et al. [15] ، الذين لاحظوا أن المرضى في الربع الأعلى من المقاومة معرضون مرتين لخطر الإصابة باحتشاء عضلة القلب مقارنة بالمرضى في الربع الأدنى. حققت العديد من الدراسات في ارتباط الريسيستين بالوفيات في المرضى الذين يعانون من ضعف وظائف الكلى ، على الرغم من عدم إجراء أي منها في مجموعات زراعة الكلى. سبوتو وآخرون. [35] بحث في ارتباط الريسيستين بكل من الوفيات الناجمة عن جميع الأسباب والوفيات القلبية الوعائية في 231 مريضًا يعانون من الداء الكلوي بمراحله الأخيرة. ولوحظ وجود ارتباطات قوية بين مقاومة مصل الدم والوفيات ، على الرغم من أن أديبونكتين في الدم كان معدل تأثير قوي لهذه العلاقة. في المقابل ، تشونغ وآخرون. [36] ذكرت أن أدنى مستوى من مقاومة مصل الدم كان مرتبطًا بأعلى معدل دخول إلى المستشفى بين مرضى غسيل الكلى. في الدراسات على الحيوانات ، Zhang et al. [37] وجد أن المستويات المرتفعة من المقاومة تسبب ضعفًا في عضلة القلب وأن التأثيرات الجزيئية والأوعية الدموية للريزيستين يمكن أن تؤدي إلى أمراض القلب التاجية وتلف الكلى وكذلك فقدان الكسب غير المشروع. هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتحديد الآليات الكامنة وراء الارتباط بين مقاومة مصل الدم وأمراض القلب والأوعية الدموية والموت.

كان الاكتشاف الجديد الآخر في دراستنا هو الارتباط بين زيادة مستوى مقاومة مصل الدم وزيادة خطر فقدان الكسب غير المشروع في مجتمعنا. في حين أن عددًا من الدراسات قد فحصت العلاقة بين الريزيستين ووظيفة الكلى ، لم تكن هناك دراسات سابقة تبحث في ارتباط الريسيستين بفقدان الكسب غير المشروع [38]. كما ذكرنا سابقًا ، تظهر مستويات مقاومة المصل ارتباطًا قويًا بعلامات الالتهاب وقد تلعب دورًا مهمًا في وظيفة البطانة. يعزز Resistin نفسه تخليق السيتوكينات الالتهابية في البلاعم وفي التجارب المختبرية. لقد ثبت أن الريسيستين مرتبط بتعبير أعلى عن جزيئات التصاق الخلية (VCAM ، ICAM ، MCP) [5،7]. بالإضافة إلى ذلك ، Calabro et al. [6] وجد أن زيادة مستويات الريسيستين لها ارتباط يعتمد على الجرعة مع تكاثر العضلات الملساء وتسلل الأوعية الدموية أحادية الخلية في خلايا العضلات الملساء في الشريان الأورطي البشرية. بالإضافة إلى ذلك ، Verma et al. [39] اكتشف أن مادة resistin تحفز إفراز الإندوثيلين {6}} وأول أكسيد النيتروجين في الخلايا البطانية. تم أيضًا فحص الارتباط بين resistin و endothelin -1 في دراسة سريرية. [40] كل هذه التأثيرات الوعائية والالتهابية يمكن أن تؤدي إلى اختلال وظيفي في البطانة وتصلب كبيبات وتليف نبيبي خلالي مما يؤدي إلى زيادة خطر فقدان الكسب غير المشروع.

الصلة السريرية المحتملة لنتائجنا في متلقي زرع الكلى ليست واضحة على الفور في هذه المرحلة. في الآونة الأخيرة ، اقترحت الدراسات في المختبر أن استخدام الستاتين يمكن أن يخفض مستويات resistin و TNF-alpha مما يمنع فقدان الكسب غير المشروع أو أمراض القلب والأوعية الدموية. ومع ذلك ، لم تدعم دراسة سريرية حديثة هذه الفرضية [41،42]. من ناحية أخرى ، أظهرت العقاقير المخفضة للكوليسترول ، مثل فلوفاستاتين ، الذي يقلل من مستويات المقاومة ، تأثيرًا إيجابيًا على نتائج زراعة الكلى [7،43،44]. تشمل المجموعة الواعدة الأخرى من الأدوية ثيازوليدين ديون ، والتي ثبت أنها تثبط تخليق المقاوم في المختبر [45]. ومع ذلك ، لا يزال يتعين إثبات أن خفض مستويات المقاومة بالأدوية يمكن أن يحسن النتائج بشكل مباشر في مجتمع زراعة الكلى.

تتضمن قوة دراستنا فحصها لمجموعة كبيرة من متلقي زراعة الكلى ، وفترة طويلة نسبيًا من وقت المتابعة ، والحد الأدنى من البيانات المفقودة نظرًا لتصميم الدراسة المبرمج وجمع البيانات. بالإضافة إلى ذلك ، أخذت تحليلاتنا في الحسبان عوامل الإرباك المهمة لرابطة المقاومة والوفيات مثل وظيفة الكسب غير المشروع المتبقية وعلامات الالتهاب. على حد علمنا ، فإن دراستنا هي الأولى التي تبحث في ارتباط مقاومة المصل بالوفيات وفقدان الكسب غير المشروع في متلقي زراعة الكلى المنتشرين.

يجب أن تلطف نتائج دراستنا ببعض القيود المحتملة. كان أحد القيود الرئيسية لهذه الدراسة هو أن مستوى مقاومة المصل تم قياسه مرة واحدة فقط في الأساس. لذلك ، لم يكن لدينا القدرة على متابعة التغييرات في مستويات مقاومة المصل بمرور الوقت وإجراء تحليل يعتمد على الوقت. علاوة على ذلك ، ليس لدينا قياس مقاومة مصل الدم قبل زرع الكلى ، لذلك لم نتمكن من ضبط هذه القيم في نماذجنا. علاوة على ذلك ، تم استخدام مجموعة سائدة لتقييم الارتباط بين مصل resistin والنتائج ، والتي يمكن أن تكون قد أدخلت تحيز الاختيار. بالإضافة إلى ذلك ، ليس لدينا معلومات حول البيلة البروتينية ، والتي يمكن أن تكون سببًا مهمًا للاضطراب. بالإضافة إلى ذلك ، لا يمكن تعديل النماذج إلا من أجل الإرباكات التي تم تحديدها والتي توفرت لدينا بيانات عنها. لذلك ، لا يمكننا استبعاد الخلط المتبقي. بسبب قيود البيانات ، لم نتمكن من تحليل ارتباطات مقاومة مصل الدم مع الوفيات الخاصة بالسبب.

الفوائد الصحية cistanche: تحسين وظائف الكلى ومنع الفشل الكلوي

الاستنتاجات

في مجموعتنا الكبيرة نسبيًا والمعاصرة التي تضم ما يقرب من ألف متلقي لزراعة الكلى ، وجدنا أن مقاومة مصل الدم أظهرت ارتباطات متوسطة إلى قوية مع وظيفة الكسب غير المشروع المتبقية وارتباطات ضعيفة مع علامات الالتهاب. بالإضافة إلى ذلك ، أبلغنا عن ارتباطات خطية قوية بين مستوى مقاومة المصل والنتائج السريرية مثل الوفيات وفقدان الكسب غير المشروع. هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لفحص ما إذا كانت العلاجات التي تقلل من مقاومة مصل الدم يمكن أن تؤثر بشكل إيجابي على النتائج في متلقي زراعة الكلى.

1 قسم زراعة الأعضاء والجراحة ، جامعة سيميلويس ، بودابست ، المجر

2 معهد الفيزيولوجيا المرضية ، جامعة سيميلويس ، بودابست ، المجر

3 معهد علم الأوبئة والطب الاجتماعي ، جامعة مونستر ، مونستر ، ألمانيا

4 قسم أمراض الكلى ، قسم الطب ، مركز العلوم الصحية بجامعة تينيسي ، ممفيس ، تينيسي ، الولايات المتحدة الأمريكية

5 قسم أمراض الكلى ، المركز الطبي ممفيس لشؤون المحاربين القدامى ، ممفيس ، تينيسي ، الولايات المتحدة الأمريكية

6 قسم أمراض الكلى وارتفاع ضغط الدم ، مركز جامعة كاليفورنيا في إيرفين الطبي ، أورانج ، كاليفورنيا ، الولايات المتحدة الأمريكية

7 قسم أمراض الكلى وبرنامج زراعة الأعضاء المتعددة ، قسم الطب ، شبكة الصحة الجامعية ، جامعة تورنتو ، تورنتو ، أونتاريو ، كندا

تأليف

ن.ن: ساهم في تحليل البيانات وتفسيرها وكتابة المخطوطة. AU: ساهم في جمع البيانات وكتابة المخطوطة. MEC: ساهم في جمع البيانات وكتابة المخطوطة. AR: ساهم في جمع البيانات وكتابة المخطوطة. CPK: ساهم في تفسير البيانات وكتابة المخطوطة. ZM: ساهم في كتابة المخطوطة. CMR: ساهم في كتابة المخطوطة. IM: ساهم في جمع البيانات ، وساهم في تفسير البيانات ، وكتابة المخطوطة. MZM: ساهم في جمع البيانات ، وساهم في تحليل البيانات ، وتفسير البيانات ، وكتابة المخطوطة.

التمويل

تم دعم هذه الدراسة بمنح من National Research Fund (OTKA) (F -68841؛ KTIA-OTKA-EU 7KP- HUMAN-MB 08- A -81231) ، ETT (206/09 ) ، ومؤسسة الكلى المجرية ، والجمعية المجرية لارتفاع ضغط الدم ، والجمعية المجرية لأمراض الكلى ، ومؤسسة الوقاية في الطب. تلقت MZM منحًا من وكالة التنمية الوطنية (KTIA-OTKA-EU 7KP-HUMAN-MB 08- A -81231) من صندوق الابتكار البحثي والتكنولوجي كما كانت مدعومة من مؤسسة الكلى المجرية.

شكر وتقدير

يشكر المؤلفون المرضى والموظفين في قسم زراعة الأعضاء والجراحة ، جامعة سيميلويس ، بودابست ، المجر.

دعم المعلومات

يمكن العثور على معلومات دعم إضافية في النسخة عبر الإنترنت من هذه المقالة:

الشكل S1. مخطط تدفق اختيار المرضى.

الشكل S2. نسب الخطر (95 بالمائة فترات ثقة) للارتباط بين resistin (لكل 10 نانوغرام / مل زيادة) والوفاة مع طعم وظيفي (اللوحة أ) ، وفيات جميع الأسباب (اللوحة ب) ، وفقدان الكسب غير المشروع الخاضع للرقابة على الموت (اللوحة ج) باستخدام تحليلات انحدار كوكس المعدلة متعددة المتغيرات في 988 من متلقي زراعة الكلى في مجموعات فرعية مختلفة من المرضى (قيم P هي مستويات الأهمية لشروط التفاعل).

الجدول S1. الارتباط بين مستوى مقاومة مصل الدم والمتغيرات المختلفة.

الجدول S2. عدد الأحداث المرصودة ومعدلات الوفيات للوفاة مع الكسب غير المشروع العامل ، والوفيات لجميع الأسباب ، وفقدان الكسب غير المشروع مقسومًا على ثلاثيات مقاومة.

الجدول S3. الارتباط بين resistin (لكل 10 نانوغرام / مل زيادات) والنتائج في 988 متلقي زرع الكلى.

الجدول S4. الارتباط بين أنواع مختلفة من مادة resistin والنتائج في 988 متلقيًا لزراعة الكلى.

الجدول S5. رابطة مصل المقاومة مع معدل الوفيات الخاضعة للرقابة في 988 من متلقي زراعة الكلى المقدرة بتحليل المخاطر المتنافسة مع Fine-Gray ، حيث كان الموت مع الكسب غير المشروع الفعال حدثًا مثيرًا للاهتمام وفشل الكسب غير المشروع قبل الوفاة كان يعتبر حدثًا منافسًا.

الجدول S6. عدد القيم المفقودة للمتغيرات المستخدمة لنماذج انحدار كوكس المعدلة.

الجدول S7. دليل ستروب.

مراجع

1. ستيببان سم ، بيلي ست ، بهات إس ، وآخرون. ورزيستين هرمون تربط السمنة بمرض السكري. طبيعة 2001 ؛ 409: 307.

2. Aruna B ، Ghosh S ، Singh AK ، et al. يُظهر بروتين المقاوم المؤتلف البشري ميلًا للتجمع عن طريق تكوين روابط ثاني كبريتيد بين الجزيئات. الكيمياء الحيوية 2003 ؛ 42: 10554.

3. Patel SD، Rajala MW، Rossetti L، Scherer PE، Shapiro L. تجميع متعدد الأقطاب يعتمد على ثنائي كبريتيد من هرمونات عائلة resistin. العلوم 2004 ؛ 304: 1154.

4. Kuzminski CM و McTernan PG و Kumar S. دور resistin في السمنة ومقاومة الأنسولين ومرض السكري من النوع الثاني. كلين سسي (لوند) 2005 ؛ 109: 243.

5. Burnett MS ، Lee CW ، Kinnaird TD ، وآخرون. الدور المحتمل للمقاوم في تصلب الشرايين. تصلب الشرايين 2005 ؛ 182: 241.

6. كالابرو بي ، ساموديو الأول ، ويلرسون جي تي ، يه إي تي. يحفز Resistin تكاثر خلايا العضلات الملساء من خلال تنشيط مسارات كيناز 1/2 التي تنظمها الإشارات خارج الخلية و phosphatidylinositol 3- مسارات كيناز. تداول 2004 ؛ 110: 3335.

7.Reilly MP ، Lehrke M ، Wolfe ML ، Rohatgi A ، Lazar MA ، Rader DJ. الريسيستين هو علامة التهابية لتصلب الشرايين عند البشر. تداول 2005 ؛ 111: 932.

8. Aquilante CL ، Kosmiski LA ، Knutsen SD ، Zineh I. العلاقة بين تركيزات البلازما المقاوم ، والكيماويات الالتهابية ، ومكونات متلازمة التمثيل الغذائي عند البالغين. الأيض 2008 ؛ 57: 494.

9. ديغاوا - ياموتشي إم ، بوفينكيرك جي إي ، جوليار بي إي وآخرون. يتم زيادة بروتين مصل resistin (FIZZ3) في البشر الذين يعانون من السمنة المفرطة. J كلين اندوكرينول ميتاب 2003 ؛ 88: 5452.

10. Asano H ، Izawa H ، Nagata K ، et al. يتم تحديد تركيز البلازما resistin من خلال المتغيرات الشائعة في جين resistin والمرتبط بالسمات الأيضية في السكان اليابانيين المسنين. السكري 2010 ؛ 53: 234.

11. Fargnoli JL، Sun Q، Olenczuk D، et al. يرتبط Resistin بالعلامات الحيوية للالتهاب بينما يرتبط adiponectin الكلي والعالي الوزن الجزيئي بالعلامات الحيوية للالتهاب ومقاومة الأنسولين والوظيفة البطانية. Eur J Endocrinol 2010 ؛ 162: 281.

12.Fadda SM، Gamal SM، Elsaid NY، Mohy AM. Resistin في أمراض الروماتيزم الالتهابية والتنكسية. العلاقة بين resistin والتهاب المفاصل الروماتويدي تخفيف تفاقم المرض. Z روماتول 2013 ؛ 72: 594.

13.Karmiris K، Koutroubakis IE، Xidakis C، Polychronaki M، Voudouri T، Kouroumalis EA. المستويات المتداولة من اللبتين والأديبونكتين والريزيستين والجريلين في مرض التهاب الأمعاء. التهاب الأمعاء ديس 2006 ؛ 12:100.

14. Xu W ، Yu L ، Zhou W ، Luo M. Resistin يزيد من تراكم الدهون وتعبير CD36 في الضامة البشرية. Biochem Biophys Res Commun 2006 ؛ 351: 376.

15. Weikert C ، Westphal S ، Berger K ، وآخرون. مستويات مقاومة البلازما وخطر الإصابة باحتشاء عضلة القلب والسكتة الدماغية. J كلين اندوكرينول ميتاب 2008 ؛ 93: 2647.

16. Zhang MH، Na B، Schiller NB، Whooley MA. رابطة resistin مع قصور القلب والوفيات في المرضى الذين يعانون من أمراض القلب التاجية المستقرة: بيانات من دراسة القلب والروح. J Card Fail 2011 ؛ 17:24.

17. Lee SH ، Ha JW ، Kim JS ، وآخرون. مستويات أديبونيكتين البلازما والريسستين كمتنبئين للوفيات في المرضى الذين يعانون من احتشاء عضلة القلب الحاد: بيانات من سجل دراسة تشخيص الاحتشاء. كورون الشريان ديس 2009 ؛ 20:33.

18. Malyszko J ، Malyszko JS ، Pawlak K ، Mysliwiec M. Resistin ، أديبوكين جديد ، مرتبط بالتهاب ووظيفة الكلى في متلقي الطعم الخيفي في الكلى. زرع بروك 2006 ؛ 38: 3434.

19. Molnar MZ ، Czira ME ، Rudas A ، وآخرون. رابطة نتيجة سوء التغذية والالتهاب مع النتائج السريرية لدى متلقي زراعة الكلى. أنا J الكلى ديس 2011 ؛ 58: 101.

20. Molnar MZ ، Tabak AG ، Alam A ، et al. مستوى إرثروبويتين المصل والوفيات في متلقي زرع الكلى. كلين J آم سوك نفرول 2011 ؛ 6:2879.