ارتباط مستويات الإنترلوكين-6 بمعدلات المراضة والوفيات لدى المرضى المصابين بمرض فيروس كورونا 2019(COVD-19) Ⅱ

نتائج

التركيبة السكانيةوالخصائص السريرية والنتائج المختبرية: شملت هذه الدراسة ما مجموعه 66 مريضًا تم تشخيص إصابتهم بفيروس كورونا. كان متوسط ​​العمر 63 عامًا (المدى 31-92 سنة). في المجموع، كان 31 مريضًا من الإناث (47.0٪). بحلول 9 أبريل 2020، خرج 56 مريضًا من المستشفى، وتوفي 8 مرضى، وواصل مريضان دخول المستشفى. كانت مدة الإقامة في المستشفى 32 (المدى 21-43) يومًا. ويبين الجدول 1 أن الأمراض المصاحبة المشتركة شملتارتفاع ضغط الدم(24 مريضا، 36.4%)،السكري(14 مريضا، 21.2%)، وأمراض القلب والأوعية الدموية(11 مريضا، 16.7%). وكانت هناك 3 حالات متوسطة، و46 حالة خطيرة، و17 حالة حرجة. تم تصنيف المرضى إلى مجموعات مرتفعة وطبيعية وفقًا للمدى الطبيعي لتركيزات مصل IL -6 (<10 pg/mL). The median serum l-6 concentration in the elevated group was 30.00 pg/mL, while that in the normal group was 1.77 pg/mL. Compared with patients with normal serum IL-6 levels, patients with elevated serum IL-6 levels were older and the proportion of وكانت الحالات الحرجة أعلى بكثير. كانت الفترة من البداية إلى القبول في المجموعة المرتفعة أقصر بكثير من تلك الموجودة في المجموعة الطبيعية. في حين لم يتم العثور على اختلاف في الإقامة في المستشفى بين المجموعتين. كان هناك عدد أكبر من المرضى في المجموعة المرتفعة الذين لديهم تاريخ من الأمراض الدماغية الوعائية مقارنة بالمجموعة الطبيعية. أدنى نبضتشبع الأكسجين (SpO،) الموثقة أثناء الإقامة في المستشفى في المجموعة المرتفعة كانت أقل بكثير من تلك الموجودة في المجموعة الطبيعية. في النتائج المختبرية عند القبول، انخفض عدد الصفائح الدموية بشكل ملحوظ، بينما زادت تركيزات الكرياتينين وcTnl والبروكالسيتونين والبروتين التفاعلي C بشكل ملحوظ في المرضى الذين لديهم مستويات مرتفعة من I-6، مقارنة بتلك الموجودة في المرضى. مع مستويات IL-6 العادية.

انقر للحصول على مزيد من المعلومات

العلاقة بينالمصل I-6 تركيزاتومتغيرات أخرى: كما هو موضح من خلال ارتباط سبيرمان (الجدول 2)، ارتبطت تراكيز IL-6 في الدم بشكل إيجابي مع العمر، واليوريا، والكرياتينين، وcTnNT-proBNP، والبروتين التفاعلي C، والبروكالسيتونين. تم العثور أيضًا على ارتباطات إيجابية مع lL-6 بالنسبة لعدد خلايا الدم البيضاء وعدد العدلات. فضلاً عن ذلك،تركيزات مصل IL-6كانت مرتبطة بشكل سلبي مع أدنى نسبة تشبع الأكسجين في الدم، والتي تم توثيقها أثناء الإقامة في المستشفى، وعدد الخلايا الليمفاوية، وعدد الصفائح الدموية. المضاعفات والنتائج لدى المرضى الذين يعانون من مستويات مختلفة من المصل I-6: كما هو موضح في الجدول 3، لوحظت نتائج أسوأ وحالات أعلى من المضاعفات في المرضى الذين لديهم مستويات مرتفعة من المصل I-6 مقارنة بتلك الموجودة في المجموعة الطبيعيةالمضاعفات، بما في ذلك حدثت إصابات القلب الحادة، وقصور القلب، ومتلازمة الضائقة التنفسية الحادة (ARDS)، بشكل متكرر أكثر في المرضى الذين لديهم مستويات مرتفعة من IL-6 مقارنة بأولئك الذين لديهم مستويات طبيعية. بالمقارنة مع المجموعة الطبيعية، كان معدل حدوث الحالات الحرجة والوفيات في المجموعة المرتفعة أعلى بكثير، وتلقى عدد أكبر من المرضى في المجموعة المرتفعة تهوية ميكانيكية. كان متوسط ​​​​الوقت حتى الوفاة 3 (1-37) أيام بعد اكتشاف المرض مستويات المصل IL-6 في الحالات الميتة. القيمة التنبؤية لتركيزات المصل I -6 للنتائج: يظهر تحليل الانحدار اللوجستي للارتباطات بين مستويات ونتائج المصل IL -6 في الجدول 4. كشف التحليل أحادي المتغير (النموذج 1) أن المصل -6 وارتبطت المستويات بالمرض الخطير والوفيات. بعد التعديل حسب العمر والجنس. لا تزال الأمراض المصاحبة ومستويات البروكالسيتونين (النموذج 4) والمصل IL -6 مرتبطة بشكل مستقل بالمرض الخطير. في نماذج الانحدار اللوجستي متعدد المتغيرات (النماذج من 2 إلى 4)، تم تعديل مستويات العمر والجنس والأمراض المصاحبة ومستويات البروكالسيتونين بشكل هرمي ومستويات المصل.تركيز IL-6.ظلت مؤشرا مستقلا للنتيجة القاتلة. في المقابل، لم يتم العثور على ارتباط كبير مع شدة المرض أو نتائجه بالنسبة لبروتين سي التفاعلي، وهو علامة التهاب كلاسيكية تم تحديدها بشكل روتيني. تم تقييم القيمة التنبؤية لتركيزات مصل IL -6 للنتيجة المميتة بشكل أكبر باستخدام منحنى ROC (الشكل 1). بعد التحسين، كانت عتبة تركيزات IL-6 في المصل للتنبؤ بالوفاة هي 26.{{10}}9 بيكوغرام/مل، مع حساسية 87.5% ونوعية 77.6%(منطقة تحت المنحنى 0.887.95% CI0.767-1.000.P<0.001)

مناقشة

توضح الدراسة الحالية الارتباطات بين مستويات IL-6 في الدم والمضاعفات والنتائج لدى المرضى الذين يعانون منكوفيد-19. نورد 3 نتائج رئيسية في هذه الدراسة. أولاً، كان لدى المرضى الذين يعانون من ارتفاع مستويات IL-6 في المصل ارتفاع معدل الإصابة بالأمراض الخطيرة، والمضاعفات بما في ذلك إصابة القلب ومتلازمة الضائقة التنفسية الحادة (ARDS)، واستخدام التهوية الميكانيكية، والنتائج المميتة. ثانيًا، ارتبط تركيز مصل IL-6 بشكل إيجابي مع المؤشرات الحيوية لإصابات القلب والكلى. ثالثًا، كان التركيز المرتفع للمصل I-6 مؤشرًا مستقلاً للبيانات! النتيجة لدى المرضى الذين يعانون من فيروس كورونا-19. في الدراسة الحالية، ارتبط ارتفاع مستويات IL-6 في الدم بانخفاض تشبع الأكسجين وزيادة شدة المرض والاستخدام المتكرر للتهوية الميكانيكية. مما يشير إلى أن مصل IL-6 قد يعكس شدة الالتهاب وآفات الرئة ويمكن أن يكون له قيمة تنبؤية لدى المرضى المصابين بـCOVID-19. كان هناك العديد من العوامل المربكة المرتبطة بمستويات IL-6 في المصل والتي قد تؤثر على شدة المرض ونتائجه مثل العمر والعدوى البكتيرية. لوحظت علاقة وثيقة بين مستويات مصل IL-6 والعمر في هذه الدراسة، وقد تم الإبلاغ عن علاقة مماثلة سابقًا في المرضى الذين لا يعانون من أمراض معدية (20)، مما يشير إلى وجود علاقة متأصلة محتملة بين العمر والالتهاب. بالإضافة إلى ذلك، قد يرتبط ارتفاع مستويات IL-6 في المصل بالعدوى البكتيرية. كشفت دراسة سابقة عن الالتهاب الرئوي عن وجود علاقة بين العدوى البكتيرية وزيادة مستويات IL -6 في المصل (21). أظهرت بياناتنا أيضًا ارتباطات إيجابية كبيرة بين مستويات المصل I-6 ومؤشرات العدوى البكتيرية، مثل عدد العدلات والبروكالسيتونين.

لتقييم القيمة التنبؤية المستقلة لمستويات IL-6 والعمر والبروكالسيتونين

تم تعديلها باستخدام الانحدار اللوجستي متعدد المتغيرات. أظهرت النتائج أن تركيز المصل I-6 كان مرتبطًا بشكل مستقل بالمرض الخطير وكان مؤشرًا مستقلاً للنتائج المميتة. قد تكون مستويات مصل IL-6 أيضًا مرتبطة بالمضاعفات المرتبطة بـCOVID-19. أظهرت بياناتنا ارتباطات إيجابية كبيرة مع ofIL-6 مع العديد من المؤشرات الحيوية لوظائف الكلى وإصابة القلب، مثل اليوريا والكرياتينين وcTnl وNT-proBNPAs الموصوفة في الجدول 3، وحدوث العديد من المضاعفات، مثل ARDS، إصابة القلب الحادة. وكان قصور القلب أعلى بشكل ملحوظ في المرضى الذين لديهم مستويات مرتفعة من مصل IL-6 مقارنة بأولئك الذين لديهم تركيزات طبيعية لـ -6. قد تحدث إصابات القلب في مرض فيروس كورونا-19 بسبب عدة عوامل، مثل غزو الفيروس والالتهاب الجهازي. تم الإبلاغ عن أن مواقع غزو فيروس كورونا السارس (SARS-CoV) تتوافق مع وجود الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 (ACE2) (22)، والذي يتم التعبير عنه بكثرة في الرئة والأمعاء الدقيقة (23). كما يتم التعبير عن ACE2 أيضًا. في البطانة والعضلات الملساء للأوعية الدموية في القلب (24). تم اكتشاف الحمض النووي الريبوزي SARS.CoV RNA في قلوب بشرية تم تشريحها تم الحصول عليها من مرضى مصابين بفيروس SARS-CoV، ولوحظ تسلل البلاعم في هذه القلوب المصابة (25).

However, there is no histological evidence supporting the direct impairment of the SARS-CoV-2 on cardiomyocytes(26). Systemic infammation under pathophysiological conditions might also cause heart damage. It has been reported that some circulating cytokines, including IL-1,1L-4, 1L-6, 1L-8, and 1L-18which are related to inflammatory cardiac pathologies. are involved in cardiac dysfunction (27). Our results also found correlations between I-6 and cardiac injury or cardiac dysfunction, suggesting a possible role of inflammation in heart injury in COVID-19 patients. The optimal cutoff value of IL-6 for mortality prediction in the present study was 26.09 pg/which was similar to that reported in other studies. For instance,1L-6 >25 pg/mL was reported to be an important risk factor for severe COVID-19 and/or in-hospital mortality (28). Severe complications were more likely to occur in COVlD patients with IL-6 levels >32.1 بيكوغرام/مل بناءً على مجموعة دراسة مكونة من 140 مريضًا يعانون من أمراض خفيفة إلى حادة (29). بالإضافة إلى ذلك، يعد IL-6 علامة حيوية محتملة لتطور فيروس كورونا -19(30). تم استخدام الأجسام المضادة وحيدة النسيلة التي تستهدف مسار IL-6 في علاج كوفيد-19، والتي قد تمنع العواصف الالتهابية. على سبيل المثال. أظهر توسيليزوماب، وهو جسم مضاد أحادي النسيلة يحجب مستقبلات -6، نتائج سريرية مشجعة في علاج كوفيد-19(7). يجب أن يكون اكتشاف مستويات IL-6 في الدم بعد القبول ضروريًا للمرضى المصابين بـCOVID-19، مما قد يساعد في تحديد المرضى المعرضين لخطر كبير وتقديم إرشادات للعلاجات المعدلة للمناعة.

نظرًا لأن الدراسة بأثر رجعي على الأمراض الخطيرة 1-6 لم يتم تحديدها بشكل روتيني لجميع المرضى. تلقى جزء صغير فقط من المرضى قياسات IL-6 خلال الأسبوع الأول بعد القبول، ولم يتم إجراء معظم القياسات عند القبول. تم استخدام مستويات المصل I -6 المحددة خلال الأسبوع الأول بعد القبول للتحليل. بالإضافة إلى ذلك، لم يتم تحديد السيتوكينات المهمة الأخرى المشاركة في الالتهاب الجهازي مثل lL-10 في نفس الوقت. في الختام، في المرضى الذين يعانون من فيروس كورونا -19، ارتبط ارتفاع مستويات IL-6 في الدم بالمرض الخطير. استخدام التهوية الميكانيكية، والمضاعفات بما في ذلك إصابة القلب ومتلازمة الضائقة التنفسية الحادة. وكان تركيز المصل مؤشرا مستقلا للنتائج المميتة. كانت قيمة القطع المثالية لـ IL-6 للتنبؤ بالوفيات هي 26.09 نانوغرام / مل. تشير دراستنا إلى أن اكتشاف مستويات IL-6 في الدم بعد القبول يجب أن يكون ضروريًا لدى مرضى فيروس كورونا-19.

شكر وتقدير تم دعم هذا العمل من قبل المؤسسة الوطنية للعلوم الطبيعية في الصين (أرقام المنح 8157045081900455).

تضارب المصالح لا شيء للإعلان

مراجع

هوانغ سي، وانغ واي، لي إكس، وآخرون. المظاهر السريرية للمرضى1.مصاب بفيروس كورونا الجديد 2019 في ووهان، الصين. لانسيت.2020:395:497-506.

منظمة الصحة العالمية (WHO). التحديث التشغيلي الأسبوعي بشأن فيروس كورونا-19-16 0أكتوبر 2020. متاح على.تم الوصول إليه في 20 أكتوبر 2020.van den Brand JM، Haagmans BL، van Riel D، et al. علم الأمراض والتسبب في متلازمة الجهاز التنفسي الحادة الوخيمة التجريبية والأنفلونزا في النماذج الحيوانية. ي كومباثول. 2014:151:83-112.Peiris JS، Chu CM، Cheng VC، وآخرون. التقدم السريري والحمل الفيروسي في تفشي مجتمعي للالتهاب الرئوي السارس المرتبط بفيروس كورونا: دراسة استطلاعية. لانسيت. 2003;361:1767-72.

وونغ سي كيه، لام سي دبليو، وو أك، وآخرون. السيتوكينات الالتهابية البلازمية والكيموكينات في متلازمة الجهاز التنفسي الحادة الوخيمةClin Exp Immunol.2004:136:95-103.Jiang Y, Xu J, Zhou C, et al. توصيف ملامح السيتوكين / كيموكين لمتلازمة الجهاز التنفسي الحادة الوخيمة. Am J Respir Crit Care Med.2005:171:850-7.

7. Fu B, Xu X, Wei H. لماذا يمكن أن يكون توسيليزوماب علاجًا فعالًا لحالات كوفيد الشديدة-19؟ JTransl Med.2020:18: 164.تسوشيما K، King LS، Aggarwal NR، وآخرون. مراجعة إصابة الرئة الحادة. Intern Med.2009:48:621-30.Netea MG، Balkwill F، Chonchol M، وآخرون. خريطة إرشادية للالتهاب.Nat Immunol.2017:18:826-31.Ridker PM. من بروتين سي التفاعلي إلى إنترلوكين -6 إلى إنترلوكين -1: التحرك في اتجاه المنبع لتحديد أهداف جديدة من أجل حماية الشرايين.Circ Res. 2016:118:145-56.van der Poll T، Keogh CV، Guirao X، وآخرون. تُظهر الفئران التي تعاني من نقص الجينات Interleukin-6 ضعفًا في الدفاع ضد الالتهاب الرئوي بالمكورات الرئوية. J Infect Dis.1997:176:439-44.Landskron G,De la Fuente M, Thuwajit P, et al. الالتهاب المزمن والسيتوكينات في البيئة الدقيقة للورم. JImmunol Res.2014:2014:149185.Ridker PM، Everett BM، Thuren T، وآخرون. العلاج المضاد للالتهابات مع كاناكينيوماب لمرض تصلب الشرايين. ن انجل .ميد. 2017:377:1119-3 1.