الميتوكوندريا النجمية في إصابة المادة البيضاء الجزء 3

استجابة الميتوكوندريا النجمية للإصابة

المحفزات التي تبدأ تفاعل الخلايا النجمية مثل الشيخوخة والإصابة والأمراض تؤثر بالمثل على ميتوكوندريا الخلايا النجمية، مما يؤدي إلى خلل وظيفي.

تعد العلاقة بين الخلل الوظيفي والذاكرة موضوعًا مهمًا، وغالبًا ما تؤثر على نوعية حياة الأشخاص. على الرغم من أن كلا من الضعف الوظيفي وضعف الذاكرة يمكن أن يؤثرا سلبًا على حياة الناس، إلا أنه لا توجد صلة ضرورية بين الاثنين. يجد العديد من الأشخاص أن ذاكرتهم تتحسن بشكل ملحوظ بعد تعرضهم لبعض الخلل الوظيفي.

غالبًا ما ترتبط ذاكرة الشخص ارتباطًا وثيقًا بصحة دماغه. عندما نعاني من خلل وظيفي، يتأثر الدماغ والجهاز العصبي، مما يؤدي إلى فقدان الذاكرة. ومع ذلك، هذا لا يعني أننا لا نستطيع تحسين ذاكرتنا من خلال ممارسة الرياضة والتغذية. وخاصة بالنسبة لأولئك الذين يعانون من ضعف وظيفي، قد يكون تحسين الذاكرة طريقًا مختصرًا للعودة إلى الحياة الطبيعية.

على سبيل المثال، تحسين نظامنا الغذائي اليومي وعادات ممارسة الرياضة يمكن أن يحسن صحة الدماغ، وبالتالي تعزيز الذاكرة. يمكننا أيضًا تحفيز الدماغ من خلال قراءة المزيد وتعلم معارف جديدة لمساعدة الدماغ في الحفاظ على أرباح صحية. بالإضافة إلى ذلك، فإن المشاركة في الأنشطة الاجتماعية والتفاعل مع الأقارب والأصدقاء يمكن أن يزيد أيضًا من نشاط الدماغ ويساعد على تحسين الذاكرة.

خلاصة القول، قد تكون العلاقة بين الخلل الوظيفي والذاكرة معقدة بعض الشيء، ولكن لا يزال بإمكاننا تحسين ذاكرتنا من خلال الأساليب النشطة. سواء من خلال تحسين أنماط حياتنا أو زيادة فرصنا للتعلم والتواصل الاجتماعي، يمكننا الحفاظ على أدمغتنا وأجسادنا في حالة صحية وبناء أساس قوي لمستقبلنا. يمكن ملاحظة أننا بحاجة إلى تحسين الذاكرة، ويمكن لـ Cistanche deserticola أن يحسن الذاكرة بشكل كبير، لأن Cistanche deserticola يمكنه أيضًا تنظيم توازن الناقلات العصبية، مثل زيادة مستويات الأسيتيل كولين وعوامل النمو. هذه المواد مهمة جدًا للذاكرة والتعلم. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لـ Cistanche deserticola أيضًا تحسين تدفق الدم وتعزيز توصيل الأكسجين، مما يضمن حصول الدماغ على العناصر الغذائية والطاقة الكافية، وبالتالي تحسين حيوية الدماغ والقدرة على التحمل.

انقر فوق معرفة المكملات الغذائية لتعزيز الذاكرة

السمات المميزة لهذا الخلل الوظيفي هي فقدان تنظيم Ca2+ [134، 135]، والإنتاج المفرط لـ ROS، وبدء شلالات موت الخلايا، وفتح المسام الانتقالية لنفاذية الميتوكوندريا (mtPTP؛ [136]).

يزيد ارتفاع الكالسيوم الخلوي 2+ ويؤدي انتقال Ca2+ العابر إلى تذبذبات Ca2+ أكثر تكرارًا، ويؤدي تراكم Ca2+ الزائد في الميتوكوندريا إلى استنفاد إمكانات غشاء الميتوكوندريا، مما يؤدي إلى ضعف إنتاج ATP وفتحه من متبتب.

يؤدي فتح mtPTP إلى إطلاق السيتوكروم c بالإضافة إلى السيتوكينات الأخرى و ROS [137]. وبالنظر إلى شبكة الخلايا النجمية ومدى الاتصال بين الخلايا النجمية، فإن خلل الميتوكوندريا، وتجنيد المزيد من الخلايا النجمية، وتوسيع مساحة شبكتها يمكن أن يكون له تأثيرات بعيدة المدى. ونتيجة لذلك، على سبيل المثال، يسبب الإجهاد التأكسدي الناجم عن الأميلويد في الخلايا النجمية تلفًا عصبيًا واسع النطاق بعيدًا عن مناطق ترسب الأميلويد [138، 139].

يمكن تعزيز إصابة الخلايا العصبية بشكل أكبر عن طريق إطلاق السيتوكينات و ROS والعوامل الالتهابية [140-142]. تجارب إضافة FC إلى مزارع الخلايا النجمية، والتي تبدد إمكانات غشاء الميتوكوندريا النجمية، تقلل من امتصاص الغلوتامات مما يؤدي إلى زيادة السمية العصبية [120].

وبالمثل، تسبب استهداف سلسلة نقل الإلكترون للخلايا النجمية في موت الخلايا العصبية المنتشر [128]. تشير هذه الأدلة إلى أن الميتوكوندريا النجمية ضرورية لدعم الخلايا العصبية ووظيفتها.

ولذلك، فإن خلل الميتوكوندريا يعوق الأدوار الوقائية للخلايا النجمية، مما يشير إلى أن استهداف الميتوكوندريا النجمية قد يوفر طرقًا علاجية للخلايا العصبية المحيطة. وترتبط الميتوكوندريا الموجودة في الأطراف النهائية للخلايا النجمية بالهياكل الدماغية الوعائية وتُظهر نشاطًا أيضيًا عاليًا وإشارات Ca 2+ الديناميكية [143] .

ومع ذلك، فإن كيفية مساهمة ديناميكيات الميتوكوندريا في الخلايا النجمية في NVU و/أو BBB و/أو الأمراض الوعائية الدماغية مثل الخرف الوعائي لا تزال غير مستكشفة.

الاتجار بالميتوكوندريا بين الخلايا النجمية والخلايا العصبية

يمكن أن تكون الميتوكوندريا النجمية أيضًا مركزية في الأدوار الوقائية والمفيدة للخلايا النجمية. استجابة لمتطلبات الطاقة للخلايا النجمية، قد تنظم الميتوكوندريا إطلاق عوامل النمو، وتدعم وظيفة التشابك العصبي، و/أو تشكل ندبة الدبقية.

تمشيا مع هذا، بعد إصابة الدماغ، لا يمكن للخلايا النجمية أن تبدأ استجابة تكاثرية وقائية إذا كانت الميتوكوندريا مختلة وظيفيا [128]. في الواقع، تتخلص الخلايا النجمية من الميتوكوندريا المختلة وظيفيًا عبر عملية التخفيف [144]، وذلك لتقليل التأثيرات الضارة. ومن المثير للاهتمام أن الخلايا النجمية يمكنها التقاط الميتوكوندريا أو نقلها من وإلى الخلايا الأخرى.

على سبيل المثال، يتم امتصاص الميتوكوندريا من الخلايا العقدية الشبكية بواسطة الخلايا النجمية، في حين يمكن نقل الميتوكوندريا من الخلايا النجمية إلى الخلايا العصبية، مما يشير إلى الاتجار ثنائي الاتجاه للميتوكوندريا بين الخلايا النجمية والخلايا العصبية. تشير الأدلة الحالية إلى أن الغرض من هذا النشاط هو توصيل الميتوكوندريا التالفة من الخلايا العصبية إلى الخلايا النجمية لتخضع لعملية التخفيف، في حين أن الميتوكوندريا السليمة التي تنتقل من الخلايا النجمية إلى الخلايا العصبية تدعم الخلايا العصبية التي تعاني من الضيق. يتم إطلاق الميتوكوندريا في الحويصلات في مسار إشارات cADPR المعتمد على الكالسيوم2+-القرص المضغوط38-[145].

بعد ذلك، يؤدي تنظيم CD38 إلى زيادة كبيرة في إطلاق الحويصلات المحتوية على الميتوكوندريا تحت ظروف المختبر وفي الجسم الحي [145]. تندمج الميتوكوندريا التي تنشأ من الخلايا النجمية مع الميتوكوندريا العصبية الموجودة في منطقة الظل الجزئي وتعزز بقاء الخلايا العصبية. من المتوقع أن يؤثر تقليل تنظيم CD38 في نموذج نقص التروية سلبًا على مقاييس النتائج، مما يدعم ملاحظة أن إطلاق الميتوكوندريا بوساطة الخلايا النجمية يتم بوساطة إشارات CD38 في الدماغ.

هناك اهتمام كبير بما إذا كانت آلية البقاء المماثلة أو عدم وجودها تساهم في أمراض التنكس العصبي. باستخدام الخلايا العصبية الأولية والخلايا العصبية المشتقة من الخلايا الجذعية البشرية متعددة القدرات (hPSCs)، تم عرض النقل الديناميكي للميتوكوندريا من الخلايا النجمية والخلايا العصبية إلى الخلايا النجمية عبر إشارات CD38/cADPR وإشراك Miro1 وMiro2. إدخال طفرات النقطة الساخنة المرتبطة بمرض ألكسندر (AxD) في جين GFAP الخاص بـ hPSCs يضعف نقل الميتوكوندريا بين الخلايا العصبية والخلايا النجمية ويكشف أن الطفرات المرتبطة بـ AxD في جين GFAP عطلت نقل الميتوكوندريا النجمية، مما يوفر آلية مسببة للأمراض محتملة في AxD [146].

ومن المثير للاهتمام أن Miro1، وكذلك Miro2، لعبوا دورًا في نقل الميتوكوندريا، وهو ما يبدو معقولًا بالنظر إلى تورط GTPases في نقل الميتوكوندريا والاتجار بها داخل الخلايا [147، 148]. لقد تم سابقًا إظهار إمكانات Miro1 لتنظيم نقل الميتوكوندريا من الخلايا الجذعية الوسيطة إلى الخلايا الظهارية في مجرى الهواء والخلايا العضلية القلبية [149، 150].

ومن المثير للاهتمام أن كلاً من Miro1 وMiro2 لهما نطاقان ربط EF-handCa2+-[147, 151]؛ يبقى أن يتم استكشاف ما إذا كانوا يتحدثون بشكل متبادل مع إشارات CD38/cADPR. تحديد ما إذا كان نقل الميتوكوندريا بين الخلايا النجمية ومن الخلايا العصبية إلى الخلايا النجمية يحدث أيضًا في الجسم الحي، والكشف عن وظائف خلوية أكثر تفصيلاً للنقل، يتطلب مزيدًا من البحث.

الميتوكوندريا النجمية كهدف علاجي للأمراض العصبية

كانت الأساليب العلاجية التي تستهدف الميتوكوندريا لإصابات الدماغ المختلفة وأمراض التنكس العصبي باستخدام مضادات الأكسدة ومثبطات mtPTP وuncouplers والوقود البديل موضع اهتمام طويل الأمد.

تقليديًا، يتم إجراء غالبية هذه التحقيقات بهدف إنقاذ الميتوكوندريا العصبية. ومع ذلك، قد يكون لخلل الميتوكوندريا النجمية تأثيرات أكثر انتشارًا استنادًا إلى دور الخلايا النجمية ووظيفتها وموقعها في هياكل الدماغ المختلفة، مما يتسبب في خلل تنظيم Ca2+ واسع النطاق، والاستجابات الالتهابية، وخلل تنظيم الغلوتامات بسبب الحرمان من الطاقة.

علاج الميتوكوندريا في الخلايا النجمية يمكن أن يفيد بشكل مباشر بقاء الخلايا العصبية بسبب الاعتماد المتبادل بين الخلايا النجمية والخلايا العصبية. إن تطوير أساليب بطريقة خاصة بالخلية والعضية يمثل تحديًا. وقد تم تطوير العديد من الأساليب مثل النواقل الفيروسية المؤتلفة، أو الجسيمات النانوية، أو الببتيدات المتخصصة [88، 152-156]. باستخدام هذه الأساليب، تم جمع الأدلة للحفاظ على الخلايا العصبية عن طريق استهداف الميتوكوندريا النجمية في العديد من نماذج الأمراض مثل الآفات القشرية الحادة [157] - مرض الزهايمر المعبر عن الأميلويد [87، 88، 158، 159]، والألم المزمن [160]، والحبل الشوكي. الإصابة [161] وإصابة الجهاز العصبي المركزي [89، 162].

بناءً على هذه النتائج المشجعة، يمكن اختبار المزيد من الدراسات التي تتكون من مزيج من مضادات الأكسدة ومُعدِّلات mtPTP وركائز الطاقة البديلة مع منشطات CD38 لتحديد القيمة العلاجية للحفاظ على الميتوكوندريا النجمية في نماذج إصابة الدماغ المختلفة. أصبحت المصادر الخارجية لزرعها في موقع الإصابة موضوعًا آخر مثيرًا للاهتمام.

تأتي البيانات الأصلية الملهمة من مجال القلب، حيث أظهر مرضى الأطفال الذين يعانون من مرض عضلة القلب الخلقي عند زرع الميتوكوندريا في العضلات الصدرية تحسنًا فوريًا في التجارب السريرية [163]. لم يتم بعد إجراء دراسات مماثلة تبحث في الأمراض المرتبطة بالجهاز العصبي المركزي. ومع ذلك، فإن الملاحظات المشجعة من العديد من الدراسات على الحيوانات [145، 164-167] توفر أساسًا منطقيًا مقنعًا، مثل الدراسة التي تظهر أن حقن الميتوكوندريا المعزولة في الأورام الدبقية للفئران الحية يؤدي إلى تحول أيضي من تحلل السكر إلى التنفس الهوائي، والذي يرتبط بانخفاض نمو الورم [168 ].

في نموذج الفأر للسكتة الدماغية، تم التقاط الميتوكوندريا المزروعة بواسطة الخلايا العصبية، وتبين أن الخلايا النجمية في منطقة شبه الظل تقوم بتوصيل الميتوكوندريا إلى الخلايا العصبية. ونتيجة لذلك، تم تقليل معدل موت الخلايا العصبية، والذي ارتبط بتحسن الوظيفة الحركية والعصبية [145]. يتم استكمال توصيل الميتوكوندريا بـ PEP1، وهو حامل الببتيد إلى حزمة الدماغ الأمامي الأوسط لنموذج جرذ باركنسون، مما أدى إلى إنقاذ الخلايا العصبية في المادة السوداء وتحسين الوظيفة الحركية [169]. في المقابل، فإن توصيل الميتوكوندريا القابلة للحياة إلى الحيوانات المصابة في النخاع الشوكي حافظ على الطاقة ولكنه فشل في الحفاظ على الأنسجة أو تحسين التعافي الوظيفي [166].

توفر هذه النتائج دليلاً على مبدأ f القائل بأن الميتوكوندريا هي عضيات يمكن نقلها من عضو إلى آخر وتتولى دور الأداء الذي يتطلبه النسيج المتلقي. علاوة على ذلك، يمكن تبادلها ونقلها بين الخلايا المختلفة لدعم الوظيفة والبقاء على قيد الحياة. ما هي الإشارات التي تفرق بين المتبرع والمتلقي غير معروفة حاليًا.

باختصار، هناك عدة أسباب مهمة تجعل من المهم دراسة الميتوكوندريا النجمية كهدف علاجي. أولاً، في مواجهة الإصابة الحادة مثل السكتة الدماغية، تكون الخلايا العصبية أول من يموت؛ ومن ثم فإن نافذة الفرصة لحماية الميتوكوندريا العصبية ضيقة جدًا من المنظور السريري. ثانيًا، تنجو الخلايا النجمية من الإصابة الحادة؛ وبالتالي، فإن الحفاظ على طبيعتها المفيدة يوفر حماية مستدامة بالإضافة إلى تقليل ظهور الإصابة.

ثالثًا، نظرًا لأن الخلايا النجمية تندمج في العديد من الوحدات الوظيفية وتتفاعل مع معظم الهياكل الخلوية والتشريحية، فإن الإجراءات الوقائية ستعمل على عدد كبير من العناصر بالإضافة إلى الخلايا العصبية. وأخيرا، يمكن تنفيذ تدابير وقائية مختلفة خاصة بمسار علم أمراض المرض مع تقدم الحاجة إلى الوقاية والحماية إلى مرحلتي التجديد والتعافي.

For more information:1950477648nn@gmail.com