مرض انسداد الكلى: القاتل الصامت غير المعترف به

دور البروتياز في الالتهاب

يتحكم التحلل البروتيني الإنزيمي في عدد لا يحصى من العمليات الفسيولوجية والفيزيولوجية المرضية ، مثل التمايز (كاناليس وآخرون 2003) ، والتطور (كوبان وإيلاجان 2009) ، وموت الخلايا المبرمج (تايلور وآخرون ، 2008) ، وتنشيط الهرمونات (هامبتون 2002) ، والتنكس العصبي (أوبراين و. Wong 2011) ، والسرطان (Kessenbrock وآخرون 2010). يعتبر نشاط البروتياز ضروريًا لنشر وحل التجلط والالتهاب. في حالة الالتهاب ، يعتبر نشاط البروتياز السريع مكونًا رئيسيًا في جهاز المناعة الفطري ومساهمًا في البيئة الدقيقة ، ومسؤول عن إعادة تشكيل الأنسجة. تنشط العديد من البروتياز في البيئة المكروية الالتهابية ، مثل الكاتيبسين (جويس وبولارد 2009) ، ومستقبلات urokinase PAR (Andreasen et al. 1997 ؛ Joyce and Pollard 2009) ، مصفوفة البروتينات المعدنية (MMPs) (Prudova و 2010 بشكل عام ؛ auf dem Keller et 2013؛ Eckhard et al. 2016) ، الليزوزيم (Satoskar et al. 2020) ، والنظام التكميلي (Ricklin et al. 2010). في الآونة الأخيرة ، تبين أن العديد من البروتياز لا تستهدف أيضًا ركائزها المباشرة فحسب ، بل تعرض أيضًا ركائز غير متوقعة ، وتعديل عوامل البروتين الإضافية ، والتي بدورها تتفاعل مع بعضها البعض بطريقة تعتمد على تحلل البروتين. تفترض هذه الفرضية الخاصة بـ "شبكة البروتياز" المنظمة والمحددة المصير بإحكام (Fortelny et al. 2014 ؛ Rinschen et al. 2018b) أن البروتياز يشكل شبكات وظيفية مع العديد من التفاعلات للتحكم في العمليات الفيزيولوجية المرضية. توسع هذه الفكرة المفهوم التقليدي والمقبول على نطاق واسع للتسلسلات الحالة للبروتين أحادية الاتجاه ، مثل بدء موت الخلايا المبرمج بواسطة كاسباس -8 / -9- التنشيط التحلل البروتيني لكاسبيز 3 (Porter and Jänicke 1999). مع 588 و 628 بروتياز.

الموافقة المسبقة عن علم: Cistanche المجففة

النظام المتمم هو مصل رئيسينظام الأنزيم البروتينيالنظام التكميلي هو نظام مُحلل للبروتين مدروس جيدًا وذو صلة ، ومن المقبول على نطاق واسع أن يتم تنشيطه أثناء مرض الكلى الكبيبي. يعد النظام التكميلي جزءًا أساسيًا من جهاز المناعة الفطري وهو حيوي للحفاظ على توازن الأنسجة (Ricklin et al. 2010 ؛ Bajic et al. 2015). يمكنه تحديد الأهداف وطمسها ، بما في ذلك الميكروبات الغازية والمركبات المناعية والأنسجة الميتة والخلايا الأبوطوزية ، ومن ثم تسهيل إزالتها بأمان عن طريق البلعمة (Merle et al. 2015b). يتم تنظيم السلاسل المحللة للبروتين للنظام التكميلي بإحكام (الشكل 1) بواسطة عدة بروتينات (Merle et al. 2015a؛ Schmidt et al. 2016). إذا تم الميل إلى التوازن الدقيق بين التنشيط والتنظيم ، فقد يعمل النظام كسيف ذي حدين يسبب ضررًا ذاتيًا يتجلى في العديد من الأمراض الالتهابية التي تتوسطها المناعة (Bajic et al. 2015). قد يحدث بدء النظام التكميلي من خلال ثلاثة مسارات (الشكل 1) ، تسمى المسار الكلاسيكي (CP) ، ومسار القراءة (LP) ، والمسار البديل (AP). بينما يحتوي CP و LP على جزيئات بدء محددة (الأجسام المضادة مرتبطة بمولدات المضادات وأنماط هياكل الكربوهيدرات ، على التوالي) ، يتم تشغيل AP عن طريق التنشيط التلقائي للعامل التكميلي C3 في الطور المائع. تتلاقى المسارات عند انقسام العامل التكميلي C3 إلى C3b و C3a ، مما يؤدي إلى (1) طمس مسببات الأمراض عن طريق المنتجات المنقسمة لـ C3 ، (2) تحلل الخلية عن طريق تكوين مجمع هجوم الغشاء ، و (3) التهاب عن طريق تجنيد الخلايا الالتهابية مثل العدلات بواسطة وسطاء مؤيد للالتهابات مثل C5a (Merle et al. 2015a). في حين أنه من المسلم به على نطاق واسع أن النظام التكميلي يلعب دورًا أساسيًا في تطور المرض ويمكن أن يوجه التشخيص والتصنيف السريريين ، إلا أن هناك نقصًا في فهم البروتينات المكملة أو أجزاء البروتين الوظيفية ، والتي يطلق عليها أيضًا الأشكال البروتينية (van der Burgt and Cobbaert 2018) ، هي الأنسب كمؤشرات حيوية تشخيصية حساسة ومحددة عند قياسها كجزء من الرعاية السريرية الروتينية في مرض الكلى الالتهابي. يتطلب تعقيد النظام المتمم ، الذي يشمل ما يقرب من 50 بروتينًا متداولًا ، نهجًا كليًا وكميًا لتحديد أهم العوامل المساهمة وعلامات الالتهاب (Ricklin et al. 2010). للحصول على نظرة عامة على استراتيجيات القياس المناسبة ، نشير إلى المراجعات الأخرى (Ekdahl et al. 2018). المقايسات الأكثر شيوعًا هي قياس الكلى وقياس التعكر التي تستخدم الأجسام المضادة متعددة النسيلة ضد مادة تحليلية معينة (على سبيل المثال ، C3 أو C4). والجدير بالذكر أن الأساليب الشاملة المتعلقة بالتوصيف عالي الإنتاجية للعينات السريرية مفقودة حاليًا. التجارب السريرية مع مثبطات تكميلية مثل CCX168 التي تستهدف C5aR (رمز التجربة السريرية NCT02994927) ، OMS721 التي تستهدف MASP2 (NCT03608033) ، أو C1INH التي تستهدف C1r و C1s (NCT02547220) قيد التحقيق حاليًا ويمكن دمجها كعلاجات جديدة لأمراض مختارة. في الوقت الحالي ، هناك 28 تجربة سريرية ، بما في ذلك ست تجارب من المرحلة الثالثة ، وكلها ذات صلة بمرض الكلى الكبيبي ، جارية ، ومثبط C5 Eculizumab متاح بالفعل في السوق.Cistanche لديه وظيفة تنغيم الكلى.

الموافقة المسبقة عن علم: تحسين وظائف الكلى

النظام التكميلي في الغشاءاعتلال الكلية(MN) هو مرض الكلى البروتيني الذي تتوسطه الأجسام المضادة. يمكن اكتشاف ترسب المكمل الكبيبي بسهولة عن طريق التألق المناعي والنهج القائمة على قياس الطيف الكتلي في خزعات المريض (بيرسون وآخرون 2019 ؛ رافيندران وآخرون 2020). تنبثق الآلية الفيزيولوجية المرضية المقترحة من MN من التحقيقات في نموذج الفئران للمرض ، ما يسمى بالتهاب الكلية السلبي Heymann (PHN) (Heymann 1952). في هذا النموذج ، يتم نقل الأجسام المضادة غير المتجانسة الموجهة من الأغنام (أو الأنواع الأخرى) الموجهة للخلايا البادئة إلى الفئران ، مما يتسبب في تكوين رواسب مناعية تحت الظهارة ، والتي تعتبر السمة المميزة المورفولوجية لـ MN والبيلة البروتينية. تحفز الأجسام المضادة المحقونة التنشيط المحلي للنظام التكميلي بتكوين مركب هجوم الغشاء C5b -9 (Kerjaschki 1992). في PHN ، تم الإبلاغ عن إعاقة النظام التكميلي عن طريق عامل سم الكوبرا لمنع تطور البيلة البروتينية تمامًا (Salant et al. 1980). ومع ذلك ، وصفت تقارير تجريبية أخرى تطور MN في حالة عدم وجود ترسيب مكمل (Tomas et al. 2016 ، 2017) وبعد استنفاد المكمل الدوائي (Leenaerts et al. 1995) ، متحدية مفهوم النظام التكميلي باعتباره الوسيط الوحيد لـ إصابة الخلايا والبيلة البروتينية في المنغنيز. في المرضى الذين يعانون من MN ، تم التعرف على الأجسام المضادة الذاتية ضد اثنين من مستضدات خلية البودوسيت ، مستقبلات الفوسفوليباز A2 1 (PLA2R1) ونوع الثرومبوسبوندين -1 الذي يحتوي على المجال 7A (THSD7A) (Beck et al. 2009؛ Tomas et al. 2014) . يتم تنشيط المسار التقليدي للنظام المتمم عن طريق ربط الجسم المضاد بمولد الضد. يمكن أن تنطبق هذه الآلية من حيث المبدأ على مرض يتوسط فيه الجسم المضاد مثل MN. ومع ذلك ، فإن الأجسام المضادة الذاتية المضادة لـ PLA2R1 و THSD7A هي السائدة في الفئة الفرعية IgG4 ، وهي فئة فرعية IgG مع أقل قدرة ربط C1q (Vidarsson et al. 2014) ، مما يشير إلى أن المسارات البديلة والليكتين قد تلعب دورًا في التسبب في المرض. MN (Seikrit et al. 2018 ؛ Zhang et al. 2020). ومع ذلك ، فإن المرضى الذين يعانون من PLA2R 1- و MN المرتبط بـ THSD7A عادةً ما يكون لديهم أجسام مضادة ذاتية للفئات الفرعية غير IgG4 المرتبطة بـ C1q أيضًا ، مما يتيح بشكل أساسي تنشيط النظام التكميلي عبر المسار الكلاسيكي (Huang et al. 2013 ؛ von Haxthausen وآخرون 2018). أظهرت دراسة نُشرت أثناء وجود هذه الورقة في المراجعة أن ارتباط IgG4 بالجليكوزيل في MN المرتبط بـ PLA2R 1- قد يكون مسؤولاً عن تنشيط مسار الليكتين ، والتفعيل اللاحق لمسارات الحالة للبروتين البودوسيتي عبر بروتياز الكاتيبسين (Haddad et al. 2020 ). مجتمعة ، فإن وجود مكونات مكملة في موقع إصابة الأنسجة أمر لا شك فيه في MN ، ولكن ما إذا كان هذا يساهم في التسبب في إمراض MN أو يمثل ببساطة ظاهرة ثانوية لا يزال غير واضح حتى اليوم. هناك حاجة إلى مناهج منهجية جديدة لتوضيح دور المكمل في MN.

الموافقة المسبقة عن علم: Cistancهو يكونnefits

خاتمةتعتبر البروتياز من العوامل الرئيسية لوظيفة الكبيبات ، والمكمل هو نظام مهم للبروتين يتواصل بين الظهارة والجهاز المناعي الفطري. في حين أن العديد من أمراض الكلى الالتهابية تظهر أن تحلل البروتين نشط ويمكن استهدافه وراثيًا ، فإنه لا يزال قيد التحقيق - سواء أكان من الناحية السريرية أو قبل السريرية - إذا كان من الممكن أن يظهر تثبيط الأنزيم البروتيني كاستراتيجية علاجية في مرض الكلى الالتهابي الكبيبي. في هذا السياق ، يمكن أن تكون الجوانب الجديدة لتوصيف النظام التكميلي مفيدة. يُنظر إلى النظام التكميلي تقليديًا على أنه شلال بسيط للبروتين ، ويعرض تفاعلات معقدة معترف بها بشكل متزايد مع الإنزيمات والمثبطات الأخرى المحللة للبروتين (auf dem Keller et al. 2013) ، مما أدى إلى تحديات شديدة لتطوير معايير موثوقة للتشخيص القائم على التكميل والتقسيم الطبقي للمريض في أمراض الكلى. جزء من القيود الحالية تحليلي بطبيعته ، بالنظر إلى حقيقة أن أكثر من 50 بروتينًا ، لكل منها عدة أشكال بروتينية ذات وظائف متميزة ووفرة مختلفة على نطاق واسع ، تشكل النظام التكميلي. لم يتم التوصل إلى توافق في الآراء بشأن ما يجب قياسه عند القياس ، وكيفية قياس تنشيط المكمل (Ekdahl et al. 2018) ، ولم يتم بعد تحليل التأثيرات غير القانونية للبروتياز التكميلي بشكل منهجي في أمراض الكلى. من ناحية أخرى ، لا يتم التحقيق بشكل شائع في أنظمة التحلل البروتيني الأخرى ، مثل التخثر وانحلال الفيبرين على الرغم من التفاعلات المحتملة (Amara et al. 2010 ؛ Oikonomopoulou et al. 2012). لذلك ، هناك حاجة إلى مزيد من التحسين لتقنيات البيولوجيا الكيميائية والقائمة على قياس الطيف الكتلي لزيادة وتعميق تأثير البروتياز في مرض الكلى الالتهابي. قد يساعد تحليل البيئة المكروية المحللة للبروتين في مرض الكبيبات ، بما في ذلك النظام التكميلي ، في تقسيم المرضى إلى طبقات للتدخل العلاجي ، على سبيل المثال ، عن طريق مثبطات مكملة. المرشحين للتحليل العميق للبروتينات تشمل اعتلال الكلية الغشائي والتهاب الكلية الذئبي. هنا ، ستؤدي التنميطات البروتينية المتكاملة لخزعات الكلى البشرية وعينات المصل إلى زيادة فهم البيولوجيا المرضية للالتهاب الناتج عن البروتياز ويمكن استخدامها لتقسيم المرضى إلى طبقات وتحديد أولويات العلاج مع تثبيط مكمل.Cistanche لديه وظيفة تحسين وظائف الكلى.

الموافقة المسبقة عن علم: انقر هنا للحفاظ على صحة كليتيك

مراجع

1. Amara U ، Flierl MA ، Rittirsch D et al (2010) التواصل الجزيئيبين النظم التكميلية والتخثر.J إمونول 185: 5628-5636.https://doi.org/10.4049/jimmunol. 0903678

2. Andreasen PA ، Kjøller L ، Christensen L ، Dufy MJ (1997) نظام منشط البلازمينوجين من نوع urokinase في ورم خبيث السرطان: مراجعة. Int J السرطان 72: 1-22

3. Artunc F ، Wörn M ، Schork A ، Bohnert BN (2019) Proteasuria - تأثير البروتياز البولي النشط على احتباس الصوديوم في المتلازمة الكلوية. أكتا فيسيول 225: 1-10. https://doi.org/10. 1111 / apha.13249

4. Auf dem Keller U ، Prudova A ، Eckhard U ، et al (2013) التحليل على مستوى الأنظمة للأحداث التحلل للبروتين في زيادة نفاذية الأوعية الدموية وتنشيط المكمل في التهاب الجلد. إشارة Sci 6: rs2 – rs2.https://doi.org/10.1126/scisignal.2003512

5. Bajic G ، Degn SE ، Thiel S ، Andersen GR (2015) التنشيط التكميلي والتنظيم والأساس الجزيئي للأمراض ذات الصلة. EMBO J 34: 2735-2757. https://doi.org/10.15252/embj. 201591881

6. Beck LH ، Bonegio RGB ، Lambeau G et al (2009) مستقبلات فوسفوليباز من النوع M كمستضد مستهدف في اعتلال الكلية الغشائي مجهول السبب. N Engl J Med 361: 11-21. https://doi.org/10.1056/ NEJMoa0810457

7. Berden JHM، Licht R، van Bruggen MCJ، Tax WJM (1999) دور النيوكليوزومات في التحريض والربط الكبيبي للأجسام المضادة الذاتية في التهاب الكلية الذئبي. العملة الرئيسية Opin Nephrol Hypertens

8. Boersema PJ ، Raijmakers R ، Lemeer S et al (2009) وضع العلامات على نظائر ثنائي ميثيل متعدد الببتيد المستقر للبروتيوميات الكمية. نات بروتوك 4: 484-494. https://doi.org/10.1038/nprot.2009.21

9. Bomback AS ، Markowitz GS ، Appel GB (2016) أمراض الكبيبات التكميلية: قصة 3 مسارات. ممثل الكلية الدولية 1: 148-155. https://doi.org/10.1016/j.ekir.2016.06.005

10. Canalis E ، Economides AN ، Gazzerro E (2003) البروتينات المورفوجينية للعظام ، ومضاداتها ، والهيكل العظمي. Endocr Rev 24: 218– 235. https://doi.org/10.1210/er.2002-0023

11. Canbay V، auf dem Keller U (2021) استراتيجيات جديدة لتحديد ركائز البروتياز. Curr Opin Chem Biol 60: 89-96. https://doi.org/10. 1016 / j.cbpa.2020.09.009

12. Chen X ، Wong YK ، Wang J et al (2017) تحديد الهدف من خلال التنميط الكمي للبروتين القائم على النشاط (ABPP). علم البروتيوميات 17: 1600212. https://doi.org/10.1002/pmic.201600212

13. Cravatt BF، Wright AT، Kozarich JW (2008) التنميط القائم على النشاط البروتيني: من كيمياء الإنزيم إلى الكيمياء البروتينية. Annu Rev Biochem 77: 383-414. https://doi.org/10.1146/annurev.biochem.75.101304. 124125

14. Dayon L ، Núñez Galindo A ، Corthésy J et al (2014) سير عمل بروتيني شامل وقابل للتطوير يعتمد على MS آليًا للغاية لاكتشاف العلامات الحيوية السريرية في البلازما البشرية. J Proteome Res 13: 3837–3845. https://doi.org/10.1021/pr500635f

15. Demir F ، Niedermaier S ، Kizhakkedathu JN ، Huesgen PF (2017) تنميط البروتين N-termini وتعديلاتها في العينات المعقدة. في: Schilling O (ed) Methods in Molecular Biology. ص 35-50

16. Drag M ، Salvesen GS (2010) المبادئ الناشئة في اكتشاف الأدوية القائمة على البروتياز. Nat Rev Drug Discov 9: 690-701. https: // دوى. غزاله / 10.1038 / nrd3053

17. Dressler GR (2006) الأساس الخلوي لتطور الكلى. Annu Rev Cell Dev Biol 22: 509-529

18. Eckhard U ، Huesgen PF ، Schilling O et al (2016) التنميط النشط للموقع المحدد لعائلة المصفوفة metalloproteinase: التحديد البروتيني لـ 4300 موقع انقسام بواسطة تسعة MMPs تم استكشافها مع تحليلات الانقسام الهيكلي والاصطناعي الببتيد. ماتريكس بيول 49: 37-60. https://doi.org/10.1016/j.matbio.2015.09.003

19. M Egerman J Wong T Runxia et al 2020 يرتبط Plasminogenuria بإصابة خلايا podocyte ، وذمة ، وخلل في وظائف الكلى في مرض الكبيبات الحادث FASEB J Of Publ Fed Am Soc Exp Biol 1-14 https://doi.org/10.1101/19006809

20. Ekdahl KN ، Persson B ، Mohlin C ، وآخرون (2018) تفسير المؤشرات الحيوية للمكملات المصلية في المرض. جهاز المناعة الأمامي 9: 2237. https://doi.org/10.3389/fmmu.2018.02237

21. Enari M ، Talanian RV ، Wrong WW ، Nagata S (1996) التنشيط المتسلسل لـ ICE-like و CPP 32- مثل البروتياز أثناء موت الخلايا المبرمج Fas. طبيعة 38 0: 723-726. https://doi.org/10.1038/ 380723a0

22. الحقول GB (2010) Matrix Metalloproteinase Protocols. هيومانا برس ، توتووا ، نيوجيرسي

23. Fortelny N ، Cox JH ، Kappelhof R et al (2014) تكشف تحليلات الشبكة عن تنظيم وظيفي منتشر بين البروتياز في شبكة البروتياز البشرية. بلوس بيول 12: e1001869. https://doi.org/10.1371/ مجلة. السيرة الذاتية 1001869

24. Gevaert K ، Goethals M ، Martens L et al (2003) استكشاف البروتينات وتحليل معالجة البروتين عن طريق تحديد الطيف الكتلي للببتيدات N-terminal المصنفة. Nat Biotechnol 21: 566 - 569. https://doi.org/10.1038/nbt810

25. Gianviti A، Barsotti P، Barbera V، et al (1999) تأخر ظهور الذئبة الحمامية الجهازية في المرضى الذين يعانون من اعتلال الكلية "الكامل". بيدياتر نيفرول 13: 683-687. https://doi.org/10.1007/s004670050681

26. Haddad G و Lorenzen JM و Ma H et al (2020) يعزز الارتباط بالجليكوزيل المتغير لـ IgG4 تنشيط مسار تكملة اللقاح في اعتلال الكلية الغشائي المرتبط بـ PLA2R1. ياء كلين إنفست. https://doi.org/10.1172/JCI140453