الخلل اللاإرادي والعجز في متلازمة التعب المزمن

الملخص:

الخلفية: التهاب الدماغ والنخاع العضلي /متلازمة التعب المزمن(ME / CFS) هو ملفالمكتسبة المعقدة مع المرضى الذين يعانون من أعراض كاردينالإعياء، وما بعد المجهودالشعور بالضيق (PEM) والضعف الإدراكي والألم والخلل الذاتي. ME / CFS هوتسببه عدوى في غالبية المرضى. دليل أولي للدور الطبيعي المحتملالأجسام المضادة التنظيمية (AAB) لمستقبلات بيتا الأدرينالية (AdR) ومستقبلات الأسيتيل كولين المسكارينية (MAChR) في مرضى ME / CFS يأتي من دراسات قليلة.

الطرق: هنا قمنا بتحليل الارتباطاتمن شدة الأعراض مع مستويات AAB إلى AdR و AChR و Endothelin -1 النوع Aومستقبلات B (ETA / B) وأنجيوتنسين 2 من النوع 1 (AT1) في مجموعة برلين من مرضى ME / CFS(n = 116) بواسطة ELISA. تم تقييم شدة المرض والأعراض والضعف اللاإرادي من قبلالاستبيانات.

النتائج: وجدنا أن مستويات معظم الـ AABs مرتبطة بشكل كبير بالأعراض الرئيسيةمنإعياءوآلام العضلات في المرضى الذين يعانون من بداية العدوى. شدة الإدراكضعف مرتبط بـ AT 1- R- و ETA-R-AAB وشدة أعراض الجهاز الهضمي معalpha1 / 2- AdR-AAB. في المقابل ، أظهر المرضى الذين يعانون من ME / CFS غير المسببة للعدوى عددًا أقلوالارتباطات الأخرى.

الخلاصة: ارتباطات AAB محددة مقابل مستقبلات البروتين G(GPCR) مع الأعراض تقدم دليلاً على دور هذه AAB أو مسارات المستقبل ذات الصلة فيآلية المرض.

الكلمات الدالة:مستقبلات الأدرينالية الأجسام المضادة. التهاب الدماغ والنخاع العضلي.متلازمة التعب المزمن؛ المناعة الذاتية. تنظيم الأوعية الدموية. مستقبلات البروتين G ،cistanche

لمزيد من المعلومات:wallence.suen@wecistanche.com

1 المقدمة

التهاب الدماغ والنخاع العضلي / متلازمة التعب المزمن (ME / CFS) مكتسبمرض معقد مع أعراض الكاردينال من التعب ، والشعور بالضيق بعد الجهد (PEM) ، الإدراكالخلل الوظيفي والألم [1]. معدل الانتشار المقدر يصل إلى 0. 86 في المائة ، مع بلوغ الذروةسنوات المراهقة ومتوسط ​​العمر [2,3]. يحدث ME / CFS بسبب عدوى في الغالبيةمن المرضى [4]. على الرغم من أن الآلية المرضية لا تزال غير معروفة ، إلا أن هناك أدلة كثيرة على ذلكخلل التنظيم المناعي والمستقلي [5]. هناك أدلة متزايدة على أن ضعف الأوعية الدموية ونقص تدفق الدم يلعبان دوردور مهم في ME / CFS. كان نقص الأكسجين في العضلات عند التمرينيظهر في العديد من الدراسات على مرضى ME / CFS [6,7]. تمشيا مع هذا ، التغييرات الأيضيةفي ME / CFS تشير إلى نقص الأكسجة ونقص التروية [8]. أظهرت العديد من الدراسات انخفاضًا فيتدفق الدم الدماغي عند التحدي الانتصابي [9,10]. وهكذا ، نقص انسياب الدم ، وهوقد تتفاقم عند المجهود ، قد تسبب إرهاقًا للعضلات العقلية والهيكل العظمي وهي علامات مميزةمن ME / CFS [11]. لتنظيم تدفق الدم ، المستقبلات المقترنة ببروتين G (GPCR) للنشاط الوعائيتلعب الهرمونات ، مثل الكاتيكولامينات والأسيتيل كولين والأنجيوتنسين 2 والإندوثيلين 1 ،دورا هاما [12]. تشارك الأجسام المضادة التنظيمية (AAB) التي تستهدف GPCR فيالتسبب في العديد من الأمراض. يرتبط Anti-GPCR AAB بمستقبلاتها المقابلة ،والتي يمكن أن تؤدي إلى تأثيرات ناهضة ومعادية [13]. من بين أول AAB لكانت GPCR الموصوفة هي تلك لمستقبلات بيتا 1 الأدرينالية (AdR) في اعتلال عضلة القلب التوسعيومستقبلات الأنجيوتنسين 2 من النوع الأول (AT 1- R) ، توسط تضيق الأوعية كعوامل خطر لرفض زرع الكلى [14,15]. تم العثور على AAB ضد GPCR في العديد من الروماتيزمالأمراض كذلك [16]. ينتمي هذا AAB إلى شبكة تنظيمية ، وهي غير منظمة فيالعديد من الأمراض [17]. هناك أدلة على أن مستقبلات AdR ومستقبلات أستيل كولين المسكارينية (M-AChR) -AABتلعب دورًا في ME / CFS أيضًا. تاناكا وآخرون كانت أول من وصف ارتفاع M-AChR-AAB فيME / CFS وارتباطهما بضعف العضلات وضعف الإدراك العصبي [18]. في دراسة سابقة ، وجدنا ارتفاع AAB مقابل الإصدار التجريبي 2- AdR وكذلك M3 / M 4- AChRفي مجموعة فرعية من مرضى ME / CFS [19]. بينكي وآخرون. كانت قادرة على التحقق من هذه النتائج من خلالالكشف عن ارتفاع AAB مقابل beta1 / 2- AdR و M3 / M 4- AChR في المصل ولكن ليس فيالسائل الدماغي النخاعي لمرضى ME / CFS [20]. Beta1 / 2- مستويات AdR-AAB في الدم مرتبطةمع التغيرات الهيكلية في الدماغ المتعلقة بتعديل الألم [21]. في الآونة الأخيرة ، وجدناناهض بيتا 2- AdR-AAB في عناصر التحكم الصحية وفي مرضى ME / CFS ، مما يحفزبيتا 2- AdR على الخلايا المناعية وخطوط خلايا المراسل. الأهم من ذلك ، كانت هذه الوظيفة المناهضةمخففة في ME / CFS [22]. عند إجراء امتصاص مناعي لإزالة AAB منالدورة الدموية ، لاحظنا تحسنًا سريريًا قصير المدى في معظم المرضى [23,24]. إلى عن علىمرضى ME / CFS الذين يتلقون ريتوكسيماب ، قمنا بتوثيق الانخفاض المستمر في المعالجة المسبقةارتفاع مستويات بيتا 2- AdR-AAB في المستجيبين السريريين لعلاج ريتوكسيماب [19]. كان الهدف من هذه الدراسة هو التحقيق في الارتباطات بين مستويات ارتباط AABGPCR منظم الأوعية وشدة الأعراض السريرية في ME / CFS. كردود AABيتم تنشيطها بشكل متكرر عن طريق العدوى ، فنحن نميز بين المرضى المصابين وغير المصابينتسببت العدوى في ظهور ME / CFS. في دراسة حديثة ، وجدنا زيادة انتشارمتغيرات النوكليوتيدات المفردة المرتبطة بالمناعة الذاتية في CTLA4 و PTPN22 في ME / CFSالمرضى الذين يعانون من الأمراض المعدية فقط [25]. ارتباط الكاتيكولامينات بـ alpha1 / 2- AdRعلى خلايا العضلات الملساء الوعائية تسبب تضيق الأوعية ، بينما تتوسط في توسع الأوعيةعبر بيتا 2- AdR. ربط أنجيوتنسين 2 بنوع AT 1- R و endothelin -1 بنوع endothelin -1تعمل كل من مستقبلات A و B (ETA / BR) على تنشيط مسارات تضيق الأوعية الهامة. هؤلاءيتم زيادة الترابط عن طريق المجهود البدني [12]. تلعب المستقبلات التي تنشط بالبروتياز (PAR) دور aدور في تنظيم الأوعية أثناء الالتهاب. تم عرض تنشيط PAR -1 بواسطة الثرومبين لـتحريض انقباض الأوعية الدموية [26,27]. PAR -2 الذي يتم تنشيطه بواسطة التربسين يمكن أن يؤدي إلى حدوث التهاباتالتصاق الخلية بالبطانة [28]. يمكن للأستيل كولين التوسط في توسع الأوعية عبر M 3-إطلاق معتمد على AChR لأكسيد النيتريك [29]. 4- تم وصف تعبير AChR في ملفنظام الأوعية الدموية الدقيقة في الدماغ [30]. توقعنا أنه إذا لعبت مستويات AAB المنظمة الوعائية أدورها في الآلية المرضية لـ ME / CFS ، يجب أن ترتبط بخطورة المفتاحالأعراض والعجز.

2. المواد والأساليب

2.1. مرضى

تم تشخيص ما مجموعه 116 مريضا في العيادة الخارجية لنقص المناعةفي معهد علم المناعة الطبية في شاريتé Universitätsmedizin برلين بينأكتوبر 2016 ومايو 2017. استند تشخيص ME / CFS في جميع المرضى على 2003معايير الإجماع الكندي واستبعاد الأمراض الطبية أو العصبية الأخرىقد يسبب التعب من خلال التقييم السريري والمختبري الشامل [1]. كل المرضىحصل على فحص القلب قبل الإحالة. في حالة الاشتباه في الروماتيزم ،أمراض الجهاز الهضمي أو العصبية ، تمت إحالة المرضى إلى المتخصصين قبلأعطيت التشخيص ME / CFS. تمت الموافقة على الدراسة من قبل لجنة الأخلاقيات فيشاريتé Universitätsmedizin Berlin (EA4 / 090/10) وفقًا لإعلان عام 1964هلسنكي وتعديلاتها اللاحقة. أعطى جميع المرضى الموافقة المسبقة.

2.2. تحديد مستويات الأجسام المضادة وبيانات الدم المختبرية

قامت شركة CellTrend GmbH ، Luckenwalde ، ألمانيا ، بتحليل مستويات المصل من AAB مقابلalpha 1- و alpha 2- و beta 1- و beta 2- و beta 3- AdR و M 3- و M 4- AChR ؛ AT 1- R و ETA-R و ETB-R ؛PAR1 / 2. تم السماح لعينات الدم الكاملة من كل شخص بالتخثر في درجة حرارة الغرفةثم طرده في عام 2000× g لمدة 15 دقيقة في جهاز طرد مركزي مبرد. كان المصلمنقى ومخزن في−35 ◦تم قياس AAB في عينات مصل الدم باستخدام شطيرةمجموعة ELISA (CellTrend GmbH ، Luckenwalde ، ألمانيا). المايكروتر 96- جيد البوليسترينكانت الألواح مغلفة ببروتينات مستقبلات كاملة الطول. للحفاظ على التوافقحواتم المستقبل ، تمت إضافة 1 ملي كلوريد الكالسيوم إلى كل عازلة. ينسختم تحضين عينات من 1: 100 تخفيف مصل في 4◦C لمدة 2 ساعة. بعد خطوات الغسيل ، الأطباقحضنت لمدة 60 دقيقة مع تخفيف 1:20 ، 000 من الفجل الحار - بيروكسيداز الماعزيستخدم IgG المضاد للإنسان في الكشف. من أجل الحصول على منحنى قياسي ، كانت اللوحاتحضنت بمصل اختبار من مريض ذو مؤشر إيجابي GPCR AAB. كانت إليساتم التحقق من صحتها وفقًا لـ "إرشادات الصناعة: التحقق من صحة طريقة التحليل الحيوي".تم تحديد تركيز الفئات الفرعية IgG و IgA و IgM و IgE و IgG في الدم فيشاريتé مختبر التشخيص Labor Berlin GmbH.

2.3 استبيانات لتسجيل الأعراض

تم تقييم وجود وشدة الأعراض في المرضى الذين يعانون من ME / CFS على أساسبشأن معايير الإجماع الكندي لعام 2003 [1,31]. أعراض الكاردينال التعب وآلام العضلات ،الأعراض المناعية (تعني الأعراض الثلاثة لألم الغدد الليمفاوية والتهاب الحلق والأنفلونزاالأعراض) والضعف الإدراكي (يعني الأعراض الثلاثة لاضطراب الذاكرة ،تم تسجيل القدرة على التركيز والتعب العقلي) بين 1 (لا توجد أعراض) و10 (أشد الأعراض) من قبل المرضى. كانت أعراض الخلل اللاإراديتم تقييمه من خلال النتيجة المركبة للأعراض اللاإرادية 31 (البوصلة 31) [32]. بالإضافة الى،تم فحص الإعاقة باستخدام درجة بيل مع التركيز على مستوى التقييد اليوميتسيير [33] والتعب باستخدام نقاط التعب الكلدانية [34]. الأنشطة البدنية اليوميةتم تقييم الحياة من خلال المسح الصحي القصير النموذج 36 (SF -36) [35]. 

2.4 تحليل احصائي

تم إجراء تحليلات البيانات الإحصائية باستخدام IBM SPSS Statistics 22. 0 (New York، NY،الولايات المتحدة الأمريكية) ، GraphPad Prism 6. 0 (سان دييغو ، كاليفورنيا ، الولايات المتحدة الأمريكية) و R4. 0 (مؤسسة R للإحصاءالحوسبة ، فيينا ، النمسا.كل المعلوماتتم تقديمه كنطاق متوسط ​​وربعي (IQR) ، وانحراف متوسط ​​ومعياري(SD) أو التردد (n) والنسبة المئوية عند الاقتضاء. مقارنات كميةتم إجراء المعلمات بين مجموعتين باستخدام مان ويتني اللامعلميةاختبار. تمت مقارنة المعلمات الفئوية بين المجموعات الفرعية من خلال تطبيق Pearsonχ2-اختبار. تم إجراء تحليل الارتباط باستخدام معامل سبيرمان اللامعلمي.بسبب الاختبارات المتعددة ، تم تطبيق تصحيح Benjamini-Hochberg (BH) بهدفالسيطرة على معدل اكتشاف خاطئ بنسبة 5 في المائة. معدلةp- القيم <0. 05 تم اعتبارها لتقديمهادليل على نتيجة ذات دلالة إحصائية.

انقر هنا لشراء Cistanche

3. النتائج

3.1. خصائص الفوج

قمنا بتحليل مجموعة من 116 مريضًا من ME / CFS لربط مستويات AAB معشدة الأعراض. يتم عرض خصائص المريض في الجدول1. كان متوسط ​​العمر43 سنة(معدل الذكاء: 31-50) ، ومتوسط ​​المدة السابقة للمرض وقت التحليلكان أربع سنوات (معدل الذكاء: 2-9). إجمالاً كان 83 من أصل 116 مريضًا (72 بالمائة) من الإناث و 86 (74 بالمائة)أبلغت عن ظهور عدوى مسببة للمرض. المرضى الذين يعانون من بدء العدوىكانوا أصغر سنًا بفارق متوسط ​​قدره عشر سنوات (p = 0. 005) وأبلغت عن مرض أقصرالمدة الزمنية (p = 0. 022). لا توجد فروق في شدة الأعراض ، مقياس العجز بيل ،قيمت SF -36 الوظيفة المادية و COMPASS 31- الخلل الوظيفي اللاإرادي (الجدول1) ولا فيمستويات AAB (الجدول2) بين هذه المجموعات.

3.2 ارتباط AAB بإجمالي IgG والعمر

كما لاحظنا بالفعل في دراسة سابقة [19] ، أظهرت معظم مستويات AAB أارتباط إيجابي مع مجموع فئات IgG و IgG الفرعية ، في الغالب مع IgG1 و IgG3(الجدول S1). نظرًا لأن GPCR AAB تنتمي إلى شبكة تنظيمية لـ AAB ، فقد يكون مستواهاتعتمد على مستويات IgG الإجمالية. علاوة على ذلك ، لاحظنا وجود علاقة عكسية مع العمر بالنسبة للبعضAAB (الجدول S1) ، وكذلك بين العمر وإجمالي IgG (المجموعة الكاملة: r =−0.2526; p = 0.007, n = 114). لذلك ، قمنا بحساب نسب AAB / IgG لتصحيح تأثير العمر (الجدول2 والجدول S2).

3.3 ارتباط AAB بدرجات الأعراض السريرية

ترتبط مستويات AAB المختلفة بشدة الأعراض (الجدول S3).علاوة على ذلك ، نحنلوحظ وجود ارتباط إيجابي بين alpha1 / 2- AdR و M 4- AChR و ETA-R مع المرضالمدة (الجدول S2). التقليل من تأثير العمر باستخدام نسب AAB / IgG للارتباطأدت التحليلات ، بشكل عام ، إلى تقديرات ارتباط أعلى (ص) وتوصل المزيد من الارتباطات إلى أمستوى الأهمية (الجدول S4). قمنا بتحليل مجموعات المرضى وفقًا لنوع المرضبداية. بما أن 74 في المائة من المرضى أبلغوا عن بداية معدية ، كانت هذه المجموعة أكبر بكثير منمجموعة البداية غير المعدية. ارتباط شدة الأعراض بنسب AAB / IgGيتم تصنيفها طبقيًا وفقًا لظهور المرض كقيم معامل ارتباط سبيرمانفي الشكل1، وتظهر ارتباطات الأعراض السريرية مع مستويات AAB المطلقة فيالشكل S1. تم العثور على معظم الارتباطات في المرضى الذين يعانون من بداية العدوى فقط ،في حين تم العثور على ارتباطات أقل وأخرى في تلك التي لا تسبب العدوى(الجدولان S3 و S4)

شكل 1.الارتباطات بين شدة الأعراض ونسب AAB / IgG. تحليل الارتباط لنسب AAB / IgG معشدة (A) إعياءوآلام العضلات ودرجات الأعراض المعرفية والمناعة والأداء البدني (SF -36) وبيلدرجة الإعاقة و (B) مع النطاقات الفرعية COMPASS 31. تظهر معاملات ارتباط سبيرمان (ص) للمرضى الذين يعانون منظهور العدوى (الأشرطة السوداء) والمرضى دون ظهور العدوى (الأشرطة الرمادية). ارتباطات كبيرة سابقةيتم تمييز التصحيح إلى BH بعلامات نجمية (*p < 0.05,="" **="">p < 0.01),="" correlations="" that="" remained="" signifificant="" after="" bh-correction="">يشار إليها بأشرطة مخططة بالأبيض والأسود.في المرضى الذين يعانون من بداية العدوى (n = 86) ، ترتبط شدة التعب بشكل إيجابيمع معظم نسب AAB / IgG ، بما في ذلك تلك مقابل alpha1 / 2- AdR ، beta1 / 2 / 3- AdR ،M3 / 4- AChR و AT 1- R و ETA-R و ETB-R ، لكن ليس PAR -1 / 2 (الشكل1أ ، أشرطة سوداء). المصحفأظهرت شدة الألم النسائي (cle) ارتباطات مشابهة للإرهاق ، باستثناء بيتا 3- AdR-AAB / IgG.

أظهرت الوظيفة الفيزيائية SF -36 نمط ارتباط مشابهًا لـإعياءوالعضلاتألم مع ارتباطات سلبية كبيرة (بسبب انخفاض الدرجات التي تشير إلى أنه أكثر شدةضعف) مع alpha 2- AdR-، beta1 / 2- AdR- and M 4- ACh-AAB / IgG. في المقابل ، فإنترتبط شدة الأعراض المعرفية بشكل إيجابي بـ AT 1- R و ETA-R-AAB / IgGفقط. شدة درجة إعاقة بيل أظهرت ارتباطًا سلبيًا مشابهًا معAT 1- R- و ETA-R- ، ومع alpha1 / 2- AdR-AAB / IgG. لنتيجة المناعة ، فقطتم العثور على ارتباط عكسي مع PAR1. لم ترتبط درجة إجهاد الكلدر بـAAB / IgG (غير معروض). تظهر مخططات التبعثر للارتباطات المهمة في الأشكال S2-S5.لم يتم العثور على أي من هذه الارتباطات المهمة بين التعب وآلام العضلاتالمرضى دون ظهور العدوى (الشكل1أ ، أشرطة رمادية). العلاقات بينكانت معظم درجات الوظائف البدنية لـ AAB / IgG و SF -36 معاكسة لتلك الخاصة بالمرضىمع بدء العدوى. ومع ذلك ، فإن تقديرات الارتباط (ص) بين AT 1- RAAB/ IgG والأعراض المعرفية وبين AT 1- R- و ETA-R-AAB / IgG وكانت نتيجة بيل مماثلة لتلك الخاصة بالمرضى الذين يعانون من بداية العدوى. مثل هذه المجموعة الفرعيةكان أصغر بكثير (n = 30) ، فقد يفسر هذا نقص الأهمية. علاوة على ذلك ، وجدنا ملفعلاقة سلبية معنوية بين ETB-R-AAB / IgG ودرجة بيل في هذه المجموعة فقط.تم العثور على أنماط ارتباط مثيرة للاهتمام أيضًا لـ AAB / IgG والمجالات الثلاثةمن الوظائف التقويمية والجهاز الهضمي والحركي الحدقي التي تم تقييمها بواسطة البوصلة 31استبيان (الشكل1ب). في المرضى الذين يعانون من بدء العدوى ، الجهاز الهضميترتبط الأعراض إيجابيًا بـ alpha1 / 2- AdR- والأعراض الحركية الحدقةبنسب ألفا 1- و beta2 / 3- AdR- و M 4- AChR-AAB / IgG. في المقابل ، فإن عدم الإصابةمجموعة البداية المشغلة أظهرت ارتباطات قوية بين alpha1 / 2- AdR- و beta1 / 2 / 3- AdRAAB / IgG مع أعراض انتصابية وارتباط عكسي لـ PAR 2- AAB / IgG معالأعراض الحركية الإفرازية ، والتي تكون غائبة في المجموعة الفرعية الأخرى. لم نلاحظأي من هذه الارتباطات مع إجمالي IgG (غير موضح). المرضى غير المصابين بالعدوىكان للبداية فترة مرض أطول بكثير قبل هذه التحليلات (الجدول1). كما نحنلوحظ أن ارتفاع نسب alpha1 / 2- AdR و M 4- AChR و ETA-R-AAB / IgGمع مدة المرض الأطول (الجدول S2) ، قد يكون لذلك تأثير على العلاقات المتبادلةalpha1 / 2- AdR / IgG مصحوبًا بأعراض انتصابية.في المرضى الذين يعانون من بداية العدوى ، فإن معظم ارتباطات نسبة AAB / IgG معالتعب وآلام العضلات والأعراض المعرفية ، وكذلك درجة بيل مع ETA-R-AAB / IgG ،بقيت كبيرة بعد تصحيح BH (الجدول3 والشكل1). بالإضافة إلى ذلك ، الجمعيةمن الأعراض الحركية الحدقة مع M {0}} AChR-AAB / IgG ظلت كبيرة. بعد BHتصحيح ، لا لوحظ أي من الارتباطات في المرضى دون ظهور العدوىظلت كبيرة.

4. مناقشة

هناك أدلة متزايدة على دور الخلل في الأوعية الدموية في ME / CFS الذي يظهرالارتباطات مع الأعراض الرئيسية [11]. في هذه الدراسة ، وجدنا العديد من الارتباط الرائعمضادات الأكسدة في الأوعية الدموية مع الأعراض السريرية في ME / CFS. الاعتماد بينيشير التدرج البيولوجي المقاس لـ AAB وشدة الأعراض إلى وجود سبباتصال آلي.بسبب ارتباط AAB التنظيمي الطبيعي مع إجمالي IgG [19] والاعتماد علىمستويات IgG على العمر [36] ، تم استخدام نسب AAB / IgG في تحليلاتنا من أجل تصحيحهاتأثير العمر. تم الكشف عن استخدام نسب AAB / IgG بدلاً من مستويات AAB المطلقةارتباطات أقوى وأكثر وأكثرp- وصلت القيم إلى مستوى من الأهمية.تمشيا مع فرضيتنا عن دور AAB الفعال في الأوعية في ME / CFS ، وجدنا ذلكمستويات alpha1 / 2- و beta1 / 2 / 3- AdR- و M3 / 4- AChR- و AT 1- R- و ETA / BR-AAB / IgGجميع النسب ترتبط بشكل كبير مع شدة التعب ، باستثناءبيتا 3- AdR-AAB / IgG ، مع ألم عضلي. نفس AAB alpha 2- AdR-، beta1 / 2- AdR- و4- AChR- (ولكن ليس AT 1- R-، ETA / BR-) مرتبط بالوظيفة المادية SF -36. تاناكاوآخرون. وصفت بالفعل مستويات M-AChR-AAB (بدون بيانات عن النوع الفرعي M) فييجب أن يترافق ME / CFS مع ضعف العضلات [18]. بينكي وآخرون. لا يمكن أن تظهرارتباط AAB مقابل beta1 / 2- AdR و M3 / M 4- AChR بالعديد من العناصر المتعلقة بالصحةالاستبيانات ، ولكن كانت مجموعاتهم صغيرة نوعًا ما ، وتشمل الأعراض الرئيسية التعب ،لم يتم تقييم آلام العضلات والأعراض المعرفية والمستقلة بشكل منفصل [20]. نحنوجدت ارتفاع AAB مقابل الإصدار التجريبي 2- AdR ، وكذلك M3 و M 4- AChR ، في مرضى ME / CFSفي دراستنا السابقة [19]. 

في هذه الدراسة ، لم يتم تحديد شدة الأعراض.في المرضى الذين يعانون من متلازمة عدم انتظام دقات القلب الوضعي (POTS) ، ذكرت إحدى الدراسات أنها مرتفعةمستويات AAB مقابل ألفا 1- AdR و M 4- AChR للارتباط مع شدة الأعراض [37], بينما أظهر آخر مستويات مرتفعة من AAB مقابل الإصدار التجريبي 1- AdR- والإصدار التجريبي 2- AdRترتبط بشدة الأعراض [38]. لاحظنا نمطًا مميزًا للضعف الإدراكي ، والذي كان مرتبطًا بهمع ETA-R و AT 1- R-AAB. ذات أهمية ، ETA / BR- ، AT 1- R- والمزيد alpha1 / 2- AdRارتبط AAB / IgG مع شدة درجة إعاقة بيل أيضًا ، حيث استحوذ على الجهد المبذول فيانخفاض الأعراض والقدرة على العمل. ETA-R- و AT 1- R- و alpha1 / 2- AdR كلها نشطةمسارات مضيق الأوعية التي يتم تحفيزها عن طريق المجهود البدني [12]. مستويات محسّنة من AT 1- R.AAB هي عامل خطر راسخ لرفض زرع الكلى [14]. في ارتفاع ضغط الدم ،مرتفعة AT 1- R-AAB و alpha 1- AdR-AAB تم وصفها مما يشير إلىتأثير على مستقبلاتهم [39]. علاوة على ذلك ، كان AT 1- R-AAB مرتبطًا بشيخوخة الأوعية الدمويةوتصلب الشرايين [40,41]. تم وصف دور ETA-R-AAB في المناعة الذاتيةارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي في كل من الذئبة الحمامية الجهازية والصلبة الجهازيةrosis [42,43]. مفهومنا لـ ETA-R الأعلى و AT 1- R AAB / IgG للارتباط مع الإدراكضعف بسبب تضيق الأوعية يتماشى مع الدراسات الأخيرة التي أجراها فان كامبين وآخرون ،يظهر كلا من نقص تدفق الدم الدماغي وانخفاض في الوظيفة المعرفية في ME / CFS عندالضغط الانتصابي [9,10]. تم العثور على أنماط ارتباط مثيرة للاهتمام لنسب AAB / IgG والجهاز الهضميوالوظيفة الحركية الحدقة في مجموعة بداية العدوى أيضًا. المعدةترتبط أعراض الخصية بـ alpha1 / 2- AdR-ABB / IgG. هذا الاكتشاف يتماشى معأظهرت دراسة أن حركية القولون والمستقيم تتوسطها ألفا 1- AdR [44]. الحدقةالأعراض المرتبطة بـ alpha 1- AdR-، beta2 / 3- AdR- and M 4- AChR-ABB / IgG. عند BHتصحيح ، فإن ارتباط الأعراض الحركية الحدقة بـ M 4- AChR-ABB / IgG ظلمهم. تم وصف تعبير AChR 4- في نظام الأوعية الدموية الدقيقة في الدماغ وبطانة القرنية [30,45]. 

بشكل ملحوظ ، لم نعثر على ارتباطات ذات دلالة إحصائية بين AAB / IgG ضد AdR و AChR وفي 1- R / ET-R مع التعب وآلام العضلات و AdR- و AChR-ABB / IgG مع SF -36 physiكال في المرضى الذين لا يعانون من ظهور عدوى مسببة للمرض. ومع ذلك ، مماثلةتقديرات ارتباطات نسب AAB / IgG بـ AT 1- R / ETA-R و alpha1 / 2- AdR مع cogتم العثور على nition و Bell Score ، والتي لم تكن ذات أهمية ، مرتبطة على الأرجح بثلاثة أضعافانخفاض عدد المرضى في هذه المجموعة. فقط في المرضى الذين يعانون من ظهور مرض غير معديارتباطات كبيرة لأعراض عدم تحمل الانتصاب مع كل AdR-AAB / IgGشوهد. علاوة على ذلك ، هناك ارتباط عكسي لـ PAR 2- AAB / IgG مع الأعراض الحركية الإفرازيةوجد. تم تنشيط PAR2 عن طريق التربسين للتوسط في إفراز اللعاب [46]. يختلف GPCR AAB عن الأجسام المضادة الكلاسيكية التي تنشط وتكمل بشكل متكررويمكن أن يتوسط الالتهاب والدمار [47]. لا يوجد تأثير سام للخلايا أو مكملتم الإبلاغ عن تفعيل GPCR AAB حتى الآن. ربط GPCR AAB على وجه التحديدإلى المستقبلات المقابلة لها ، والتي يمكن أن يكون لها عواقب وظيفية. كلاهما محفزتم وصف التأثيرات المناهضة والمثبطة للمضادات [13,15,48]. مع مراعاةوظيفة ناهضة ، العديد من ارتباطات AAB مع الأعراض التي وجدناهامعقول. يمكن أن تفسر المستويات المرتفعة من AT 1- R / ETA-R AAB الارتباط جيدًامع مزيد من الخلل المعرفي بسبب تأثيرها على تضيق الأوعية الموصوفةفي العديد من الأمراض الأخرى [49]. بطريقة مماثلة ، يمكن أن يفسر نشاط PAR2 المعززانخفاض الأعراض الحركية الإفرازية وتحسين ألفا 1- نشاط AdR أكثر في الجهاز الهضميأعراض [44]. يمكن أن يكون الارتباط العكسي لدرجة المناعة مع PAR 1- AAB / IgGمفسرة بالمستويات المنخفضة من PAR 1- AAB ، مما يؤدي إلى انقباض أقل في الأوعية الدموية [26,27]. الارتباطات المستويات المرتفعة لكل من alpha- و beta-AdR-AAB مع التعب الشديدوألم العضلات في ما بعد العدوى ME / CFS يمكن أن يشير إلى فرط نشاط تضيق الأوعيةalpha-AdR-AAB أو ضعف وظيفة بيتا الموسع للأوعية 2- AdR-AAB. سابقا ، نحنوجدت ضعفًا في وظيفة بيتا المناهضة 2- AdR-AAB في خط الخلايا المناعية والمراسلالمقايسات في مرضى ME / CFS مع مستويات AAB أعلى [22]. AAB مقابل الإصدار التجريبي 1- AdR كاناتبين أنه يضعف كلاً من 1- AdR- و beta 3- AdR-mediation بوساطة في الجرذان [50]. قد يلعب الخلل في AdR دورًا على وجه التحديد عند المجهود مع الإصدار المحسن لـالأدرينالين والنورادرينالين ، مما يؤدي إلى زيادة تضيق الأوعية ونقص تدفق الدممع تعب متتالي وآلام في العضلات. من المحتمل أن تكون آليات المناعة الذاتية فيME / CFS بعد العدوى [25]. نظرًا لأن كل هذه AAB تنظيمية طبيعية ، فإن خلل AABقد تتطور أثناء الإصابة عن طريق تنشيط المتفرج والتحول الجسدي المفرط الناتجفي AAB مع ارتباط مستضد أقوى أو متغير بـ GPCR أو في انتشار حاتمة.

معفيما يتعلق بـ AdR ، سيكون مثل هذا السيناريو متوافقًا مع المرضى الذين يبلغون بشكل متكرر عن أنالعدوى في المواقف العصيبة ، ويفترض أنها تتماشى مع التنشيط الناجم عن الإجهادمن AdR ، تسبب في ظهور المرض.أكثر الأنماط تباينًا التي لاحظناها بين المجموعات الفرعية للمرضى هيالارتباطات بين جميع AdR-AAB مع الخلل الوظيفي الانتصابي في الأمراض غير المسببة للعدوىولكن مع التعب وآلام العضلات و SF -36 في ME / CFS بعد العدوى. منذ AAB المطلقالمستويات ، وكذلك نسب AAB / IgG ، لم تختلف بين المجموعتين الفرعيتين للمرضى ، وهذايشير إلى أنه ليس فقط مستوى AAB بل وظيفة AAB أوتختلف المستقبلات في هذه المجموعات الفرعية للمرضى. لمتابعة هذه الفرضية ، فيالمرضى الذين يعانون من بداية غير مسببة للعدوى ، قد لا تكون وظيفة استجابات AdR-AABيمكن تغييرها ، لكن الارتباطات هنا يمكن أن تعكس استجابة تكيفية. على سبيل المثال ، المرضىالمصابين بأمراض النسيج الضام ، مثل متلازمة إهلرز دانلوس (EDS) ، هم في أعلىخطر تطوير ME / CFS. هنا تكون الأوعية الدموية أكثر مرونة ، مما يؤدي إلى انخفاض ضغط الدموضغط الدم الانبساطي وعدم انتظام دقات القلب وغالبًا ما يحدث ذلك. المرضى لديهم اللاإراديضعف مع مشاكل الجهاز الهضمي واضطراب وظيفة المثانة كذلك. هناكهو دليل على أن المرضى الذين يعانون من EDS قد زادوا من تضيق الأوعية بسبب الأدريناليةفرط الاستجابة [51]. من المغري التكهن بأن هؤلاء المرضى مرتفعينيعكس AdR-AAB هذا النشاط التعويضي المفرط للنظام الأدرينالي. في النسقمع هذا المفهوم ، في المرضى الذين يعانون من POTS ، مستويات مرتفعة من AAB مقابل ألفا 1- AdR وارتبط 4- AChR بشدة الأعراض [37]. أحد قيود هذه الدراسة هو أن العديد من الارتباطات لم تعد واضحة بعد ذلكتصحيح للاختبارات المتعددة بسبب العديد من المعلمات التي تم تحليلها في دراستنا.

نحنقدم كلا من الارتباطات المصححة وغير المصححة من أجل معالجة احتمالالرفض غير الضروري للنتائج الحقيقية عند التعديل للاختبار المتعدد [52]. اليعتمد تفسير النتائج في المجموعة دون ظهور العدوىعدد أقل من المرضى وبعض النتائج غير المهمة. نحن لم نزيد منتسبب عدد المرضى غير المصابين في الإصابة بـ ME / CFS لأننا لم نرغب في الإضافةمجموعة من المرضى تم تشخيصها وتحليلها في وقت لاحق. بالإضافة إلى ذلك ، ظهور المرضتم الإبلاغ عنها ذاتيًا ، وقد يتم تصنيف بعض المرضى بشكل خاطئ. يتم الإبلاغ عن شدة الأعراض ذاتيًاوتدبير شخصي ، يؤدي إلى توزيع واسع. كما هي اضطرابات النومأحد الأعراض الرئيسية في ME / CFS أيضًا ، والنوم مرتبط بالجهاز السمبتاوي ، أيجب تقييم درجة النوم في مزيد من الدراسات. علاوة على ذلك ، لم نقم بتحليل صحيمجموعة التحكم في هذه الدراسة. في الدراسات السابقة والجارية غير المنشورة ، نحن باستمراروجدت أن مجموعة فرعية من حوالي ثلث مرضى ME / CFS لديها AAB أعلىمقابل الإصدار التجريبي 2- AdR بالإضافة إلى M3 / M 4- AChR مقارنةً بعناصر التحكم السليمة [19,20]. الموجوداتمن دراستنا الوظيفية الحديثة تشير إلى أن الوظيفة المناهضة للبيتا 2- AdR AABقد يتم تخفيفه في مرضى ME / CFS أيضًا ، على الرغم من مستويات AAB الطبيعية [22]. في الختام ، تقدم دراستنا دليلًا على أن AAB و / أو مسارات مستقبلاتيلعب كل من AdR و AChR وكذلك AT {0}} R و ET-R دورًا في ME / CFS بسبب الارتباط بـشدة الأعراض. وبالتالي ، فمن المتصور أن العديد من أعراض ME / CFS ، بما في ذلكيمكن التوسط في التعب وآلام العضلات وضعف الإدراك وعدم التنظيم اللاإراديأو تتفاقم بسبب هذه AAB. هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لفك الآليةوخصوصية الربط لهذه GPCR-AAB ، وتأثيرها على وظيفة الأوعية الدموية فيME / CFS ، وكيف يمكن ترجمة ذلك إلى مفاهيم علاجية. في حالة الاختلال الوظيفيAAB ، العلاجات التي تستهدف AAB ، مثل الامتصاص المناعي أو ريتوكسيماب ، من شأنهامبررة وأثبتت فعاليتها في مجموعة فرعية من مرضى ME / CFS (تمت المراجعةفي [5]). يمكن تطوير المزيد من الاستهداف المحدد للخلل الوظيفي أو التنظيمي لـ AABاستراتيجيات العلاج في ME / CFS.

5. براءات الاختراع

تحمل شركة CellTrend GmbH براءة اختراع لاستخدام الأجسام المضادة لمستقبلات بيتا الأدرينالية فيتشخيص CFS.

المواد التكميلية:الجدول S1: الارتباطات شبه السريرية AAB ، الجدول S2: نسبة AAB / IgG الفقرةالارتباطات السريرية ، الجدول S3: الارتباطات السريرية لـ AAB بين AdR- و AChR- و AAB الأخرى ؛ بدايةطبقي ، الجدول S4: الارتباطات السريرية لـ AdR- و AChR- ونسبة AAB / IgG الأخرى ؛ بداية طبقيةالشكل S1: الارتباطات بين شدة الأعراض و AAB ، الشكل S2: الارتباطات مع التعبفي المرضى الذين يعانون من بداية العدوى ، الشكل S3: الارتباطات بألم العضلات ، والإدراك والأعراض المناعية في المرضى الذين يعانون من بداية العدوى ، الشكل S4: الارتباطات مع درجة بيل ،الأداء البدني وأعراض الخلل اللاإرادي في المرضى الذين يعانون من العدوىالشكل S5: الارتباطات في المرضى دون ظهور عدوى.

الكاتب الاشتراكات:وضع المفاهيم ومنهجية علوم الكمبيوتر و MS و SL و HF و HH ؛ تصديق،MS و HF و SB و FS ؛ التحليل الرسمي ، MS ؛ التحقيق ، SB ، CK ، PG و HH ؛ الموارد ، CKو PG. تنظيم البيانات ، MS ، SL و TL ؛ الكتابة - إعداد المسودة الأصلية ، MS ، HF و CS ؛كتابة - مراجعة وتحرير ، SL ، FS ، SB ، AP ، CK ، PG ، TL ، GR و HH ؛ التصور ، التردد العاليو MS ؛ الإشراف ، CS ؛ إدارة المشروع ، علوم الكمبيوتر ؛ الحصول على التمويل ، CS جميع المؤلفين لديهمقراءة النسخة المنشورة من المخطوطة والموافقة عليها.

التمويل:تم تمويل هذا البحث من قبل مؤسسة Weidenhammer-Zöbele ، وحصل مرض التصلب العصبي المتعدد علىمنحة دراسية من مؤسسة الأصوات الضائعة.

بيان مجلس المراجعة المؤسسية:أجريت الدراسة وفقًا لإرشاداتإعلان هلسنكي والموافقة عليه من قبل لجنة الأخلاق الخيريةé جامعة برلين(رمز البروتوكول EA4 / 090/10 ، تاريخ الموافقة 11 ديسمبر 2012).

بيان الموافقة المستنيرة:تم الحصول على الموافقة المستنيرة من جميع الموضوعات المشاركة فيالدراسة.

بيان توفر البيانات:البيانات المقدمة في هذه الدراسة متاحة بناء على طلب معقولمن المؤلف المقابل.

شكر وتقدير:تم الاعتراف بدعم رعاية المرضى الداخليين وإدارة البيانات من قبل سيلفيا ثيل. علاوة على ذلك ، نشكر جميع المرضى الذين تبرعوا بثقة بعينات دمائهم ووافقوا على ذلكالمشاركة في هذا المشروع البحثي.

تضارب المصالح:HH ، العضو المنتدب لشركة CellTrend GmbH ، حاصل على براءة اختراع لاستخدام بيتاالأجسام المضادة لمستقبلات الأدرينالية في تشخيص متلازمة التعب المزمن. يعلن جميع المؤلفين الآخرين عدم وجود تضارب في المصالح.لم يكن للممولين دور في تصميم الدراسة ؛ في جمع أو تحليل أو تفسيربيانات؛ في كتابة المخطوطة ، أو في قرار نشر النتائج.