نقص الالتهام الذاتي في اضطرابات النمو العصبي الجزء الأول

خلاصة

الالتهام الذاتي هو مسار للهضم الذاتي للخلية من خلال الليزوزوم ويلعب دورًا حاسمًا في الحفاظ على التوازن الخلوي والحماية الخلوية. يكشف توصيف الجينات المرتبطة بالبلعمة الذاتية في النماذج الخلوية والحيوانية عن وظائف فسيولوجية متنوعة للبلعمة الذاتية في أنواع الخلايا والأنسجة المختلفة.

تعد الالتهام الذاتي إحدى النقاط الساخنة في الأبحاث الحالية، والذاكرة جزء أساسي من حياتنا اليومية. لا يبدو أن هناك الكثير من الارتباط بين الاثنين، لكن تربطهما علاقة وثيقة جدًا.

الالتهام الذاتي هو العملية التي تقوم الخلايا من خلالها بالتقاط مكوناتها وتفكيكها وإعادة استخدامها. هذه العملية موجودة في معظم الخلايا. يمكن أن يوفر العناصر الغذائية التي تحتاجها الخلايا أثناء تنظيف المواد الضارة في الخلايا والحفاظ على التمثيل الغذائي الطبيعي للخلايا.

في السنوات الأخيرة، وجدت الدراسات أن الالتهام الذاتي يرتبط ارتباطًا وثيقًا بالذاكرة. يمكن للالتهام الذاتي تنظيف النفايات والمواد الضارة في الخلايا، مما يؤثر على وظيفة الخلايا العصبية وبالتالي يؤثر على التشغيل الطبيعي للذاكرة. بالإضافة إلى ذلك، يمكن للالتهام الذاتي أيضًا تعزيز عملية التمثيل الغذائي وتوليد مكونات خلوية جديدة أثناء دورة الخلية، وهو أمر مفيد جدًا لإصلاح الخلايا العصبية وتحسين الذاكرة.

بالإضافة إلى ذلك، وجدت الدراسات أن الالتهام الذاتي قد يكون مفيدًا جدًا أيضًا في الوقاية من الأمراض. على سبيل المثال، يمكن للالتهام الذاتي إزالة البروتينات المتراكمة في الخلايا، والتي غالبًا ما تظهر عند كبار السن والمرضى الذين يعانون من أمراض مرتبطة بالعمر. تنظيف هذه البروتينات يمكن أن يمنع بشكل فعال موت الخلايا العصبية وانحطاطها، وبالتالي تقليل حدوث الأمراض المرتبطة بالعمر.

باختصار، تلعب الالتهام الذاتي دورًا إيجابيًا للغاية في تحسين الذاكرة ومنع حدوث الأمراض. يجب أن نهتم بالحفاظ على نمط حياة صحي والحفاظ على التمارين الرياضية والنظام الغذائي المناسب، الأمر الذي يمكن أن يعزز حدوث الالتهام الذاتي، ويعزز الذاكرة، ويمنع حدوث الأمراض. يمكن ملاحظة أننا بحاجة إلى تحسين الذاكرة، ويمكن لـ Cistanche deserticola أن يحسن الذاكرة بشكل كبير لأن Cistanche deserticola هي مادة طبية صينية تقليدية لها العديد من التأثيرات الفريدة، أحدها هو تحسين الذاكرة. تأتي فعالية Cistanche deserticola من المكونات النشطة المتعددة التي يحتوي عليها، بما في ذلك حمض التانيك، والسكريات، وجليكوسيدات الفلافونويد، وما إلى ذلك. ويمكن لهذه المكونات تعزيز صحة الدماغ من خلال مجموعة متنوعة من المسارات.

انقر فوق تعرف على 10 طرق لتحسين الذاكرة

في الجهاز العصبي المركزي، عن طريق إعادة تدوير العضيات المصابة ومجمعات أو مجاميع البروتين غير المطوية، يتم دمج الالتهام الذاتي في الوظائف المتشابكة للخلايا العصبية وتخضع لتنظيم متميز في الأجزاء العصبية قبل المشبكي وبعد المشبكي.

أظهرت مجموعة كبيرة من الدراسات وظيفة الحماية العصبية للالتهام الذاتي في أمراض التنكس العصبي الرئيسية، مثل مرض الزهاي الرجال (AD)، ومرض باركنسون (PD)، ومرض هنتنغتون (HD)، والتصلب الجانبي الضموري (ALS).

أظهرت الأدلة الجينية والجينومية البشرية الحديثة دورًا ناشئًا وهامًا للالتهام الذاتي في نمو الدماغ البشري والوقاية من مجموعة من اضطرابات النمو العصبي.

سنراجع هنا الأدلة التي توضح العلاقة السببية بين نقص الالتهام الذاتي وأمراض الدماغ الخلقية، والآلية التي تعمل بها الالتهام الذاتي في النمو العصبي، والإمكانات العلاجية للالتهام الذاتي.

الكلمات المفتاحية: اضطرابات النمو العصبي، التوحد، الالتهام العصبي الذاتي، تكوين الخلايا العصبية، التطور التشابكي.

مقدمة

الالتهام الذاتي الكلي (يشار إليه فيما يلي باسم الالتهام الذاتي) هو مسار تحلل أساسي يتم من خلاله تحلل المكونات الخلوية وإعادة تدويرها من خلال الليزوزوم.

تعتمد الخلايا العصبية طويلة العمر بعد الانقسام الفتيلي في الدماغ على الالتهام الذاتي لإزالة مجاميع البروتين المختلة والعضيات للحفاظ على التوازن العصبي. ويرتبط النشاط مع مختلف أمراض الجهاز العصبي المركزي البشري (CNS) بما في ذلك الاضطرابات التنكسية العصبية واضطرابات النمو العصبي [1،2].

حتى الآن، تم وصف مجموعة محفوظة للغاية من الجينات المرتبطة بالالتهام الذاتي (ATGs) إلى جانب أدوارها في عملية الالتهام الذاتي [3]. تبدأ الالتهام الذاتي بتكوين مركب UNC مثل الكيناز (ULK1) الذي يتكون من ULK1 وATG13L وFIP200 وATG101 [4].

استجابةً لحالة التغذية للخلايا، يمكن فسفرة مجمع ULK1 بواسطة هدف الثدييات المتمثل في بروتين كيناز (AMPK) المنشط بمركب أوراباميسين 1 (mTORC1) لبدء أو إنهاء الالتهام الذاتي، على التوالي [5].

في ظروف استنفاد العناصر الغذائية، يتم إطلاق ULK1 من تثبيط mTORC1 وبعد ذلك يفسفر مكونات مركب Beclin 1- VPS34 لتنظيم نشاط كيناز VPS34، وهو مطلوب لنواة حامل البلعمة [6، 7]. يعتمد توسع البلعمة على نظامين من أنظمة الاقتران الشبيهة باليوبيكويتين والتي يتوسط فيها ATG7 [8].

باعتباره إنزيمًا شبيهًا بـ E1-، يستطيع ATG7 اقتران ATG5 وATG12 لتكوين مركب ATG5-12 الذي يرتبط بشكل أكبر بـ ATG16L1. بمساعدة مركب ATG16L1/ATG5-12، يمكن لـ ATG7 أيضًا تعزيز اقتران البروتين LC3-I مع فوسفوإيثانولامين لتوليد LC3-II، والذي يمكن أن يربط أغشية البلعمة الذاتية ويساعد في دخول الشحنات التوظيف [9، 10].

في نهاية المطاف، يندمج جسيم البلعمة الذاتية مع الليزوزوم لتكوين جسيم حالي ذاتي، حيث يحدث تحلل المادة السيتوبلازمية والعضيات في وجود الإنزيمات الحلمهة الليزوزومية. وقد أظهرت الأعمال المتنامية وجود صلة بين مسارات الإشارات الشاذة بما في ذلك الالتهام الذاتي واضطرابات النمو العصبي. اضطرابات النمو العصبي هي منطقة متعددة الأوجه من الأمراض العقلية، والتي تتميز بالعيوب المعرفية والضعف السلوكي.

اضطرابات النمو الأكثر شيوعًا هي اضطرابات طيف التوحد (ASDs) والتي يتم تشخيصها في المقام الأول عن طريق عيوب في التواصل والتفاعل الاجتماعي، بالإضافة إلى السلوكيات المقيدة والمتكررة [11].

غالبًا ما تكون اضطرابات طيف التوحد مصحوبة بأمراض مصاحبة أخرى، بما في ذلك الإعاقة الذهنية والعيوب الحركية وتشوهات المعالجة الحسية [11]. كشفت العديد من الدراسات عن مسببات اضطرابات طيف التوحد التي تعزى إلى عوامل وراثية وعوامل غير وراثية، مثل العوامل البيئية التي تؤثر على خطر تطور اضطرابات طيف التوحد بطريقة تكاملية [12، 13].

تشمل مجموعة فرعية من اضطرابات طيف التوحد مرض التوحد والتصلب الحدبي ومتلازمة X الهشة وغيرها [14]. تم تسليط الضوء على العلاقة السببية لضعف الالتهام الذاتي مع اضطرابات النمو العصبي من خلال تقرير حديث عن المتغيرات الضارة والمتنحية لـ ATG7 في البشر [15].

هنا، نلخص الأدلة التي تربط خلل تنظيم الالتهام الذاتي باضطرابات النمو العصبي ونراجع الأدوار الموجزة للالتهام الذاتي في النمو العصبي والوظيفة التشابكية.

دليل على خلل تنظيم الالتهام الذاتي في اضطرابات النمو العصبي الطفرات الجينية للجينات المرتبطة بالالتهام الذاتي في اضطرابات النمو العصبي

يضيف

يحدث اضطراب طيف التوحد بسبب مجموعة من العوامل الوراثية والبيئية. تقدر وراثة اضطراب طيف التوحد بنسبة 60-90% عن طريق التحليل التلوي [16].

حددت دراسات علم الوراثة البشرية التي أجريت على مجموعات كبيرة من مرضى التوحد والضوابط العديد من المتغيرات الجينية النادرة بما في ذلك متغيرات أرقام النسخ (CNVs) ومتغيرات النوكليوتيدات الفردية (SNVs) المرتبطة بـ ASD [17، 18].

من خلال تطبيق نموذج eXomeHidden Markov Model (XHMM) على عينة متطابقة من حالات ASD وضوابطه، حدد Buxbaum وزملاؤه سابقًا زيادة في CNV الصغيرة في حالات ASD [19].

ومن خلال إجراء تحليلات تخصيب ومسار للجينات التي تعطلت بسبب الحذف في حالات اضطراب طيف التوحد، لاحظوا إثراءًا كبيرًا لخمسة جينات مرتبطة بالالتهام الذاتي بما في ذلك GABARAPL2، وGABARAPL1، وMAP1LC3A، وGABARAP، وMAP1LC3B، وهم أخصائيو تقويم الثدييات لجين الالتهام الذاتي للخميرة Atg8 [19]. تشير الدراسة إلى خلل تنظيم البلعمة الذاتية ASD.

دعمًا لهذه الفكرة، ذكرت دراسة حديثة أن تجميع GABARAPs يزداد في دماغ مرضى التوحد بعد الوفاة وأن استنزاف الالتهام الذاتي في الدماغ الأمامي GABAergic interneurons في الفئران المراهقة يسبب تكوين أنواع عالية الوزن الجزيئي من GABARAPs [20]. تعرض هذه الفئران التي تعاني من نقص الالتهام الذاتي مجموعة متداخلة من الإعاقات السلوكية الاجتماعية الشبيهة باضطراب طيف التوحد [20].

اعتلالات بيضاء الدماغ الوراثية

اعتلالات بيضاء الدماغ الوراثية هي مجموعة من الاضطرابات غير المتجانسة التي تتميز بعيوب المادة البيضاء في الدماغ في الجهاز العصبي المركزي (CNS)، والضعف الحركي، وترنح، وضعف النمو المعرفي [21].

يعد بروتين VPS11، المشفر بواسطة جين VPS11، مكونًا أساسيًا في مجمعات بروتين CORVET (الفجوة الأساسية / ربط الإندوسوم من الفئة C) التي تشارك في الاتجار بالأغشية واندماج الليزوسوم والإندوسوم.

باستخدام التسلسل الخارجي الكامل، أبلغت دراستنا الأخيرة عن تماثل الزيجوت لمتغير خاطئ من VPS11 (C846G) في خمسة أفراد يعانون من متلازمة اعتلال بيضاء الدماغ [14].

وتشير الدراسة كذلك إلى أن طفرة C846G في VPS11 تعرض فقدان الوظيفة في مسار الالتهام الذاتي في الخلايا البشرية، وأن أسماك الزرد التي تحمل طفرة VPS11 تظهر انخفاضًا كبيرًا في تكوين النخاع في الجهاز العصبي المركزي [14]. تكشف الدراسة عن وجود خلل في مسار الالتهام الذاتي والليسوسومات الذي يتوسط VPS11-كآلية أساسية لبعض أشكال اعتلال بيضاء الدماغ.

ترنح الطفولة

ترنح الطفولة هو مرض نادر يؤدي إلى صعوبات في التنسيق والحركات، فضلا عن المشاكل المعرفية وتأخر النمو لدى الأطفال [22].

حددت دراسة حديثة طفرة ضائعة متماثلة الزيجوت في ATG5، وهو الجين الأساسي في الالتهام الذاتي، في شقيقين مصابين بالترنح الخلقي [22]. تعرض الخلايا المشتقة من الأشخاص عيوبًا في نشاط الالتهام الذاتي [22].

تُظهر الخميرة التي تحتوي على طفرة متجانسة من ATG5 مستويات أقل من الالتهام الذاتي مقارنة بالخلايا الطبيعية [22].

توضح التجارب الإضافية أن إدخال ATG5 البشري من النوع البري، ولكن ليس بشكل متحور، في ذباب الفاكهة الذي يفتقر إلى ATG5 يمكن أن يستعيد الحركة الطبيعية [22]. وتشير النتائج إلى أن الطفرة في ATG5 هي المسؤولة عن أعراض ترنح الطفولة.

صغر الرأس الأولي

صغر الرأس الأولي هو اضطراب نمو عصبي خلقي يتميز بانخفاض محيط الرأس وحجم المخ [23].

باستخدام التحليل الخارجي الكامل، حددت دراسة حديثة طفرة سائدة في ALFY، تشفر بروتين سقالة الالتهام الذاتي، كطفرة مسببة لصغر الرأس الأولي [23].

أظهرت النتائج أن الذباب المعدل وراثيا مع الإفراط في التعبير عن ALFY البشري المتحول يلخص النمط الظاهري لصغر الرأس لدى المرضى من البشر [23]. توضح التجارب الإضافية أن ALFY من النوع البري، وليس ALFY البشري المتحول، يتحكم في إزالة مجاميع DVL3 لتنظيم إشارات Wnt [23].

في الآونة الأخيرة، ماسون وآخرون. ذكرت أن القضاء على تعبير ALFY في أدمغة الفئران يسبب الاتصال المحوري التنموي ويضعف تكوين صوار الدماغ الأمامي الرئيسي [24].

بشكل جماعي، تشير هذه النتائج إلى أن الالتهام الذاتي بوساطة ALFY يلعب دورًا حاسمًا في تطور الدماغ البشري وصغر الرأس.

For more information:1950477648nn@gmail.com