نقص الالتهام الذاتي في اضطرابات النمو العصبي الجزء 2

اضطرابات النمو المعقدة

يعد WIPI2، وهو تماثل الثدييات لخميرة Atg18، منظمًا رئيسيًا للالتهام الذاتي. يتفاعل WIPI2 مع ATG16L1 ويقوم بتجنيد مجمع ATG 12- ATG 5- ATG16L1 في البلعم وبالتالي يعزز دهون LC3 وتكوين البلعمة الذاتية اللاحقة [25].

الذاكرة البشرية هي آلية رائعة تسمح لنا بالاحتفاظ بذكريات تجارب الماضي واستدعاء المعلومات المفيدة منها في أي وقت. ومع ذلك، قد يجد بعض الأشخاص أن ذاكرتهم ضعيفة، مما قد يؤثر على حياتهم وعملهم. أكد العلم الحديث أن الهيئات التنظيمية الرئيسية يمكن أن تساعد الناس على تعزيز الذاكرة وحماية صحة الدماغ.

يشير المنظمون الرئيسيون إلى تلك العوامل التي يمكن أن تؤثر على معدل الأيض البشري والحياة والصحة. وتشمل هذه المنظمات الرئيسية اتباع نظام غذائي صحي، وممارسة التمارين الرياضية المناسبة، والنوم الجيد، والصحة العقلية. تعمل هذه العوامل معًا لمساعدة الأشخاص على تعزيز ذاكرتهم والحفاظ على صحة الدماغ.

دعونا ننظر إلى النظام الغذائي أولا. النظام الغذائي مهم جدًا لصحة الدماغ لأنه يوفر العناصر الغذائية التي تحتاجها أدمغتنا. تلعب الفيتامينات والمعادن المختلفة مثل فيتامين ب6 وحمض الفوليك وفيتامين هـ دورًا إيجابيًا في تحسين وظائف المخ والذاكرة. بالإضافة إلى ذلك، فإن اتباع نظام غذائي غني بالبروتين والدهون يمكن أن يساعدنا أيضًا في حماية الذاكرة وتعزيزها.

تعد التمارين أيضًا عاملاً مهمًا في الحفاظ على صحة الدماغ وتحسين الذاكرة. تساعد التمارين الرياضية على تعزيز وظائف القلب والدورة الدموية، كما تعزز وصول الأكسجين إلى الدماغ. وفي الوقت نفسه، يمكن للتمرين أيضًا أن يحفز الدماغ على إطلاق الدوبامين والإندورفين والهرمونات الأخرى، والتي يمكن أن تساعد في تحسين المزاج والقدرة على التفكير والذاكرة.

كما يعد النوم الجيد أحد أهم العوامل في الحفاظ على صحة الدماغ. عندما ننام يقوم الدماغ بإزالة السموم المتراكمة فيه، وينسق التفاعلات بين الخلايا العصبية، ويساعدنا على حماية الذاكرة وتعزيزها. ولذلك فمن الضروري التأكد من النوم الكافي والنوم بما لا يقل عن 7-8 ساعة يومياً لضمان حصول الدماغ على الوقت الكافي للراحة والإصلاح.

وأخيرًا، الصحة العقلية أيضًا مهمة جدًا. يمكن أن تؤثر العوامل النفسية المختلفة مثل التوتر والقلق والتوتر والاكتئاب على وظائف المخ والذاكرة. لذلك، نحتاج إلى التخلص من هذه المشاعر السلبية قدر الإمكان، والتواصل بشكل أكبر مع الأصدقاء والعائلة، والمشاركة بنشاط في الأنشطة المختلفة، والحفاظ على عقلية صحية.

باختصار، تعتبر المنظمات الرئيسية عناصر مهمة تساعدنا على البقاء بصحة جيدة وتعزيز ذاكرتنا. يعمل النظام الغذائي وممارسة الرياضة والنوم الجيد والصحة العقلية معًا للحفاظ على أدمغتنا في حالة صحية إلى أجل غير مسمى. لذا، دعونا نبدأ بالاهتمام بصحتنا من الآن فصاعداً! يمكن أن نرى أننا بحاجة إلى تحسين الذاكرة، ويمكن أن تحسن Cistanche deserticola الذاكرة بشكل كبير، لأن Cistanche deserticola لها تأثيرات مضادة للأكسدة ومضادة للالتهابات ومضادة للشيخوخة، والتي يمكن أن تساعد في تقليل الأكسدة والتفاعلات الالتهابية في الدماغ، وبالتالي حماية البشرة. صحة الجهاز العصبي. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لـ Cistanche deserticola أيضًا تعزيز نمو وإصلاح الخلايا العصبية، وبالتالي تعزيز اتصال الشبكات العصبية ووظيفتها. يمكن أن تساعد هذه التأثيرات في تحسين الذاكرة والقدرة على التعلم وسرعة التفكير، وقد تمنع أيضًا تطور الخلل المعرفي والأمراض التنكسية العصبية.

انقر فوق "معرفة" لتحسين الذاكرة قصيرة المدى

من خلال إجراء تسلسل الإكسوم الكامل على الأفراد المصابين باضطرابات النمو المعقدة بما في ذلك التخلف العقلي والكلام وضعف اللغة، بالإضافة إلى التشوهات العصبية والنفسية الأخرى، حددت دراسة حديثة طفرة غير متماثلة الزيجوت جديدة (V249M) في جين WIPI2 [26].

ذكرت الدراسة نفسها أن طفرة V231M على WIPI2b (المقابلة لـ V249M في WIPI2a) قللت بشكل كبير من تفاعلها مع ATG16L1 وATG5-12 المعقدة [26]. بالمقارنة مع عناصر التحكم، فإن الخلايا الليفية المشتقة من المرضى الذين يحملون طفرة V249M تظهر انخفاضًا في دهون LC3، والذي يرتبط بنقاط WIPI2 المخفضة، والمستوى المنخفض اللاحق لتدفق الالتهام الذاتي [26].

تشير النتائج إلى أن ضعف تكوين البلعمة الذاتية قد يسبب اضطرابات النمو العصبي. وتماشيًا مع هذه الفكرة، من خلال إجراء تسلسل إكسوم كامل على عائلة يعاني فيها واحد من أربعة أطفال من ضمور قشري شديد، وإعاقة ذهنية، وترنح، وأعراض عصبية أخرى، قال كييس وآخرون. حددت طفرة متجانسة واحدة (L1224R) في VPS15 في حالة متأثرة [27].

يعد VPS15 مكونًا رئيسيًا في VPS15-VPS34-Beclin1complex والذي يلعب دورًا مهمًا في تكوين البلعمة الذاتية. أظهرت التجارب التي أجراها Keays وآخرون أنه بالمقارنة مع الضوابط، تظهر الخلايا الليفية الجلدية المستمدة من الأفراد المصابين مستويات منخفضة من البروتين لـ VPS15 وVPS34 وBeclin1، وانخفاض تلطيخ LysoTracker، وزيادة مستوى البروتين لـ p62، وهو مستقبل شحن الالتهام الذاتي [27].

تشير دراسة أخرى إلى أن التعبير خارج الرحم عن النوع البري VPS15 في خلايا المريض L1224R يزيد من مستويات البروتين لـ VPS15، ويثبت VPS34 وBeclin1، ويقلل مستوى البروتين لـ p62 [27].

تشير هذه النتائج إلى أن طفرة L1224R في VPS15 ترتبط باضطرابات النمو العصبي البشرية عن طريق المساس بوظيفة مجمع VPS15-VPS34-Beclin1 في الالتهام الذاتي. ATG7 هو إنزيم مؤثر أساسي للالتهام الذاتي الكنسي.

في الآونة الأخيرة، من خلال إجراء التحليل الجيني والسريري، تايلور وآخرون. تم تحديد الطفرات المتنحية وفقدان الوظيفة في كل من أليلات ATG7 في 12 فردًا من خمس عائلات غير مرتبطة، والتي تظهر اضطرابات نمو عصبية معقدة بما في ذلك الرنح وتأخر النمو [15].

تشير التجارب التي أجريت على الخلايا الليفية والعضلات الهيكلية المستمدة من المرضى إلى أن التعبير عن ATG7 يتضاءل أو يختفي في الخلايا المشتقة من المرضى، مما يؤدي إلى ضعف دهون LC3 وتدفق الالتهام الذاتي [15].

أكدت تجارب التكامل الوظيفي في الفئران والخميرة أوجه القصور الوظيفية الناجمة عن المتغيرات الخاطئة في ATG7 [15]. تكشف الدراسة مجتمعة عن الدور الحاسم للالتهام الذاتي القاعدي في التطور العصبي البشري وسلامته.

خلل البلعمة الذاتية في اضطرابات النمو العصبي

تشير الأدلة المتزايدة إلى خلل تنظيم mTORin ASD [28-30]. يعد mTOR منظمًا مركزيًا للعمليات الخلوية المتنوعة بما في ذلك الالتهام الذاتي. يتم تنظيم mTOR سلبًا بواسطة مجمع التصلب الحدبي 1/2 (TSC1 / 2) [16، 31، 32].

ذكرت الدراسات السابقة أن الفئران TSC2 ± تعرض فرط النشاط التأسيسي لـ mTOR، وحصار الالتهام الذاتي، وما يترتب على ذلك من عيوب تقليم العمود الفقري [33]. علاوة على ذلك، يمكن لمثبط mTOR الراباميسين تصحيح عيوب تشذيب العمود الفقري والسلوكيات المرتبطة بـ ASD في الفئران TSC2±، ولكن ليس في TSC2±: ATG7 cKOmice [33].

أبلغت دراسة حديثة عن نتائج مماثلة في فئران البارفالبومين (PV) المقيدة بخلايا البارفالبومين الشرطية الكافية والفئران المعطلة، والتي تظهر اختلالات الالتهام الذاتي العابرة، وفقدان التعصيب المحيطي، وعجز السلوك الاجتماعي [34].

علاوة على ذلك، فإن العلاج باستخدام الرابامايسين في فترة حساسة ينقذ اتصال الخلايا الكهروضوئية والسلوك الاجتماعي لدى الفئران التي تعاني من نقص الهابلوين المشروط TSC1 [34]. وبصرف النظر عن نماذج TSC1 / 2 من ASD، فقد أبلغت الدراسات الحديثة عن ضعف التعبير عن البروتين المرتبط بالبلعمة الذاتية Beclin1 في النماذج الحيوانية لـ ASD بما في ذلك الفئران Cc2d1a ± و ADNP ± [35، 36].

تشير هذه الدراسات إلى أن خلل تنظيم الالتهام الذاتي قد يساهم في أمراض الخلايا العصبية والسلوكيات الاجتماعية الشاذة في اضطراب طيف التوحد. متلازمة X الهشة (FXS)، وهي سبب وراثي رئيسي للتوحد، هي شكل وراثي من أشكال الإعاقة الذهنية بما في ذلك السلوكيات التوحدية، وعجز الانتباه، والقدرة العاطفية، وضعف الإدراك، والإعاقات العصبية الأخرى [37-39].

التخلف العقلي الهش X (Fmr1) هو الجين المسبب لـ FXS [40]. بروتين التخلف العقلي الهش (FMRP)، المشفر بواسطة جين Fmr1، هو بروتين مرتبط بالحمض النووي الريبوزي (RNA) ينظم بإحكام وظيفة mRNAs العصبية المتعددة، التطور العصبي الحرج واللدونة التشابكية [41، 42]. الفئران Fmr 1- KO هي فئران نموذج جيد التوصيف لـ FXS [40].

أبلغت الدراسات السابقة عن خلل تنظيم إشارات mTOR في الفئران FXS والبشر الذين لديهم FXS [43، 44]. أظهرت دراسة حديثة أن العلامات الكيميائية الحيوية للالتهام الذاتي مثل LC3IIpuncta، الشكل النشط لـ p-ULK1 وp-Beclin1، وتدفق الالتهام الذاتي اللاحق يتم تقليلها بشكل كبير، بينما يتراكم p62، في الخلايا العصبية الحصينية لفئران Fmr1-KO، ربما نتيجة لإلغاء تنظيم إشارات mTOR [45].

تشير التحقيقات الآلية إلى أن نشاط mTORC1 قد تم تعزيزه وأن Raptor، وهو مكون محدد لـ mTORC1، ينتقل إلى الليزوزوم [45]. والضربة القاضية المحددة للرابتور في الخلايا العصبية الحصينية تنشط الالتهام الذاتي وتنقذ ضعف اللدونة التشابكية والإدراك في الفئران Fmr1-KO [45].

تشير النتائج إلى أن الالتهام الذاتي المعتمد على TOR ضعيف في FXS وأن تنشيط الالتهام الذاتي من خلال تثبيط mTOR يمنع العجز العصبي في FXS.

أبلغت الدراسات الحديثة عن خلل تنظيم الالتهام الذاتي المعتمد على mTOR في اضطرابات النمو العصبي الأخرى بما في ذلك متلازمة شاف يانغ (SHFYNG) ومتلازمة كولين دي فريس (KdVS) [46، 47].

SHFYNG هو اضطراب في النمو العصبي ناجم عن طفرات MAGEL2 ويظهر المرضى الذين يعانون من SHFYNG صعوبات في التغذية، وإعاقة ذهنية، وضعف إدراكي، وزيادة في انتشار اضطراب طيف التوحد [48-50]. شاف وآخرون. ذكرت أن نشاط TOR يزداد، مصحوبًا بانخفاض تدفق الالتهام الذاتي في الفئران الفارغة MAGEL2 والخلايا الليفية المستمدة من مرضى SHFYNG [46].

تُظهر الخلايا العصبية المستحثة متعددة القدرات (iPSC) من مرضى SHFYNG تكوينًا ضعيفًا للتغصنات والذي يمكن إنقاذه عن طريق العلاج باستخدام الراباميسين [46]. KdVS هو اضطراب في النمو العصبي ناجم عن طفرات مع فقدان الوظيفة في جين KANSL1 والمرضى الذين يعانون من KdVS يعانون من الصرع والتشوهات الخلقية وتأخر النمو [51-53].

في الآونة الأخيرة، كاسري وآخرون. ذكرت أن الخلايا العصبية المشتقة من iPSC من مرضى KdVS تعرض البلعمة الذاتية المتراكمة في نقاط الاشتباك العصبي المثيرة، مما يؤدي إلى انخفاض كثافة التشابك العصبي وضعف نشاط الشبكة العصبية [47].

ميكانيكيًا، وجدوا أنه في هذه الخلايا العصبية المشتقة من iPSC، تم تعزيز نشاط mTOR وتقليل وظيفة الليزوزوم، وبالتالي منع إزالة البلعمة الذاتية [47]. تشير هذه النتائج مجتمعة إلى أن الالتهام الذاتي المعتمد على mTOR قد تعطل في هذه الاضطرابات النمائية العصبية.

تتحكم الالتهام الذاتي في تكوين الخلايا العصبية

إن الدليل على أن طفرات فقدان الوظيفة في جينات الالتهام الذاتي الأساسية تسبب اضطرابات النمو العصبي يوضح الدور الحاسم للالتهام الذاتي في النمو العصبي. ما هي الآلية الكامنة وراء وظيفة الالتهام الذاتي في التحكم في النمو العصبي؟ الالتهام الذاتي نشط بشكل أساسي في تطور الجهاز العصبي المركزي [54].

من خلال هضم البروتينات السامة أو التجمعات والعضيات التالفة، تنظم الالتهام الذاتي بشكل حاسم اللدونة العصبية أثناء نمو الخلايا العصبية. نظرًا للاهتمام المتزايد بدور الالتهام الذاتي في التكاثر العصبي وصيانة الخلايا الجذعية العصبية (NSC)، فإننا هنا نراجع الأدلة التي تربط الالتهام الذاتي بتكوين الخلايا العصبية.

باستخدام استراتيجيات الضربة القاضية، بحثت الدراسات السابقة في دور الالتهام الذاتي في تكوين الخلايا العصبية الجنينية [55]. جياو وآخرون. أظهرت دورًا حاسمًا للالتهام الذاتي في تكوين الخلايا العصبية القشرية أثناء نمو الدماغ المبكر [56].

ووجدوا أن تعبير ATG5 زاد أثناء التطور القشري والتمايز [56]. يؤدي قمع ATG5 باستخدام التثقيب الكهربي للـ shRNAs ذات دبوس الشعر القصير إلى تقليل تمايز الخلايا السلفية العصبية (NPCs)، وما يترتب على ذلك من ضعف مورفولوجي للخلايا العصبية القشرية [56].

تشير التحقيقات الآلية إلى أن الالتهام الذاتي بوساطة ATG5- ينظم مسار إشارات -Catenin، وهو أمر بالغ الأهمية لتكاثر الشخصيات غير القابلة للعب وتمايزها في النمو العصبي.

لقد أظهروا أن الالتهام الذاتي يتعاون مع الكاتينين لتعديل تكاثر وتمايز الخلايا غير القابلة للعب القشرية في تكوين الخلايا العصبية الجنينية أثناء نمو الدماغ [56]. علاوة على ذلك، ذكرت دراسة أخرى أن استنفاد ATG5 يكبح تمايز الخلايا النجمية في المختبر وفي قشرة الفأر النامية، في حين أن الإفراط في التعبير عن ATG5 يعزز تمايز الخلايا النجمية [57].

أشارت أدلة إضافية إلى أنه من خلال تعزيز تحلل SOCS2، تعمل الالتهام الذاتي بوساطة ATG5- على تنشيط إشارة JAK2-STAT3، التي تنظم تمايز الخلايا النجمية، في حين يمكن إنقاذ تمايز الخلايا النجمية الضعيف الناجم عن نقص ATG5 عن طريق ضربة قاضية SOCS2 [ 57]. تشير هذه الدراسات إلى أن الالتهام الذاتي بوساطة ATG ينظم كلاً من تكوين الخلايا العصبية وتولد الدبق أثناء نمو الدماغ المبكر.

For more information:1950477648nn@gmail.com