نقص الالتهام الذاتي في اضطرابات النمو العصبي الجزء 3

يعد FIP200 (المعروف أيضًا باسم Rb1cc1) جينًا أساسيًا لتحريض الالتهام الذاتي. ذكرت مجموعة جوان سابقًا أن استنفاد FIP200 يسبب فقدانًا تدريجيًا للخلايا الجذعية العصبية ويضعف التمايز العصبي في دماغ الفئران بعد الولادة، والذي يمكن إنقاذه عن طريق العلاج بمضاد الأكسدة N-acetylcysteine ​​[58].

ومع التعمق المستمر في الأبحاث الجينية في السنوات الأخيرة، أصبح لدى الناس فهم أعمق للعلاقة بين الجينات والذاكرة. كل واحد منا لديه درجة معينة من التأثير الجيني على ذاكرتنا.

يولد بعض الأشخاص بذاكرة ممتازة، بينما قد ينسى البعض الآخر بسهولة أكبر أو يجدون صعوبة في التذكر. ويكمن العامل الرئيسي في الجينات المختلفة الموجودة في أجسامنا وكيفية التعبير عنها. تعتبر بعض هذه الجينات "جينات أساسية" وتلعب دورًا حيويًا في ذاكرتنا وقدراتنا المعرفية.

وعلى وجه التحديد، وجد الباحثون أن الجينات الأساسية هي عوامل مهمة يمكن أن تؤثر على تطور ووظيفة أدمغتنا. يمكن أن تؤثر هذه الجينات على وظيفة خلايانا بطرق مختلفة، مما يؤثر على إدراكنا وسلوكنا.

بالإضافة إلى ذلك، يُعتقد أن الجينات الأساسية تعمل على تغيير نقاط الاشتباك العصبي لدينا وزيادة معدل الأيض في الدماغ، وزيادة عدد الخلايا العصبية، وتحسين الذاكرة والتعلم. لذلك، يمكن أن تساعدنا الأبحاث الجينية على فهم عمليات تطوير الذاكرة والتطور المعرفي بشكل أفضل وكيفية التعامل مع اضطرابات التعلم والذاكرة.

ومن الجدير بالذكر أن الجينات الأساسية تحتل مواقع محددة في الجينوم البشري. ويُعتقد أن هذه المواقع هي مناطق مرتبطة بالتطور المعرفي والعصبي، مما يوضح أهمية هذه الجينات للذكاء البشري والذاكرة.

ولذلك، يمكننا القول أن الجينات الأساسية هي جزء لا يتجزأ من الذاكرة البشرية، وأنها تلعب دورا حاسما في تطورنا المعرفي والفكري. ومن خلال فهم هذه الجينات بشكل أفضل، يمكننا اكتساب رؤية أكبر لطبيعة قدرات الذاكرة، مما يساعدنا على دراسة كيفية تعزيز الذاكرة والقدرات المعرفية. يمكن أن نرى أننا بحاجة إلى تحسين الذاكرة، ويمكن أن تحسن Cistanche deserticola الذاكرة بشكل كبير، لأن Cistanche deserticola لها تأثيرات مضادة للأكسدة ومضادة للالتهابات ومضادة للشيخوخة، والتي يمكن أن تساعد في تقليل الأكسدة والتفاعلات الالتهابية في الدماغ، وبالتالي حماية البشرة. صحة الجهاز العصبي. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لـ Cistanche deserticola أيضًا تعزيز نمو وإصلاح الخلايا العصبية، وبالتالي تعزيز اتصال الشبكات العصبية ووظيفتها. يمكن أن تساعد هذه التأثيرات في تحسين الذاكرة والقدرة على التعلم وسرعة التفكير، وقد تمنع أيضًا تطور الخلل المعرفي والأمراض التنكسية العصبية.

انقر الآن لتحسين الذاكرة العاملة لديك

في الآونة الأخيرة، وجدت المجموعة نفسها دليلًا على أن خلل تنظيم الخلايا الدبقية الصغيرة يساهم في إضعاف تكوين الخلايا العصبية في FIP200- NSCs الفارغة من FIP200;p53hGFAP 2cKO الفئران [59].

ميكانيكيًا، تكشف الدراسة أن استئصال FIP200 يؤدي إلى زيادة تسلل الخلايا الدبقية الصغيرة إلى المنطقة تحت البطينية وتنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة لاحقًا في FIP200؛ الفئران p53hGFAP 2cKO [59].

تثبيط تسلل الخلايا الدبقية الصغيرة وتنشيطها يمكن أن ينقذ تكوين الخلايا العصبية المعيب في هذه الفئران 2cKO [59]. توضح هذه النتائج أن الالتهام الذاتي بوساطة FIP200- يلعب دورًا حاسمًا في تنظيم تكوين الخلايا العصبية في الخلايا الجذعية السرطانية بعد الولادة من خلال التحكم في الهجرة الدبقية الدقيقة والتنشيط. بالإضافة إلى تكوين الخلايا العصبية الجنينية، يمكن أيضًا تنظيم تكوين الخلايا العصبية البالغة عن طريق الالتهام الذاتي [60].

يلعب مسار إشارات الشق دورًا مهمًا في تكوين الخلايا العصبية للبالغين [61]. وقد أظهرت الدراسات السابقة أن تنشيط إشارات الشق يمنع تكاثر وتمايز الخلايا الجذعية السرطانية في الدماغ البالغ [62، 63].

أفادت مجموعة روبنشتاين مؤخرًا أن Notch1، وهو مستقبل مقيم في غشاء البلازما في إشارات Notch، يتحلل عن طريق الالتهام الذاتي من خلال ATG16L1، بروتين الالتهام الذاتي النهائي [64] وقد أثبتوا أن مستوى البروتين ATG16L1 قد انخفض، في حين أن مستويات بروتينات إشارات Notch1 وNICD وNotch16L1 قد انخفضت. تم زيادة Hes1 بشكل ملحوظ في دماغ ATG16L1-الفئران منخفضة الشكل [64]. همأظهر أيضًا انخفاض التمايز بين NSCs والكورتيبلات الأصغر في ATG16L1-hypomorph مقارنةً بفئران التحكم[64]. باستخدام علامة BrdU، أظهروا أن عدد الخلايا الإيجابية لـ BrdU انخفض بشكل ملحوظ في الفئران منخفضة الشكل ATG16L1- مقارنة مع مجموعة التحكم في عمر 9-11 شهرًا [64]. التشير النتائج إلى أن الالتهام الذاتي بوساطة ATG16L يتحكم في تكوين الخلايا العصبية الجنينية والبالغة عن طريق تنظيم تحلل البروتينات في مسار إشارات الشق.

تعد بروتينات Forkhead Box O (FOXO) فئة من عوامل النسخ المحفوظة التي تتحكم في برامج التعبير الجيني المشاركة في مسارات إشارات الخلايا المتعددة [65]. أبلغت الدراسات السابقة عن أدوار بروتينات FOXO في تنظيم توازن الخلايا الجذعية العصبية لدى البالغين وتحريض الالتهام الذاتي [66-68].

أظهرت دراسة حديثة أن FOXO3 ينظم بشكل مباشر مسار الالتهام الذاتي للحفاظ على الثبات البروتيني لدى البالغين NSCs [69]. وورست وآخرون. تم الإبلاغ مؤخرًا عن أن الضربة القاضية المشروطة لـ FOXO1 / 3/4 في NSCs البالغة باستخدام GLAST :: CreERT2 تضعف تدفق الالتهام الذاتي سواء في المختبر أو في الجسم الحي [70]. يؤدي عوز FOXO1/3 إلى تغيير التغصنات وتطور العمود الفقري للخلايا العصبية المولدة لدى البالغين وضعف البقاء على قيد الحياة على المدى الطويل في النهاية [70].

تشير المزيد من الأدلة إلى أن محفز الالتهام الذاتي الرابامايسين لا ينقذ فقط تدفق الالتهام الذاتي الضعيف في الخلايا الجذعية السرطانية ولكنه يعكس أيضًا الأنماط الظاهرية الضعيفة للتغصنات والعمود الفقري للخلايا العصبية المولدة لدى البالغين مع نقص FOXO1/3/4 [70]. تشير النتائج إلى أن بروتينات FOXO تنظم التشكل العصبي عن طريق الحفاظ على تدفق الالتهام الذاتي أثناء تكوين الخلايا العصبية عند البالغين.

تنظم الالتهام الذاتي تطور ما قبل المشبكي وما بعد المشبكي والنشاط التشابكي
الخلايا العصبية هي خلايا ما بعد الانقسام الفتيلي التي يتم الحفاظ عليها طوال عمر الكائن الحي. ومع ذلك، فإن المشابك العصبية هي ديناميكية للغاية، خاصة خلال الفترة المبكرة من العمر حيث أن المعدل المتزايد للمشابك العصبية يواجه زيادة أولية وانخفاضًا لاحقًا قبل التثبيت النهائي لتطور المشابك العصبية.

أثناء تطور المشابك العصبية، يمكن تغيير خصائص المشابك العصبية وإعادة تشكيلها، بينما يتم تطوير دوائر عصبية جديدة في ظل ظروف مثل التعلم والتوتر.

أظهرت الأدلة المتاحة أن الالتهام الذاتي يلعب دورًا في تكوين المشبك العصبي وتشذيبه، وهي عملية تسهل إزالة الوصلات العصبية الغزيرة [71]. بالإضافة إلى ذلك، قد تنظم الالتهام الذاتي أيضًا نشاط التشابك العصبي، والذي تعتمد وظيفته على انتقال التشابك العصبي واللدونة.

تنظم الالتهام الذاتي تطور ما قبل المشبكي وما بعد المشبكي

أثناء التطور المبكر، تكون الالتهام الذاتي مطلوبة من أجل تحديد المسار وتكوين مجموعات الحويصلات المشبكية أثناء تكوين المشابك العصبية المبكرة [72-74]. أظهرت الدراسات السابقة أن فقدان بروتين السقالات الالتهامية ALFY يؤدي إلى فشل في توجيه محور عصبي ونمو نمو دماغ الفأر [75].

يؤدي استنزاف ATG9 العصبي إلى تطور غير طبيعي للمسالك المحورية في مناطق دماغ الفأر بما في ذلك الجسم الثفني والصوار الأمامي [73]. في C. elegansinterneuron، تتحكم الالتهام الذاتي في التجمع قبل المشبكي وديناميكيات نمو المحور العصبي، والتي يتم تنظيمها مكانيًا من خلال تنسيق ATG9 وkinesin الحويصلة التشابكية، KIF1A/UNC-104 [76].

تمشيا مع هذه الفكرة، أشارت دراسة سابقة أجريت في ذبابة الفاكهة إلى أن طفرة Atg1 (أحد تقويميات ULK1 في S. cerevisiae) تسبب انخفاض إجمالي منطقة الوصل العصبي العضلي (NMJ) وانخفاض عدد المشابك العصبية [77].

ومع ذلك، فإن الإفراط في التعبير عن النوع البري Atg1 يزيد من عدد العروة المشبكية NMJ بطريقة تعتمد على الالتهام الذاتي [77]. في موقع ما بعد المشبكي، تبين أن الالتهام الذاتي متورط في التشابك المتشابك، مما يؤدي إلى قصور في الالتهام الذاتي في وفرة من الأشواك الجذعية، والتي تظهر في النهاية كأنماط ظاهرية تشبه التوحد [33 ]. على سبيل المثال، أظهرت مزارع الخلايا العصبية الحصينية الأولية ذات التعبير المنخفض لـ Atg7 زيادة في كثافة PSD95، وهي علامة على الوفرة بعد المشبكي [33] وقد ظهرت النتائج المماثلة في نماذج الفأر مع Atg7knockdown [33].

أظهرت دراسة أخرى أن NMJs من الخلايا العصبية التي تعاني من نقص البلعمة الذاتية أظهرت طيات ما بعد المشبكي بدون أطراف محور عصبي قبل المشبكي على عكسها، مما يشير إلى تقليم غير طبيعي بعد المشبكي [78]. تشير هذه النتائج إلى أن الالتهام الذاتي القاعدي قد يلعب دورًا مهمًا في تدهور مستقبلات ما بعد المشبكي وتقليم العمود الفقري بعد الولادة.

تنظم الالتهام الذاتي النشاط التشابكي

تظهر خطوط متعددة من الأدلة أن الالتهام الذاتي ينظم إطلاق الناقلات العصبية واللدونة العصبية.مارين كويجبرز وآخرون. وجدت مؤخرًا أن النقل العصبي وحساسية الكالسيوم زادت بشكل ملحوظ في الخلايا العصبية المثيرة للحصين الأولي في الفئران Atg5knock بسبب تحرير معدل دوران ER [79].

علاوة على ذلك، وجدت دراسة سابقة أن استنفاد الالتهام الذاتي باستخدام فأر مُطْلَق خاص بالخلايا العصبية الدوبامينية يؤثر بشكل كبير على إطلاق الدوبامين وإعادة امتصاصه [80] وأظهرت الدراسة أيضًا أن الشرائح المميتة من الفئران Atg7 DAT::Cre قد زادت من إطلاق الدوبامين في تجارب قياس الجهد الدوري و تعزيز الانتعاش قبل المشبكي بعد تحفيز النبض المزدوج.

علاوة على ذلك، أدى علاج الرابامايسين إلى تقليل شرائح إطلاق الدوبامين المحفزة من الفئران Atg7 DAT::Cre [80] توفر هذه الدراسات دليلًا على دور الالتهام الذاتي قبل المشبكي في تنظيم النقل العصبي.

أظهرت دراسة حديثة أن الالتهام الذاتي ينظم اللدونة التشابكية والذاكرة المرتبطة بالنمو[81]. يعد الاكتئاب طويل الأمد المعتمد على مستقبلات NMDA (NMDAR-LTD) شكلاً طويل الأمد من اللدونة التشابكية [82]. يتم تحريض NMDAR-LTD عن طريق إزالة مستقبلات AMPA من الأغشية بعد المشبكي إلى الإندوسومات المتأخرة للتحلل [83]. يتم تحفيزه في مرحلة مبكرة من تطور الخلايا العصبية بينما ينخفض ​​بشكل كبير في مرحلة البلوغ أثناء تطور الجهاز العصبي المركزي.

يعد التنظيم السفلي لـ NMDAR-LTD لدى البالغين مهمًا من الناحية الفسيولوجية لتكوين الذاكرة. شين وآخرون. كشف أن التدفق الذاتي في الخلايا العصبية CA1 انخفض بشكل عابر خلال مرحلة تحريض NMDAR-LTD. تسبب تثبيط الالتهام الذاتي في تقليل إعادة التدوير الداخلي وهو مطلوب لاستيعاب مستقبلات AMPA والاكتئاب التشابكي في الخلايا العصبية CA1 الخاصة بالماوس.

في مرحلة البلوغ، يتم تنظيم الالتهام الذاتي لتقليل قابلية LTD، وبالتالي منع التأثير السلبي للإفراط في LTD على توحيد الذاكرة [81]. بالإضافة إلى ذلك، كومبانس وآخرون. وجد أن الالتهام الذاتي مطلوب لتحلل الشكل المفسفر T19- من PSD95 في تحريض NMDAR-LTD، مما يؤدي إلى استنفاد PSD95 من المشابك العصبية ويزيد في النهاية من اللدونة قصيرة المدى لتحسين الاستجابة العصبية للمشابك العصبية المكتئبة [84].

أظهرت دراسة حديثة أن الحث التأسيسي للالتهام الذاتي المعتمد على mTOR ينقذ الوقاية من NMDAR-LTD الناجم عن تعطيل العمل التآزري لـ CREB وCRTC1، وهما عاملان نسخيان أساسيان للتقوية التشابكية طويلة المدى في المرحلة المتأخرة [85]. تكشف هذه النتائج عن العوامل النسخية غير المعترف بها سابقًا. وظائف الالتهام الذاتي في تنظيم اللدونة التشابكية والذاكرة (الشكل 1).

ملاحظات قاطعة

وقد سلطت الأدلة المتزايدة الضوء على الدور الهام الذي تلعبه الالتهام الذاتي في تنظيم النمو العصبي واللدونة التشابكية.

قد يؤدي تغيير الالتهام الذاتي إلى نمو عصبي غير طبيعي وخلل في المشابك العصبية في الدماغ. حددت الدراسات الجينية والسريرية البشرية الحديثة ارتباط الطفرات الخلقية في الجينات المرتبطة بالبلعمة الذاتية الرئيسية باضطرابات النمو العصبي (الجدول 1).

ومع ذلك، فإن السببية لنقص الالتهام الذاتي في المرض تنتظر مزيدًا من التوضيح بسبب وظائف غير الالتهام الذاتي المرتبطة بالعديد من الجينات المرتبطة بالالتهام الذاتي. كما أنه من الصعب للغاية معالجة الدور المحدد للالتهام الذاتي بسبب صعوبة مراقبة وظيفة الالتهام الذاتي مباشرة في الدماغ البشري. في حين أن نماذج القوارض هي أدوات قيمة لتشريح سقف الالتهام الذاتي في النمو العصبي والتمايز (على سبيل المثال، هندسة حذف جينات الالتهام الذاتي في الجهاز العصبي المركزي)، فقد تمت ملاحظة الوظائف التفاضلية المحتملة للجينات المتجانسة من الالتهام الذاتي بين القوارض والإنسان، وقد تؤدي إلى تعقيد تفسير النتائج [86].

حددت دراسة حديثة الطفرات المتنحية وفقدان الوظيفة في كل من أليلات ATG7 في المرضى الذين يعانون من اضطرابات النمو العصبي في خمس عائلات غير مرتبطة [15]. على الرغم من الغياب الكامل لبروتين ATG7، فإن المرضى الذين يحملون المتغيرات الخاطئة لـATG7 قد اقتربوا من متوسط ​​العمر المتوقع للسكان [15،87]. في المقابل، تموت الفئران التي تفتقر إلى جين Atg7 في وقت مبكر بعد الولادة.

تشير البيانات إلى أن البشر أكثر تسامحًا مع فقدان وظيفة ATG7 أو الالتهام الذاتي بوساطة ATG7-. التفسير البديل هو أن الوظائف الخلوية التي يمكن أن تعوض فقدان وظيفة ATG7 أثناء البقاء تكون أكثر قوة عند البشر عنها في القوارض. لتشريح الالتهام الذاتي بوساطة ATG7- مباشرة في البشر ذوي النمو العصبي، يجب أن تستخدم التجارب المستقبلية الخلايا العصبية البشرية التي تحمل الطفرات المقابلة. المن شأن الخلايا العصبية البشرية المشتقة من الخلايا الجذعية المحفزة المستحثة (iPSCs) أن توفر نموذجًا مهمًا لدراسة الآلية التي يؤدي بها نقص الالتهام الذاتي إلى مرض النمو العصبي، ولاختبار الإستراتيجية العلاجية عن طريق استعادة وظيفة الالتهام الذاتي.

شكر وتقدير

نشكر أعضاء مختبر Yue ومختبر Lu على اقتراحاتهم.

مساهمات المؤلفين

قامت ZY وJL وZD بتصميم المشروع. بحث ZD وXZ في الأدبيات وقاموا بصياغة المخطوطة. قام ZY وJL وZD وXZ بتحرير وتنقيح المخطوطة. قرأ جميع المؤلفين المخطوطة المالية ووافقوا عليها.

التمويل

تم دعم هذه الدراسة من قبل وزير العلوم والتكنولوجيا الصيني، منحة MoST-2017YFE0120100، وصندوق تطوير العلوم والتكنولوجيا، منطقة ماكاو الإدارية الخاصة (رقم 0110/2018/A3، 0128/2019/A3، الصين)، وجامعة ماكاوغرانت ( رقم MYRG2019-00129-ICMS، الصين) مُنح إلى Jia-Hong Lu، وNIH/R01NS060123 وR01 R01AG072520 مُنح إلى Zhenyu Yue.

توافر البيانات والمواد

غير قابل للتطبيق.

الموافقة الأخلاقية والموافقة على المشاركة

غير قابل للتطبيق.

الموافقة على النشر

غير قابل للتطبيق.

المصالح المتنافسة

الكتاب تعلن أنه ليس لديهم المصالح المتنافسة.

AuthoDetailsls

مختبر الدولة الرئيسي لأبحاث الجودة في الطب الصيني، معهد العلوم الطبية الصينية، جامعة ماكاو، ماكاو SAR 999078، الصين. 2 قسم طب الأعصاب، معهد فريدمان للدماغ، كلية إيكان للطب في ماونت سيناي، نيويورك، نيويورك 10029، الولايات المتحدة الأمريكية. 3 قسم طب الشيخوخة، مستشفى شيانغيا، جامعة الجنوب المركزي، تشانغشا 410008، هونان، الصين.

مراجع

1. نيكسون ر.أ. دور الالتهام الذاتي في مرض التنكس العصبي. نات ميد.2013;19:983–97.

2. ليفين ب، كرومر جي. الوظائف البيولوجية لجينات الالتهام الذاتي: منظور المرض. خلية. 2019;176:11–42.

3. Klionsky DJ، Cregg JM، Dunn WA Jr، Emr SD، Sakai Y، Sandoval IV، Sibirny A، Subramani S، Thumm M، Veenhuis M، Ohsumi Y. تسمية موحدة للجينات المرتبطة بالالتهام الذاتي للخميرة. خلية التطوير. 2003;5:539–45.

4. سوزوكي إتش، كايزوكا تي، ميزوشيما إن، نودا إن إن. يكشف هيكل مجمع Atg101Atg13 عن الأدوار الأساسية لـ Atg101 في بدء الالتهام الذاتي.Nat Struct Mol Biol. 2015;22:572–80.

5. إيجان دي، كيم جيه، شو آر جيه، جوان كيه إل. يتم تنظيم كيناز ULK1 الذي يبدأ الالتهام الذاتي عن طريق معارضة الفسفرة بواسطة AMPK و mTOR. Autophagy.201;7:643–4.

6. راسل آر سي، تيان واي، يوان إتش، بارك إتش دبليو، تشانغ واي واي، كيم جيه، كيم إتش، نيوفيلد تي بي، ديلين إيه، غوان كيه إل. يستحث ULK1 الالتهام الذاتي عن طريق فسفرة Beclin-1 وتنشيط كيناز الدهون VPS34. نات سيل بيول. 2013;15:741–50.

7. Wold MS, Lim J, Lachance V, Deng Z, Yue Z. ULK1-يعزز الفسفرة الوسيطة لـ ATG14 الالتهام الذاتي ويضعف في نماذج مرض هنتنغتون. مول المولدات العصبية. 2016;11:76.

8. شيه زي، كليونسكي دي جي. تكوين البلعمة الذاتية: الآلات الأساسية والتكيفات. نات سيل بيول. 2007;9:1102–9.

9. ميزوشيما إن، نودا تي، يوشيموري تي، تاناكا واي، إيشي تي، جورج إم دي، كليونسكي دي جي، أوسومي إم، أوسومي واي. نظام اقتران البروتين ضروري للالتهام الذاتي. طبيعة. 1998;395:395–8.

10. Ichimura Y، Kirisako T، Takao T، Satomi Y، Shimonishi Y، Ishihara N، Mizush-ima N، Tanida I، Kominami E، Ohsumi M، Noda T، Ohsumi Y. نظام يشبه اليوبيكويتين يتوسط دهون البروتين. طبيعة. 2000;408:488–92.

For more information:1950477648nn@gmail.com