الحصانة المدربة التي يسببها BCG: التاريخ والآليات والتطبيقات المحتملة

خلاصة

تم اكتشاف لقاح Bacillus Calmette-Guérin (BCG) قبل قرن من الزمان، ومنذ ذلك الحين أصبح قابلاً للتطبيق سريريًا. لا يمكن استخدام BCG للوقاية من مرض السل فحسب، بل له أيضًا تأثير وقائي غير محدد على جسم الإنسان يسمى المناعة المدربة التي تتوسطها الخلايا المناعية الفطرية مثل الخلايا الوحيدة والبلاعم والخلايا القاتلة الطبيعية. تشمل آليات المناعة المدربة إعادة البرمجة اللاجينية، وإعادة البرمجة الأيضية، والحماية طويلة المدى بوساطة الخلايا الجذعية المكونة للدم. وقد أظهرت المناعة المدربة حتى الآن تأثيرات مفيدة على السرطان، والالتهابات الفيروسية، وأمراض المناعة الذاتية، ومجموعة متنوعة من الأمراض الأخرى، وخاصة سرطان المثانة، وفيروسات الجهاز التنفسي، والسكري من النوع الأول. أدى تعديل الاستجابة المناعية بواسطة BCG إلى تطوير مجموعة متنوعة من اللقاحات المؤتلفة. على الرغم من أن الآلية المحددة للوقاية من مرض BCG لم يتم توضيحها بشكل كامل، إلا أن الدور المحتمل لـ BCG يستحق المزيد من الاستكشاف، وهو أمر ذو أهمية كبيرة للوقاية من الأمراض وعلاجها.

cistanche tubulosa-تحسين الجهاز المناعي

الكلمات الدالة

BCG، المناعة المدربة، إعادة البرمجة اللاجينية، إعادة البرمجة الأيضية، العدوى الفيروسية، السرطان

لقاح Bacillus Calmette-Guérin (BCG) هو سلالة مخففة من المتفطرة البقرية يتم الحصول عليها عن طريق المرور التسلسلي. تم عزل المتفطرة البقرية لأول مرة في عام 1908 بواسطة ألبرت كالميت وكاميل غيري من وسط بطاطس الجلسرين الصفراوي في معهد باستور في ليل [1]. ومن عام 1908 إلى عام 1921، قاموا باجتياز السلالة بشكل تسلسلي وحصلوا على سلالة منخفضة الضراوة، ووجدوا أخيرًا أن السلالة تحمي الجسم من هجوم المتفطرة السلية الخبيثة، وأطلقوا عليها اسم BCG [1]. المناعة المدربة هي إعادة البرمجة الوظيفية طويلة المدى للخلايا المناعية الفطرية، والتي يتم استحضارها عن طريق الإهانات الخارجية أو الداخلية، وتؤدي إلى زيادة وظيفة الفاعل عند التحفيز الثانوي بعد العودة إلى حالة غير نشطة [2]. بالمقارنة مع الذاكرة المناعية الكلاسيكية، تتمتع المناعة المدربة بعدد من الخصائص. أولاً، يتم إشراك الخلايا (الخلايا النخاعية، والخلايا القاتلة الطبيعية) والجزيئات المستجيبة والتعرف على السلالة الجرثومية (على سبيل المثال، مستقبلات التعرف على الأنماط، السيتوكينات) التي تختلف عن الذاكرة المناعية الكلاسيكية. ثانيًا، إن الاستجابة المتزايدة للمحفزات الثانوية أثناء المناعة المدربة لا تقتصر على عامل ممرض معين. وأخيرًا، تعتمد المناعة المدربة على التغيرات في الحالة الوظيفية للخلايا المناعية الفطرية التي تستمر لأسابيع إلى أشهر، بدلاً من سنوات، بعد القضاء على المحفز الأولي [3]. في هذه المراجعة، قمنا بتلخيص التاريخ والآليات والتطبيقات المحتملة للمناعة المدربة التي يسببها BCG.

فوائد cistanche tubulosa-Antitumor

تاريخ المناعة المدربة الناجمة عن BCG

تم إعطاء BCG لأول مرة كلقاح في 18 يوليو 1921 في مستشفى شاريتيه في باريس لطفل رضيع توفيت والدته بسبب مرض السل [4]. بدأ الإنتاج الضخم لـ BCG في عام 1924، ومع انتشار التطعيم على نطاق واسع بلقاح BCG من خلال الحقن داخل الأدمة، وجد أن دوره أكثر من مجرد الوقاية من مرض السل. في عام 1928، وجد بيرل في دراسة تشريح الجثث أن معدل الإصابة بالسرطان لدى مرضى السل كان منخفضًا [5]، وأظهرت الدراسات الوبائية اللاحقة أيضًا أن لقاح BCG يمكن أن يمنع وفيات الأطفال بشكل مستقل عن تأثيره على مرض السل [6-8]. أثار هذا اهتمامًا كبيرًا وقدم نهجًا جديدًا لدراسة دور BCG في أمراض أخرى (الشكل 1). الدراسة التي أجراها MacKaness GB وآخرون. في عام 1964 أظهر أن العدوى ببعض مسببات الأمراض البكتيرية من شأنها أن تمنح درجة عالية من المقاومة في المضيف ضد مسببات الأمراض الأخرى غير ذات الصلة، وكان لدى المضيف حماية غير محددة ("الحماية المتبادلة"). لقد ثبت أن BCG يمكن أن يحفز مقاومة المضيف للعدوى الأخرى [9، 10]. وكدليل إضافي على الحماية غير النوعية التي يسببها BCG، أظهرت الدراسات التي أجريت في السنوات التالية أيضًا أن الفئران الملقحة بـ BCG يمكن أن تمنع العدوى مثل Plasmodium [11] والبلهارسيا المانسون [12]. في عام 1988، بيستوني وآخرون. أثار حماية كبيرة ضد العدوى عن طريق تطعيم المبيضات البيضاء في الفئران الأثيمية، مما يدل على أن الخلايا التائية السامة للخلايا والخلايا الليمفاوية البائية لا تلعب دورًا رئيسيًا في الحماية ضد عدوى المبيضات البيضاء [13]. هذا التأثير الوقائي مستقل عن خلايا T/B، مما يشير إلى أن لقاح BCG قد يمارس تأثيرًا وقائيًا غير محدد من خلال آلية مستقلة عن المناعة التكيفية. في عام 2003، غارلي وآخرون. أظهر أن تطعيم BCG في أطفال غرب أفريقيا يمكن أن يقلل من معدلات الإصابة بالأمراض الناجمة عن حالات عدوى أخرى غير السل، وبالتالي تقليل معدل الوفيات الإجمالي، والذي يستفيد من الحماية غير المحددة لتطعيم BCG [14]. هناك حجة قوية لصالح لقاح BCG للحث على حماية غير محددة ضد الالتهابات الأخرى، ولكن الآلية لا تزال بحاجة إلى مزيد من التحقيق. حتى عام 2011، وجدت الدراسات أن هذه التأثيرات الوقائية غير المحددة تتوسطها الخلايا المناعية الفطرية مثل الخلايا الوحيدة (Mo)، والبلاعم (Mφ)، والخلايا القاتلة الطبيعية (NK)، والخلايا الجذعية (DC)، والعدلات. نيتيا إم جي وآخرون. أظهر أن المناعة الفطرية تمنح الذاكرة المناعية لدفاعات المضيف الفطرية. الميزة تسمى "المناعة المدربة" [3، 15]. أظهرت دراسة أجريت عام 2012، والتي تم دمجها في تجارب على الجسم الحي وفي المختبر، أن التغير اللاجيني الذي يتوسط NOD2- على مستوى مثيلة هيستون (H3K4me3) هو الآلية التي من خلالها يعزز لقاح BCG الاستجابات المناعية الفطرية [16]. سعيد وآخرون. أظهر عام 2014 أهمية التنظيم اللاجيني في تمايز الخلايا الوحيدة إلى البلاعم والمسارات المناعية المدربة [17]. وفي الوقت نفسه، تشنغ وآخرون. أثبت أن تحول المسارات الأيضية إلى تحلل الأكسجين أمر بالغ الأهمية للحفاظ على المناعة المدربة [18]. فيما يتعلق بالعلاقة بين علم الوراثة اللاجينية والمناعة المدربة الناجمة عن عملية التمثيل الغذائي، أظهرت الدراسة التي أجريت في عام 2016 أن إعادة البرمجة الأيضية الخلوية هي عملية مركزية للمناعة المدربة التي يسببها لقاح BCG؛ تتشابك عملية التمثيل الغذائي والتعديل اللاجيني. وحلقات ردود الفعل الإيجابية قد تعزز الأنماط المناعية المدربة [19]. في ضوء المشكلة المتمثلة في أن الخلايا المناعية الفطرية الناضجة (مثل الخلايا الوحيدة) لها عمر قصير في الدورة الدموية مقارنة بمدة المناعة المدربة [20]، أظهرت دراسة أجريت في عام 2018 أن إدخال BCG في نخاع العظم (BM) يغير إن الأنماط النسخية للخلايا الجذعية المكونة للدم (HSCs) والخلايا السلفية متعددة الوظائف (MPPs)، والخلايا الوحيدة/الضامة التي تم تدريبها بواسطة إعادة برمجة HSC المستحثة بواسطة BCG تكون مستدامة في الجسم الحي وتوفر حماية أفضل [21]، مما يزيد من توسيع آلية المناعة المدربة إلى الخلايا الجذعية المكونة للدم. مستوى أسلاف المكونة للدم.

فوائد cistanche tubulosa-تقوية جهاز المناعة

انقر هنا لعرض منتجات Cistanche Enhance Immunity

【اطلب المزيد】 البريد الإلكتروني: cindy.xue@wecistanche.com / تطبيق Whats: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

آليات المناعة المدربة

تعد إعادة البرمجة اللاجينية إحدى الآليات الجزيئية التي تحفز تطور المناعة المدربة [22]. تشمل الأنواع المختلفة من التعديلات اللاجينية تعديلات الحمض النووي، والحمض النووي الريبي غير المشفر، وتعديلات الهيستون، وإعادة تشكيل الكروماتين [23]. بالإضافة إلى إعادة البرمجة اللاجينية، تشارك أيضًا مسارات التمثيل الغذائي الخلوية المختلفة في تنظيم وتطوير الخلايا الوحيدة والبلاعم والمناعة المدربة بالخلايا القاتلة الطبيعية. التعديل اللاجيني هو وسيلة للتحكم في التعبير الجيني الذي يتطلب تنسيق عملية التمثيل الغذائي الخلوي. علاوة على ذلك، يتم تنظيم إعادة البرمجة اللاجينية من خلال التغيرات في وظيفة التمثيل الغذائي للخلايا المناعية. يمكن للمناعة المدربة أن تلعب تأثيرًا وقائيًا طويل المدى ضد العدوى، والتي تكون نتيجة التفاعل مع الخلايا الجذعية المكونة للدم [21] (الشكل 2).

الشكل 1: BCG وتاريخ المناعة المدربة

إعادة البرمجة الجينية

يحفز BCG المناعة المدربة عن طريق الارتباط بمستقبلات NOD2، وإعادة التركيب اللاجيني هي المفتاح لتنظيم التعبير الجيني للحث على المناعة المدربة [16]. تشمل الآليات اللاجينية بشكل أساسي مثيلة الحمض النووي، وتعديلات ما بعد الترجمة للهستونات، وتنظيم الحمض النووي الريبي (RNA) غير المشفر. عادةً ما تعيق مثيلة الحمض النووي النسخ، في حين أن تعديلات الهيستون يمكن أن يكون لها تأثيرات أكثر تعقيدًا [24]. إعادة البرمجة اللاجينية للخلايا الوحيدة، التي تتميز بترسب علامات الكروماتين وتغيير حالة مثيلة الحمض النووي، تعزز التعبير عن الجينات المؤيدة للالتهابات، وإعادة التنظيم الأيضي تكمن وراء التغيرات طويلة المدى في الاستجابات المناعية [19]. يستحث تطعيم BCG تعديلات الهيستون وإعادة البرمجة اللاجينية في الخلايا الوحيدة البشرية في المواقع المحفزة للجينات التي تشفر السيتوكينات الالتهابية مثل TNF- وIL-6 [16]. أظهرت الخلايا الوحيدة والبلاعم المدربة إعادة برمجة وظيفية وجينية، مما أدى إلى زيادة إنتاج السيتوكينات المسببة للالتهابات IL-6، IL-1، وTNF- والكيموكينات، وتعزيز البلعمة والوفيات [25]. في الوقت نفسه، يقوم BCG أيضًا بتعزيز الخلايا القاتلة الطبيعية لإنتاج السيتوكينات المؤيدة للالتهابات مثل IL-1 وIL-6 [26]. تقوم السيتوكينات المؤيدة للالتهابات التي تنتجها الخلايا، مثل TNF- و IL-1 و IL-6 بتنسيق الاستجابات الالتهابية المحلية والجهازية. يقوم TNF- وIL-1 بتنشيط البطانة المحلية بشكل تسلسلي، ويحفزان توسع الأوعية، ويزيدان من نفاذية الأوعية الدموية، ويمكّنان من تجنيد بروتينات المصل وخلايا الدم البيضاء في موقع الإصابة. بالإضافة إلى ذلك، يقوم IL-1، مع IL-6، بتنشيط خلايا الكبد لإنتاج بروتينات الطور الحاد. تعمل هذه البروتينات على تنشيط المكمل وتسبب بلعمة مسببات الأمراض عن طريق البلاعم والعدلات [27]. بالإضافة إلى ذلك، فإن زيادة إطلاق نخر الورم TNF- و IL -6 قد يمنع السل والالتهابات الفيروسية [21، 28]. ارتبط انخفاض تفير الدم بشكل كبير مع تنظيم IL -1 [28]. تستمر وظيفة العدلات المحسنة لمدة 3 أشهر على الأقل وترتبط بالتعديل اللاجيني على مستوى الجينوم لهيستون 3 ثلاثي ميثيل الليسين 4 (H3K4me3) [29]. يتم تدريب البلاعم على زيادة تعبيرات مستقبلات التعرف على الأنماط المختلفة (TLR4، CD206، وCD14)؛ مستقبلات كيموكين (CCR2 وCXCR4)؛ وجزيئات تقدير التكاليف و/أو جزيئات الإشارة (CD43، CD14، CD40) المرتبطة بعلامة إعادة تشكيل الكروماتين H3K4me3 [30]. تعمل هذه المستقبلات على تسهيل تحفيز الخلايا التائية، وتولد الأوعية، والتئام الجروح. باعتبارها لاعبين رئيسيين في الاستجابة الالتهابية الفطرية الناجمة عن المناعة، تلعب السيتوكينات الالتهابية والكيوكيمينات دورًا رئيسيًا في دفاع المضيف ضد العدوى الميكروبية. تلعب السيتوكينات الالتهابية والكيوكيمينات دورًا حاسمًا في دفاع المضيف ضد العدوى الميكروبية [27، 31]. بالإضافة إلى الخلايا المناعية الفطرية في الأنسجة المحلية، تم الإبلاغ أيضًا عن تحفيز المناعة المدربة في أسلاف النخاع الشوكي لـ BM، مما أدى إلى وجود وحيدات ذات إمكانات مناعية أعلى ومدة أطول [21]. أظهرت دراسة حديثة أيضًا أن لقاح BCG يحفز المناعة المدربة من خلال إعادة البرمجة النصية واللاجينومية والوظيفية للخلايا الجذعية المكونة للدم والسلف وحيدات [32]. قد يغير BCG البيئة الدقيقة لـ BM، مما يؤدي إلى إنتاج السيتوكينات عبر الأنماط الجزيئية المرتبطة بالعوامل الممرضة (PAMPs)، والتي قد تؤثر بشكل غير مباشر على وظيفة الخلايا الجذعية المكونة للدم والخلايا السلفية [21]. يمكن لـ BCG تدريب الخلايا المناعية الفطرية لإنتاج المزيد من السيتوكينات، والتي يكون لـ IL-1 منها تأثير قوي على تكون النخاع [33]. قد يكون IL-1 وسيطًا داخليًا يربط التنشيط المحيطي للخلايا الوحيدة والبلاعم بواسطة BCG بإعادة البرمجة الوظيفية طويلة المدى على مستوى أسلاف النخاع الشوكي.

الشكل 2. يستحث BCG المناعة المدربة عن طريق الارتباط بمستقبلات NOD2. يتم بعد ذلك تنشيط مسار Akt/mTOR من أجل التحول الأيضي إلى تحلل السكر. يستحث BCG إعادة البرمجة اللاجينية والتمثيل الغذائي للخلايا المناعية الفطرية لتدريب المناعة الفطرية. تؤثر إعادة البرمجة اللاجينية وإعادة البرمجة الأيضية على بعضها البعض. من خلال التفاعل مع الخلايا الجذعية المكونة للدم، فإنه يلعب تأثيرًا وقائيًا طويل الأمد ضد العدوى. عندما تم تحفيز الجسم بواسطة BCG مرة أخرى، أنتجت الخلايا بعد التحصين التدريبي المزيد من العوامل المسببة للالتهابات

إعادة البرمجة الأيضية

تم تنظيم تحلل السكر في الدم، والفسفرة التأكسدية، ومسارات تقويض الجلوتامين في خلايا الدم وحيدة النواة المحيطية بعد تلقيح BCG [19]. تؤدي زيادة التمثيل الغذائي لتحلل السكر في الخلايا الوحيدة إلى تحول في برنامج التمثيل الغذائي الخلوي من الفسفرة التأكسدية إلى تحلل السكر الهوائي (تأثير واربورغ) [18]. الفنون وآخرون. [19] أظهر أن المناعة المدربة التي يسببها BCG في حيدات كانت مصحوبة بتحول استقلابي نحو تحلل السكر من خلال تنشيط مسار Akt / mTOR. لا توفر المستقلبات ركائز للتخليق الحيوي فحسب، بل تنظم أيضًا الاستجابات المناعية من خلال مسارات الإشارات والتعبير الجيني [34]. تعتبر معظم المستقلبات ركائز وعوامل مساعدة مهمة للنشاط الأنزيمي اللاجيني. يمكن لعملية التمثيل الغذائي المثبطة أن تعكس التغيرات اللاجينية في النموذج المناعي المدرّب في المختبر، مما يؤدي إلى انخفاض استجابات السيتوكينات عند إعادة التحفيز [35]. الأفراد الأصحاء الذين يتناولون الميتفورمين، وهو مثبط لهدف الثدييات من تحلل السكر المعتمد على الراباميسين، لديهم استجابات مناعية منخفضة بعد التدريب، من خلال انخفاض علامات هيستون H3 ليسين 9 تريميثيل (H3K9me3) [19].

التطبيقات المحتملة

الوقاية والعلاج من مرض السل

تم استخدام BCG للوقاية من مرض السل وعلاجه لمدة 100 عام، لكن تأثير BCG يختلف من شخص لآخر. بالنسبة للأطفال، يستخدم BCG بشكل رئيسي للوقاية من مرض السل المنتشر [36]. أظهر الاختبار الذي أجري في أوغندا في الفترة من 1962 إلى 1970 أن لقاح BCG كان له تأثير وقائي كبير ومستدام على مرض الجذام السل في مرحلة الطفولة المبكرة في هذه المنطقة [37]. في السنوات الأخيرة، وجد أنه بعد إعطاء BCG للرضع أو الأطفال في سن المدرسة بعد اختبار السل الصارم، يمكن الوقاية من مرض السل الرئوي، ويبدو أن التأثير الوقائي لمرض السل السحائي وسل الدخن أكبر من حماية الرئة. السل [38]. ولذلك فإن التطعيم المبكر بلقاح BCG مفيد في تقليل الإصابة بهذه الأمراض.

فوائد cistanche tubulosa-Antitumor

علاج السرطان

يمكن أن يلعب BCG أيضًا دورًا في الإصابة بالسرطان. في عام 1959، قديم LJ. وآخرون. أثبت أن BCG كان له تأثير مضاد للورم [39]، وأبطأ تقدم الورم عن طريق تحفيز تأثيرات التحفيز المناعي [40]. في عام 1976، موراليس A. وآخرون. استخدم BCG لأول مرة لعلاج سرطان المثانة السطحي [41]. حتى الآن، لا يزال علاج BCG هو العلاج القياسي لسرطان المثانة غير الغازي للعضلات [42]. على الرغم من أن الدراسة وجدت أن علاج BCG لسرطان المثانة تسبب في ضعف نوعية النوم لدى المرضى الذين يعانون من سرطان المثانة غير الغازي للعضلات، فإن فعالية BCG على سرطان المثانة إيجابية [43]. لقد وجد أنه يمكن تحسين مستوى المناعة المدربة والتأثير المضاد للأورام عن طريق تعديل BCG للتعبير عن مستوى أعلى من جزيئات PAMP الرئيسية [44]. وهذا يثبت أيضًا فعالية BCG في علاج سرطان المثانة. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن يقلل لقاح BCG أيضًا من خطر الإصابة بسرطان الجلد [45] ولكنه يستخدم أيضًا في علاج المرضى الذين يعانون من سرطان الجلد في المرحلة الثالثة [46]. أظهرت دراسة حديثة أن BCG يمكن أن يحفز موت الخلايا المبرمج للخلايا السرطانية في المعدة والبلعمة الذاتية، وينشط الخلايا الليمفاوية، ويعزز النشاط المضاد للورم للخلايا المناعية [47]. علاوة على ذلك، يرتبط التطعيم المبكر بـ BCG للأطفال بخطر الحد من سرطان الرئة [48] وسرطان الدم [49]، ومن المرجح أن يؤدي التطعيم المبكر بـ BCG إلى تقليل وفيات الأورام [50]. وأظهرت دراسة أخرى أن لقاح BCG قد يكون له فعالية ضد سرطان الكلى وسرطان البروستاتا [51]. ويمكن ملاحظة أن استكشاف آلية دور BCG مهم لعلاج السرطان.

التأثيرات المضادة للفيروسات

يمكن أن يكون لـ BCG تأثير مضاد للفيروسات على مجموعة متنوعة من الفيروسات. على سبيل المثال، ثبت أن إعادة البرمجة اللاجينية على مستوى الجينوم المستحثة بواسطة BCG في الخلايا الوحيدة تحمي البشر من العدوى التجريبية من سلالات اللقاح المخففة للحمى الصفراء، والتي قد تكون حاسمة بالنسبة لوظيفة IL-1 المنتجة من الخلية الوحيدة لتحقيق تأثير وقائي [ 28]. نظرًا لأن مناعة الجسم لدى كبار السن لديها درجات انخفاض مختلفة عن الشباب، فمن السهل إصابة كبار السن بالفيروسات، لذا قد يكون التلقيح بلقاح BCG خيارًا وقائيًا فعالاً. وقد وجدت الدراسة أن تطعيم كبار السن بلقاح BCG لمدة 3 أشهر متتالية، مرة واحدة في الشهر، يمكن أن يمنع بشكل كبير التهابات الجهاز التنفسي الحادة [52]. أظهرت دراسة تجريبية على الفئران أن لقاح BCG يمكن أن يمنع الإصابة بعدوى فيروسات DNA وRNA المختلفة، بما في ذلك فيروسات الهربس والأنفلونزا [53]. علاوة على ذلك، في دراسة عشوائية مضبوطة بالعلاج الوهمي، وجد أن التطعيم بلقاح BCG قبل التطعيم ضد الأنفلونزا يمكن أن يحسن بشكل كبير سعة التفاعل ويسرع تحريض الجسم المضاد ضد وباء الأنفلونزا A(H1N1) لعام 2009، كما يمكن للتطعيم بلقاح BCG أن ينظم أيضًا تأثير لقاح الأنفلونزا على قدرة إنتاج السيتوكينات [54]. قد يكون ظهور هذه الظاهرة بسبب تأثير لقاح BCG على الاستجابة الخلطية والخلوية للقاح الأنفلونزا. عندما يتم إعطاء لقاح الأنفلونزا، يلعب BCG في الجسم دورًا تقوية معينًا، والذي يعمل كمساعد ويعزز الاستجابة المناعية للجسم للأنفلونزا. علاوة على ذلك، يمكن لـ BCG أيضًا تعزيز التفاعلات غير المتجانسة ضد لقاحات ذوفان الكزاز وفيروس شلل الأطفال [55]. في دراسة حديثة، تم إنشاء لقاح BCG المؤتلف عن طريق إدخال جينات BZLF1 وLMP2 لفيروسات EB، ويُظهر لقاح rBCG الذي يعبر عن جينين تثبيطًا مناعيًا فعالاً بشكل واضح لأورام فيروس EB الإيجابي [56]، مما يوفر فكرة جيدة لمواصلة تطوير فيروس EB. لقاحات مضادة للفيروسات أكثر فعالية. بالنسبة للثآليل الشائعة والدهنية لدى الأطفال، قد يكون العلاج المناعي الموضعي لـ BCG خيارًا جديدًا وفعالًا وآمنًا [57]. ومع ذلك، فإن الأنواع المختلفة من الثآليل لها استجابات مختلفة لـ BCG. أظهرت دراسة مراقبة عشوائية مزدوجة التعمية أن الحقن داخل الأدمة لـ BCG أكثر فعالية في علاج الثآليل الفيروسية إلى حد ما [58]. بالإضافة إلى ذلك، قد يكون التطعيم المبكر بـ BCG مفيدًا في تخفيف المتلازمة السريرية وعملية الثآليل طويلة المدى [59]. باختصار، فإن توقيت وطريقة وجرعة تطعيم BCG لها تأثيرات مختلفة على الأمراض المختلفة. لذلك، من الضروري توضيح الآلية المحددة لـ BCG للوقاية من الأمراض. في السنوات الأخيرة، تبين أن لقاح BCG يتمتع بإمكانات هائلة ضد مرض فيروس كورونا 2019 (COVID-19). قد تكون المناعة المدربة الناجمة عن تطعيم BCG أثناء الولادة مقاومة لفيروس كوفيد -19 [60، 61]. أولاً، عندما يتعرض الأشخاص لمسببات الأمراض أو مكوناتها، يمكنهم تقوية المناعة المدربة التي يسببها لقاح BCG عند الولادة، وهو ما يشبه إعادة التطعيم، وبالتالي يلعب دورًا في المقاومة. ثانيًا، يمكن تحقيق مقاومته من خلال تثبيط تكاثر الفيروس بواسطة BCG، مما يؤدي إلى انخفاض الحمل الفيروسي، يليه انخفاض في الالتهاب والأعراض. ومع ذلك، لم يتم العثور على التأثير الوقائي لـ BCG في تحليل آخر [62]. بمعنى آخر، على الرغم من أن الأشخاص تم تطعيمهم بلقاح BCG، إلا أن نتائج التحليل قد تكون مختلفة بسبب اختلاف خصائص السكان. عشرة BCG غير كافية للوقاية من فيروس كورونا -19. ومن ثم، فإن دور لقاح BCG في مرض كوفيد-19 ليس له دليل واضح، وهناك حاجة إلى مزيد من البحث.

علاج أمراض المناعة الذاتية

قد يكون لدى BCG أيضًا إمكانات هائلة ضد أمراض المناعة الذاتية. لقد وجدت الدراسات أن تلقيح BCG يرتبط بتخفيض ارتفاع السكر في الدم لدى المرضى المصابين بداء السكري من النوع الأول المتقدم [63]. انخفاض نسبة السكر في الدم هو عمل مشترك لانخفاض إنتاج الجلوكوز وزيادة استهلاك الجلوكوز. يمكن أن يؤدي تطعيم BCG إلى تثبيت أو حتى تقليل مستوى الهيموجلوبين الغليكوزيلاتي، كما أن TNF المستحث يسرع من موت الخلايا التائية ذاتية التفاعل. بالإضافة إلى ذلك، أظهر التحول المنهجي لاستقلاب الجلوكوز من الفسفرة التأكسدية إلى تحلل السكر الهوائي معدل استخدام مرتفع للجلوكوز. يمكن لعشرة تأثيرات مجتمعة للآليات المذكورة أعلاه تحقيق هدف خفض مستويات السكر في الدم. تتوافق ملاحظات النماذج الحيوانية لمرض السكري ذات المناعة الذاتية مع أنه نظرًا لأن BCG له تأثير مناعي، فربما يكون مرتبطًا بانخفاض الأجسام المضادة الإيجابية لـ GAD65 و IA -2 في مرضى السكري في جنوب الهند [64]. بالإضافة إلى ذلك، في تجربة على الفئران، يمكن لعدوى BCG أن تمنع تطور التهاب الدماغ والنخاع المناعي الذاتي التجريبي [65]. يمكن لـ BCG أيضًا أن يقلل من تقدم مرض التصلب المتعدد ويؤخر تقدم آفات الدماغ [66]. أظهرت الدراسات المذكورة أعلاه أن BCG يلعب دورًا رئيسيًا في علاج أمراض الدماغ المناعية الذاتية. ومن المثير للاهتمام أن دراسة أترابية أظهرت أن لقاح BCG لم يؤثر على انتشار الربو أو الأكزيما أو حرارة حبوب اللقاح خلال فترات الأطفال. ومع ذلك، يرتبط لقاح BCG لحديثي الولادة بانخفاض معدل الإصابة بالربو [67]. ويبدو أن هذا يتم تحقيقه عن طريق قمع الاستجابة المناعية للخلايا المساعدة من النوع T2-المخصصة للربو. في الوقت نفسه، نظرًا لأن لقاح BCG قد يغير البيئة الدقيقة لنخاع العظم، فقد ينظم لقاح BCG نضوج الخلايا المناعية وإنتاج السيتوكينات في المرحلة المبكرة أو حتى في العملية برمتها، وبالتالي تحقيق تأثيرات وقائية طويلة المدى. خلصت مراجعة منهجية إلى أن لقاح BCG قد لا يمثل استراتيجية وقائية أولية فعالة ضد تطور الحساسية والأمراض [68]. ومع ذلك، لا تزال هناك دراسة تشير إلى أن لقاح BCG في الأيام الأولى من الحياة قد يمنع الربو عن طريق ضبط عملية النضج المناعي [69]. على الرغم من عدم وجود دليل واضح على التأثير الفعال لـ BCG على الربو، إلا أنه يستحق المزيد من الدراسة لتوضيح قيمة BCG على أمراض المناعة الذاتية الأخرى.

نبات السيستانش - يعمل على زيادة جهاز المناعة

أمراض أخرى وآثارها الضارة المحتملة

قد يكون لـ BCG تأثيرات معينة على العديد من الأمراض الأخرى. على سبيل المثال، يرتبط العلاج المناعي بلقاح BCG لسرطان المثانة بالانخفاض الكبير في خطر الإصابة بمرض الزهايمر ومرض باركنسون [70]، ويقلل لقاح BCG من الإصابة بالملاريا البشرية لدى جزء من المتطوعين [71]. والمثير للدهشة أنه لا توجد أدلة كافية للوقاية من الملاريا عن طريق التطعيم ضد السل [72، 73]. ويمكن لـ BCG تعزيز تطور الأمراض الالتهابية المزمنة [74]. وهذا يدل على أن المناعة المدربة لها آثار مفيدة في علاج السرطان والفيروسات وأمراض المناعة الذاتية، ولكن المناعة المدربة يمكن أن يكون لها أيضًا آثار ضارة. خلاصة القول، على الرغم من وجود أدبيات تدعم التأثير الوقائي للمناعة المدربة التي يسببها لقاح BCG في بعض الحالات، فإن الأدلة في حالات العدوى والأمراض الأخرى ليست دائمًا قوية جدًا

الاستنتاجات

لا يزال هناك الكثير لنتعلمه عن المناعة المدربة. أولاً، ينبغي دراسة آليات المناعة المدربة بشكل أعمق، بما في ذلك الآليات الجزيئية ومسارات الإشارة للخلايا المختلفة المعنية، وهناك حاجة إلى مزيد من التوضيح لإعادة البرمجة الأيضية والعمليات اللاجينية. ثانياً، لتسهيل تطبيقه على المزيد من الأمراض السريرية، من الضروري توضيح تأثير التحصين المدرب على الأمراض المختلفة. أخيرًا، يمكن استخدام الحماية غير المحددة للتحصين المدرب لتطوير جيل جديد من اللقاحات لتحقيق إمكانات الحماية المتبادلة للقاحات المختلفة.

مراجع

1. Petrof SA، الفرع A. Bacillus Calmette-guérin (BCG): التجارب على الحيوانات والتحصين الوقائي للأطفال. Am J الصحة العامة صحة الأمم. 1928;18(7):843–64.

2. Netea MG، Domínguez-Andrés J، Barreiro LB، Chavakis T، Divangahi M، Fuchs E، Joosten LAB، van der Meer JWM، Mhlanga MM، Mulder WJM، وآخرون. تعريف المناعة المدربة ودورها في الصحة والمرض. نات القس إيمونول. 2020;20(6):375–88.

3. نيتي إم جي، جوستن إل إيه، لاتز إي، ميلز كيه إتش، ناتولي جي، ستوننبرغ إتش جي، أونيل إل إيه، كزافييه آر جيه. المناعة المدربة: برنامج الذاكرة المناعية الفطرية في الصحة والمرض. علوم. 2016;352(6284):1098.

4. Ravenel M. التطعيم الوقائي ضد مرض السل بواسطة "BCG". أنا مساعد الصحة العامة. 1928;18(8):1075.

5. بيرل ر. حول العلاقات المرضية بين مرض السرطان ومرض السل. بروك سوك إكس بيول ميد. 1928;26(1):73-5.

6. ليفين مي، ساكيت إم إف. نتائج التحصين ضد BCG في مدينة نيويورك. أنا القس Tuberc. 1946;53:517–32.

7. فيرغسون آر جي، سيمز أب. تطعيم BCG للرضع الهنود في ساسكاتشوان. حديبة. 1949;30(1):5–11.

8. Rosenthal SR، Loewinsohn E، Graham ML، Liveright D، Thorne MG، Johnson V. التطعيم ضد BCG في الأسر المصابة بالسل. أنا القس Respir ديس. 1961;84:690–704.

9. ماكينيس غيغابايت. الأساس المناعي للمقاومة الخلوية المكتسبة. J إكسب ميد. 196؛120(1):105-20.

10. ماكينيس جي بي. تأثير الخلايا اللمفاوية الملتزمة مناعياً على نشاط البلاعم في الجسم الحي. J إكسب ميد. 196؛129(5):973-92.

11. كلارك آي إيه، أليسون إيه سي، كوكس إف إي. حماية الفئران ضد البابيزيا والبلازموديوم باستخدام BCG. طبيعة. 1976;259(5541):309–11.

12. المدني RH، وارن كانساس، محمود AA. ظروف عصية كالميت غيران التي تسبب المقاومة للعدوى بالبلهارسيا المنسونية في الفئران. ج

13. إصابة ديس. 197؛137(5):550-5. Bistoni F، Verducci G، Perito S، Vecchiarelli A، Puccetti P، Marconi P، Cassone A. Immunomodulation بواسطة متغير منخفض الضراوة، إنباتي للمبيضات البيضاء دليل إضافي على تنشيط البلاعم كواحدة من آليات المستجيب للحماية غير المحددة ضد العدوى . ي ميد الطبيب البيطري Mycol. 198؛26(5):285–99.

14. Garly ML، Martins CL، Balé C، Baldé MA، Hedegaard KL، Gustafson P، Lisse IM، Whittle HC، Aaby P. BCG ندبة وتفاعل السلين الإيجابي المرتبط بانخفاض معدل وفيات الأطفال في غرب أفريقيا وهو تأثير مفيد غير محدد لـ بي سي جي. مصل. 2003;21:2782–90.

15. نيتي إم جي، كوينتين جيه، فان دير مير جيه دبليو. المناعة المدربة: ذاكرة للدفاع الفطري للمضيف. الميكروب المضيف للخلية. 2011;9(5):355–61.

16. Kleinnijenhuis J، Quintin J، Preijers F، Joosten LA، Ifrim DC، Saeed S، Jacobs C، van Loenhout J، de Jong D، Stunnenberg HG، وآخرون. يستحث Bacille Calme tteguerin حماية غير محددة تعتمد على NOD 2- من الإصابة مرة أخرى عن طريق إعادة البرمجة اللاجينية للخلايا الوحيدة. Proc Natl Acad Sci الولايات المتحدة الأمريكية. 2012;109(43):17537–42.

17. سعيد إس، كوينتين جيه، كيرستينز إتش إتش، راو إن إيه، أغاجانريفاه إيه، ماتاريسي إف، تشينج إس سي، راتر جيه، بيرينتسين كيه، فان دير إنت إم إيه، وآخرون. البرمجة اللاجينية للتمايز من الوحيدات إلى البلاعم والحصانة الفطرية المدربة. علوم. 2014;345(6204):1251086.

18. تشنغ إس سي، كوينتين جيه، كريمر آر، شيبردسون كيه، سعيد إس، كومار في، جياماريلوس-بوربوليس إي، مارتنز جيه، راو إن، أغاجانيريفاه أ، وآخرون. يتوسط MTOR وHIF-1 - التحلل الهوائي كأساس أيضي للمناعة المدربة. علوم. 2014. https://doi.org/10.1126/science.1250684.

19. آرتس آر جيه دبليو، كارفاليو أ، لا روكا سي، بالما سي، رودريغز إف، سيلفستر آر، كلينيجينهويس جي، لاشمانداس إي، جونكالفيس إل جي، بيلينها إيه، وآخرون. مسارات الاستقلاب المناعي في المناعة المدربة التي يسببها BCG. مندوب الخلية. 201؛17(10):2562–71.

20. ميتروليس آي، روبوفا ك، وانغ بي، تشن إل إس، جرزيبيك إم، غرينينكو تي، أوجستر إيه، تروليناكي إم، بالاديني إيه، كورتزيليس آي، وآخرون. يعد تعديل أسلاف تكون النخاع جزءًا لا يتجزأ من المناعة المدربة. خلية. 2018;172(1–2):147-161.e12.

21. كوفمان إي، سانز جيه، دان جيه إل، خان إن، ميندونكا إل إي، باسيس أ، تزيليبيس إف، بيرنيت إي، دومين إيه، جرينير جي سي، وآخرون. يقوم BCG بتثقيف الخلايا الجذعية المكونة للدم لتوليد مناعة فطرية وقائية ضد مرض السل. خلية. 2018;172(1–2):176–90.

22. كلاينجينهويس جيه، فان كريفيل آر، نيتي إم جي. المناعة المدربة: عواقب التأثيرات غير المتجانسة للتطعيم ضد BCG. ترانس آر سوك تروب ميد هيج. 2015;109(1):29–35.

23. Zhang Q، Cao X. التنظيم اللاجيني للاستجابة المناعية الفطرية للعدوى. نات القس إيمونول. 2019;19(7):417–32.

24. دونوهو دي آر، بولتمان إس جيه. علم الوراثة الأيضية: العلاقات المتبادلة بين استقلاب الطاقة والتحكم اللاجيني في التعبير الجيني. J خلية فيزيول. 2012;227(9):3169–77.

25. كوينتين جيه، سعيد إس، مارتنز جي إتش إيه، جياماريلوس-بوربوليس إي جيه، إيفريم دي سي، لوجي سي، جاكوبس إل، جانسن تي، كولبيرج بي جيه، ويجمينجا سي، وآخرون. توفر عدوى المبيضات البيضاء الحماية ضد الإصابة مرة أخرى عن طريق إعادة البرمجة الوظيفية للخلايا الوحيدة. الميكروب المضيف للخلية. 2012;12(2):223–32.

26. Kleinnijenhuis J، Quintin J، Preijers F، Joosten LA، Jacobs C، Xavier RJ، van der Meer JW، van Crevel R، Netea MG. المناعة المدربة التي يسببها BCG في الخلايا القاتلة الطبيعية: دور الحماية غير المحددة للعدوى. كلين إيمونول. 2014;155(2):213–9.

27. Medzhitov R. التعرف على الكائنات الحية الدقيقة وتفعيل الاستجابة المناعية. طبيعة. 2007;449(7164):819–26.

28. آرتس آر جيه دبليو، مورلاج إس، نوفاكوفيتش بي، لي واي، وانغ سي، أوستينج إم، كومار في، كزافييه آر جيه، ويجمينغا سي، جوستين لاب، وآخرون. يحمي لقاح BCG من العدوى الفيروسية التجريبية لدى البشر من خلال تحفيز السيتوكينات المرتبطة بالمناعة المدربة. الميكروب المضيف للخلية. 2018;23(1):89-100.e5.

29. مورلاج إس، رودريجيز-روساليس يا، جيلارد جيه، فانوتشي إس، ثيونيسين كيه، نوفاكوفيتش بي، دي بونت سي إم، نيجيشي واي، فوك إي تي، كالافاتي إل، وآخرون. يحث لقاح BCG على إعادة البرمجة الوظيفية طويلة المدى للعدلات البشرية. مندوب الخلية. 2020;33(7): 108387.

30. Jeljeli M، Riccio LGC، Doridot L، Chêne C، Nicco C، Chouzenoux S، Deletang Q، Allanore Y، Kavian N، Batteux F. المناعة المدربة تعدل التليف الناجم عن الالتهاب. نات كومون. 2019;10(1):5670.

31. Ishii KJ، Koyama S، Nakagawa A، Coban C، Akira S. يستضيف مستقبلات مناعية فطرية ويتجاوز فهم العدوى الميكروبية. الميكروب المضيف للخلية. 2008;3(6):352–63.

32. سيروفيتش بي، دي بري إل سي جيه، جروه إل، بلوك با، تشان جيه، فان دير فيلدين دبليو، بريميرز إم إي جيه، فان كريفيل آر، هاندلر كيه، بيتشيلي إس، وآخرون. يؤدي تطعيم BCG لدى البشر إلى مناعة مدربة عبر حجرة السلف المكونة للدم. الميكروب المضيف للخلية. 2020;28(2):322–34.

33. ديناريلو كاليفورنيا. عائلة IL-1 والأمراض الالتهابية. كلين إكسب الروماتول. 2002;20(5):S1-13.

34. جها إيه كيه، هوانغ إس سي، سيرجوشيتشيف إيه، لامروبولو في، إيفانوفا واي، لوجينيتشيفا إي، تشميليوسكي كيه، ستيوارت كيه إم، أشال جيه، إيفرتس بي، وآخرون. يكشف التكامل الشبكي للبيانات الأيضية والنسخية المتوازية عن وحدات التمثيل الغذائي التي تنظم استقطاب البلاعم. حصانة. 2015;42(3):419–30.

35. بيكرينج إس، بلوك با، جوستين إل إيه، ريكسن إن بي، فان كريفيل آر، نيتي إم جي. نموذج تجريبي في المختبر للمناعة الفطرية المدربة في حيدات الإنسان الأولية. لقاح كلين إيمونول. 2016;23(12):926–33.

36. Trunz BB، Fine P، Dye C. تأثير التطعيم ضد BCG على التهاب السحايا السلي لدى الأطفال والسل الدخني في جميع أنحاء العالم: تحليل تلوي وتقييم فعالية التكلفة. لانسيت. 2006;367(9517):1173–80.

37. Stanley SJ، Howland C، Stone MM، Sutherland I. تطعيم الأطفال ضد الجذام في أوغندا: النتائج النهائية. جي هيج (لوند). 1981;87(2):233–48.

38. مانجتاني بي، أبو بكر آي، أريتي سي، بينون آر، بيمبين إل، فاين بي إي، رودريغز إل سي، سميث بي جي، ليبمان إم، وايتنج بي إف، وآخرون. الحماية بلقاح BCG ضد مرض السل: مراجعة منهجية للتجارب المعشاة ذات الشواهد. كلين إنفيكت ديس. 2014;58(4):470–80.

39. Old LJ، Clarke DA، Benacerraf B. تأثير عدوى عصية كالميت غيرين على الأورام المزروعة في الفأر. طبيعة. 195؛184(5):291–2.

40. هان آر إف، بان جي جي. هل يمكن لعصية Calmette-guérin داخل الوريد أن تقلل من تكرار الإصابة بسرطان المثانة السطحي؟ التحليل التلوي للتجارب العشوائية. جراحة المسالك البولية. 2006;67(6):1216–23.

41. Morales A، Eidinger D، Bruce A. Intracavitary bacillus Calmette-guerin في علاج أورام المثانة السطحية. ي أورول. 197؛116(2):180–3.

42. لارسن إي إس، يونسن أون، بولسن إيه إم، جوليتي دي، يوهانسن آي إس. العلاج المناعي Bacillus Calmette-guérin لسرطان المثانة: مراجعة الجوانب المناعية، والتأثيرات السريرية، وعدوى BCG. نظام إدارة معلومات الأداء (APMIS). 2020;128(2):92-103.

43. مياكي إم، نيشيمورا إن، أودا واي، أوواري تي، هوري إس، موريزاوا واي، جوتوه دي، ناكاي واي، أناي إس، توريموتو كيه، وآخرون. تدهور جودة النوم الناتج عن علاج العصوية داخل الوريد لدى المرضى الذين يعانون من سرطان المثانة غير العضلي: تقييم النتائج الوظيفية بناءً على مسح الاستبيان والرسم. دعم رعاية مرضى السرطان. 2022;30(1):887–95.

44. سينغ إيه كيه، براهاراج إم، لومباردو كا، يوشيدا تي، ماتوسو إيه، باراس إيه إس، تشاو إل، سريكريشنا جي، هوانغ جيه، براساد بي، وآخرون. تعمل إعادة هندسة BCG المفرطة في التعبير عن di-AMP الدوري على زيادة المناعة المدربة وتظهر فعالية محسنة ضد سرطان المثانة. نات كومون. 2022;13(1):878.

45. بفالبيرج أ، كولميل كيه إف، جرانج جيه ​​إم، ماسترانجيلو جي، كرون بي، بوتيف إن، نين إم، سيباكر سي، لامبرت دي، شافر آر، وآخرون. الارتباط العكسي بين سرطان الجلد والتطعيمات السابقة ضد السل والجدري: نتائج دراسة FEBIM. ي الاستثمار ديرماتول. 2002;119(3):570-5.

46. ​​سفاكيانوس جي بي، سالومي بي، دازا جيه، فاركاس أ، بهاردواج إن، هورويتز أ. باسيللوس كالميت غيرين (BCG): مكافحتها لمسببات الأمراض والسرطان. أورول أونكول. 2021;39(2):121–9.

47. ياو ك، وانغ دبليو، لي إتش، لين جيه، تان دبليو، تشن واي، غو إل، لين دي، تشين تي، تشو جي، وآخرون. تعمل Bacillus Calmette guérin (BCG) على تنشيط الخلايا الليمفاوية لتعزيز الالتهام الذاتي وموت الخلايا المبرمج لخلايا سرطان المعدة MGC-803. خلية مول بيول. 2018;64(6):11–6.

48. آشر إن تي، تشانغ إس، هوارد آر إس، مارتينيز أ، هاريسون إل إتش، سانتوشام إم، أرونسون إن إي. ارتباط تطعيم BCG في مرحلة الطفولة بتشخيص السرطان لاحقًا: متابعة لمدة 60-عام للتجربة السريرية. JAMA Netw مفتوح. 2019;2(9): e1912014.

49. مورا م، كين ن، المرازي أ، عبد العزيز أو، السيد أ، حلحولي أو، منتصر أ، فو تي، هو سي، فولي أ، وآخرون. التطعيم المبكر يحمي من سرطان الدم لدى الأطفال: مراجعة منهجية وتحليل تلوي. ممثل العلوم. 2017;7(1):15986.

50. بيرينغ سورنسن إس، آبي بي، نابيرنا بي إم، روث أ، رافن إتش، رودريغز إيه، ويتل إتش، بن سي إس. تجربة عشوائية صغيرة بين الأطفال منخفضي الوزن عند الولادة الذين يتلقون التطعيم ضد عصية Calmette-guérin عند أول اتصال بالمركز الصحي. بيدياتر إنفيكت ديس J. 201؛31(3):306–8.

51. غاندي إن إم، موراليس أ، لام دي إل. العلاج المناعي Bacillus Calmette-guérin لسرطان الجهاز البولي التناسلي. BJU كثافة العمليات. 2013;112(3):288–97.

52. Wardhana DE، Sultana A، Mandang V، Jim E. فعالية التطعيمات العصوية كالميت غيرين للوقاية من عدوى الجهاز التنفسي العلوي الحادة لدى كبار السن. اكتا ميديكا إندونيسيا. 2011;43(3):185–9

53. مورلاج إس، آرتس آر جيه دبليو، فان كريفيل آر، نيتي إم جي. التأثيرات غير المحددة للقاح BCG على الالتهابات الفيروسية. كلين ميكروبيول العدوى. 2019;25(12):1473–8.

54. لينتينس جيه، كوكس إم، ستوكمان آر، جيريتسين جيه، ديافاتوبولوس دي إيه، فان كريفيل آر، ريميلزوان جي إف، بيكرز بي، نيتي إم جي. يعزز تطعيم BCG مناعة التطعيم اللاحق ضد الأنفلونزا لدى متطوعين أصحاء: دراسة تجريبية عشوائية محكومة بالغفل. J إصابة ديس. 2015;212(12):1930–8.

55. ليبراتي دي إتش، تشانغ إل، وودا إم، أكوستا إل بي، أوبسينا إيه، بريون جيه دي، كابيدينج آر زي. يرتبط تطعيم BCG لحديثي الولادة بالاستجابة المناعية المعززة لـ T-helper 1 لقاحات الرضع غير المتجانسة. تجارب اللقاحات. 2014؛1: 31–5.

56. شيويه كيو جي، يو إتش إكس، ليو إيه، وانغ إتش، لي واي كيو، تشن تي، وانغ كيو إل. التأثير المثبط لـ rBCG على أورام فيروس EB الإيجابية باستخدام جين اندماج فيروس EB. تطبيق ميكروبيول للتكنولوجيا الحيوية. 2022;106(1):185–95.

57. سالم أ، نوفل أ، حسني د. علاج الثآليل الشائعة والمسطحة عند الأطفال الذين يعانون من عصية موضعية قابلة للحياة كالميت غيرين. بيدياتر ديرماتول. 2013;30(1):60–3.

58. Podder I، Bhattacharya S، Mishra V، Sarkar TK، Chandra S، Sil A، Pal S، Kumar D، Saha A، Shome K، وآخرون. العلاج المناعي في الثآليل الفيروسية باستخدام لقاح كالميت غيرين العصوي داخل الأدمة مقابل مشتق البروتين المنقى من السلين داخل الأدمة: تجربة عشوائية مزدوجة التعمية محكومة تقارن الفعالية والسلامة في مركز رعاية ثالثية في شرق الهند. الهندي J Dermatol Venereol Leprol. 2017;83(3):411.

59. ريستوري جي، رومانو إس، كانوني إس، فيسكونتي إيه، تينيلي إي، ميندوزي إل، تشيكوني بي، لانزيلو آر، كوارانتيلي إم، بوتينيلي سي، وآخرون. آثار عصيات كالميتجيرين بعد أول حدث مزيل للميالين في الجهاز العصبي المركزي. علم الأعصاب. 2014;82(1):41–8.

60. كوفيان سي، ريتامال-دياز أ، بوينو إس إم، كاليرجيس إيه إم. هل يمكن أن يحفز لقاح BCG مناعة مدربة وقائية ضد السارس-CoV-2؟ الجبهة المناعية. 2020. https://doi.org/10.3389/fmmu.2020.00970.

61. Berg MK، Yu Q، Salvador CE، Melani I، Kitayama S. يتنبأ التطعيم بعصية Calmette-guérin (BCG) بمنحنيات مسمنة لانتشار فيروس كورونا -19. متقدم الخيال العلمي. 2020;6(32):1463.

62. Lindestam Arlehamn CS, Sette A, Peters B. عدم وجود أدلة على حماية لقاح BCG من فيروس كورونا الشديد-19. Proc Natl Acad Sci الولايات المتحدة الأمريكية. 2020;117(41):25203–4.

63. كوهتريبر دبليو إم، تران إل، كيم تي، ديبالا إم، نغوين بي، بلاجر إس، هوانغ دي، جينس إس، ديفوسكو إيه، باوم دي، وآخرون. انخفاض طويل الأمد في ارتفاع السكر في الدم لدى مرضى السكري من النوع الأول المتقدم: قيمة تحلل السكر الهوائي المستحث باستخدام لقاحات BCG. لقاحات NPJ. 2018. https://doi.org/10.1038/س41541-018-0062-8.

64. Sanjeevi CB، Das AK، Shtauvere-Brameus A. BCG التطعيم والأجسام المضادة GAD65 و IA -2 في مرض السكري المناعي الذاتي في جنوب الهند. آن نيويورك أكاد العلوم. 2002;958:293–6.

65. Lee J، Reinke EK، Zozulya AL، Sandor M، Fabry Z. Mycobacterium bovis bacilli Calmette-guérin العدوى في الجهاز العصبي المركزي تمنع التهاب الدماغ والنخاع المناعي الذاتي التجريبي واستجابات Th17 بطريقة مستقلة عن IFN-gamma. ي إيمونول. 2008;181(9):6201–12.

66. فاوستمان دي إل، وانغ إل، أوكوبو واي، برجر دي، بان إل، مان جي، زينج إتش، شوينفيلد دي، بومبي آر، أفروش جي، وآخرون. تجربة سريرية معشاة ذات شواهد لإثبات المفهوم لبكتيريا Bacillus-calmette-guerin لعلاج مرض السكري من النوع الأول على المدى الطويل. بلوس واحد. 2012;7(8): e41756.

67. ماركس جي بي، إن جي كيه، تشو جيه، تويل بي جي، شوان دبليو، بيلوسوفا إي جي، بريتون دبليو جيه. تأثير تطعيم BCG لحديثي الولادة على التأتب والربو في سن 7 إلى 14 عامًا: دراسة أترابية تاريخية في مجتمع يتميز بمعدل انتشار منخفض جدًا لعدوى السل وارتفاع معدل انتشار المرض التأتبي. J الحساسية كلين Immunol. 2003;111(3):541–9.

68. Arnoldussen DL، Linehan M، الشيخ A. التطعيم والحساسية BCG: مراجعة منهجية وتحليل تلوي. J الحساسية كلين Immunol. 2011;127(1):246–53.

69. الزين م، Parent ME، بينيديتي أ، روسو إم سي. هل يحمي تطعيم BCG من الإصابة بالربو لدى الأطفال؟ مراجعة منهجية وتحليل تلوي للدراسات الوبائية. إنت J Epidemiol. 2010;39(2):469–86.

70. Klinger D, Hill BL, Barda N, Halperin E, Gofrit ON, Greenblatt CL, Rappoport N, Linial M, Bercovier H. يرتبط العلاج المناعي لسرطان المثانة بواسطة BCG بانخفاض كبير في خطر الإصابة بمرض الزهايمر ومرض باركنسون. اللقاحات. 2021;9(5):491.

71. Walk J، de Bree LCJ، Graumans W، Stoter R، van Gemert GJ، van de VegteBolmer M، Teelen K، Hermsen CC، Arts RJW، Behet MC، وآخرون. نتائج عدوى الملاريا البشرية الخاضعة للرقابة بعد التطعيم ضد BCG. نات كومون. 2019;10(1):874.

72. ويتشكوفسكي جيه، بيرندز جيه، فرانك آر، إيجرز إل، فون بورستيل إل، هيرتز دي، مولر إيه كيه، شنايدر بي. يوفر BCG حماية قصيرة المدى من الملاريا الدماغية التجريبية في الفئران. اللقاحات. 2020;8(4):745.

73. Rodrigues A، Schellenberg JA، Roth A، Benn CS، Aaby P، Greenwood B. إعادة التطعيم بلقاح عصية كالميت غيرين (BCG) لا يقلل من الإصابة بالملاريا لدى الأطفال الأفارقة. تروب ميد إنت هيلث. 2007;12(2):224–9.

74. Li X، Wang H، Yu X، Saha G، Kalafati L، Ioannidis C، Mitroulis I، Netea MG، Chavakis T، Hajishengallis G. التدريب المناعي الفطري غير المتكيف لداء النخاع الشوكي يربط بين الأمراض المصاحبة للالتهابات. خلية. 2022;185:1709–27.