التأثيرات المفيدة للمكملات الكيتونية الخارجية على عمليات الشيخوخة والأمراض العصبية التنكسية المرتبطة بالعمر الجزء 1

خلاصة:

لقد زاد متوسط ​​العمر المتوقع للبشر بشكل مستمر حتى يومنا هذا، ولكن حالتهم الصحية (healthspan) لم تتعزز إلى حد مماثل. ولتقليل العبء الطبي والاقتصادي والنفسي الهائل الذي ينشأ عن هذا التناقض، هناك حاجة إلى تحسين العمر الصحي مما يؤدي إلى تأخير كل من عمليات الشيخوخة وتطور الأمراض المرتبطة بالعمر، وبالتالي إطالة العمر.

متوسط ​​العمر المتوقع هو المدة التي يمكن للإنسان أن يعيشها في هذا العالم، ويتأثر بعوامل كثيرة، مثل الجينات والنظام الغذائي وعادات المعيشة وغيرها. وتعتبر الذاكرة من أهم القدرات الموجودة في الدماغ البشري. يمكن أن يساعدنا في الحصول على المعلومات وتسجيل أجزاء الحياة واتخاذ القرارات الصحيحة. هل هناك علاقة بين الاثنين؟

وقد وجدت الدراسات أن هناك بالفعل علاقة بين متوسط ​​العمر المتوقع والذاكرة. مع تقدم الإنسان في العمر، ينخفض ​​متوسط ​​العمر المتوقع تدريجيًا. ومع ذلك، إذا تمكنوا من الحفاظ على مستوى معين من الصحة، مثل ممارسة الرياضة والحفاظ على عادات الأكل الجيدة، فسيتم أيضًا تمديد متوسط ​​العمر المتوقع لهم. وبالمثل، تتراجع ذاكرة الأشخاص تدريجيًا مع تقدمهم في السن. ولكن إذا تمكنوا من اتخاذ خطوات لتحسين مهارات ذاكرتهم، فإن أدمغتهم ستبقى شابة ومرنة.

كما قلنا، العلاقة بين متوسط ​​العمر المتوقع والذاكرة معقدة، ولكن هناك رابط. على الرغم من أن الناس لا يستطيعون تحديد جيناتهم أو متوسط ​​العمر المتوقع، إلا أنهم يستطيعون تحسين صحتهم وذاكرتهم من خلال جهودهم. على سبيل المثال، يمكن أن تساعد ممارسة الرياضة والحفاظ على عادات النوم الجيدة وتناول المزيد من الفواكه والخضروات الطازجة على تحسين الصحة العامة ووظيفة الدماغ. بالإضافة إلى ذلك، فإن تمرين الدماغ بانتظام، وتعلم مهارات ومعارف جديدة، والمشاركة في الأنشطة الاجتماعية، وما إلى ذلك، يمكن أن يساعد أيضًا في تحسين الذاكرة.

باختصار، هناك صلة بين متوسط ​​العمر المتوقع والذاكرة، لكنها ليست مطلقة. بغض النظر عن طول العمر المتوقع، يجب علينا أن نعتز بكل يوم من حياتنا ونحسن مؤشر الصحة والسعادة لدينا من خلال أسلوب حياة صحي وموقف إيجابي. دعونا نستمتع برحلة الحياة الرائعة معًا! يمكن ملاحظة أننا بحاجة إلى تحسين الذاكرة، ويمكن لـ Cistanche deserticola أن يحسن الذاكرة بشكل كبير لأن Cistanche deserticola هي مادة طبية صينية تقليدية لها العديد من التأثيرات الفريدة، أحدها هو تحسين الذاكرة. تأتي فعالية Cistanche deserticola من المكونات النشطة المتعددة التي يحتوي عليها، بما في ذلك حمض التانيك، والسكريات، وجليكوسيدات الفلافونويد، وما إلى ذلك. ويمكن لهذه المكونات تعزيز صحة الدماغ من خلال مجموعة متنوعة من المسارات.

انقر فوق تعرف على 10 طرق لتحسين الذاكرة

وبالتالي، فإن تطوير أدوات علاجية جديدة للتخفيف من عمليات الشيخوخة والأمراض المرتبطة بها وزيادة متوسط ​​العمر المتوقع هو موضوع يحظى باهتمام متزايد. من المقبول على نطاق واسع أن الكيتوزية (زيادة مستويات الكيتون في الدم، على سبيل المثال، -هيدروكسي بوتيرات) يمكن أن تولد تأثيرات وقائية عصبية.

قد تؤدي التأثيرات الوقائية العصبية الناجمة عن الكيتوزية إلى تحسين الحالة الصحية وتأخير الشيخوخة وتطور الأمراض ذات الصلة من خلال تحسين وظيفة الميتوكوندريا، والتأثيرات المضادة للأكسدة والمضادة للالتهابات، واستلة الهستون وغير الهستون، وهيدروكسي بوتريل الهستونات، وتعديل أنظمة الناقلات العصبية والحمض النووي الريبي (RNA). المهام.

ثبت أن تناول المكملات الكيتونية الخارجية هو وسيلة فعالة للحث على الحالة الصحية للكيتوزية الغذائية والحفاظ عليها. وبالتالي، فإن المكملات الكيتونية الخارجية، مثل أملاح الكيتون واسترات الكيتون، قد تخفف من عمليات الشيخوخة، وتؤخر ظهور الأمراض المرتبطة بالعمر، وتطيل العمر من خلال الحالة الكيتونية.

تهدف هذه المراجعة إلى تلخيص السمات المميزة الرئيسية لعمليات الشيخوخة وبعض مسارات الإشارات المرتبطة بالتأثيرات المفيدة (المفترضة) للمكملات الكيتونية الخارجية - الكيتوزية التي تثيرها على العمر، وعمليات الشيخوخة، والأمراض التنكسية العصبية الأكثر شيوعًا (مرض الزهايمر، ومرض باركنسون، والضمور العضلي الوحشي). التصلب)، بالإضافة إلى ضعف وظائف التعلم والذاكرة.

الكلمات الرئيسية: الملحق الكيتوني؛ الكيتوزية. شيخوخة؛ عمر؛ مرض التنكس العصبي. التعلم؛ الذاكرة.

1 المقدمة

تؤدي عمليات الشيخوخة إلى انخفاض لا رجعة فيه في الوظائف الفسيولوجية الطبيعية (التدهور الوظيفي المعتمد على الوقت) والأمراض المرتبطة بالعمر. لقد ثبت أن العديد من الجينات والعوامل البيئية يمكنها تعديل الوظائف الخلوية مما يؤدي إلى ظهور علامات الشيخوخة المميزة، مثل الشيخوخة الخلوية، وخلل الميتوكوندريا، وفقدان البروستات، واستنزاف التيلومير، واستشعار المغذيات غير المنظم، واستنفاد الخلايا الجذعية، والتغيرات اللاجينية [1،2]. ].

قد تولد هذه التغييرات، على سبيل المثال، الالتهاب المزمن والشيخوخة التي تؤدي إلى زيادة خطر الإصابة بالأمراض المزمنة المرتبطة بالعمر، مثل الأمراض التنكسية العصبية (مثل مرض الزهايمر)، وهشاشة العظام، وأمراض القلب والأوعية الدموية، والسرطان، والسكري، والضمور العضلي، والتهاب المفاصل العظمي [1،2 ].من المتوقع حدوث زيادة في عدد كبار السن على مستوى العالم، حيث كان حوالي 9٪ من الأشخاص فوق سن 65 عامًا في عام 2019، ومن المتوقع أن يرتفع هذا العدد إلى حوالي 17٪ بحلول عام 2050 [3،4].

ويتزايد عمر الإنسان نتيجة لتزايد الأدوات العلاجية الفعالة وتحسين الظروف المعيشية، ولكن الحالة الصحية للمرضى لا تتحسن بنفس الشدة. وبالتالي، فإن انتشار الأمراض المرتبطة بالعمر، مثل أمراض التنكس العصبي، يتزايد باستمرار كل عام [5،6] وتولد عواقب عمليات الشيخوخة والأمراض المرتبطة بها أعباء طبية ونفسية واقتصادية هائلة على البشرية [7].

لتقليل العواقب السلبية لعمليات الشيخوخة والأمراض المرتبطة بها، وبالتالي التخفيف من آثارها السلبية على الصحة والاقتصاد، تم تطوير العديد من الأدوية التي تخضع للتجارب السريرية.

على سبيل المثال، يمكن للراباميسين ونظائره [8-10]، والميتفورمين [11،12]، ومنشطات السيرتوين (SIRT) [13،14] ومستحضرات تحليل الشيخوخة (للقضاء على الخلايا الهرمة) [15] تعديل آليات الشيخوخة، وكعامل مساعد. ونتيجة لذلك، زيادة العمر وتقليل خطر الإصابة بالأمراض المرتبطة بالعمر.

ومع ذلك، للوقاية من العمليات والأمراض المرتبطة بالعمر وتخفيفها وتأخيرها، ولتمديد فترة الصحة، وتحسين نوعية حياة كبار السن، هناك حاجة إلى تطوير أدوية وأدوات علاجية أكثر أمانًا وفعالية. المكملات الكيتونية الخارجية ( EKSs)، مثل استرات الكيتون (KEs، على سبيل المثال، R,S-1,3- ديستر بوتانيديول-أسيتوسيتات)، وأملاح الكيتون (KSs، على سبيل المثال، Na+/K+- -hydroxybutyrate/ HBmineral الملح)، والدهون الثلاثية متوسطة السلسلة (زيوت MCTs/MCT التي تحتوي على، على سبيل المثال، حوالي 60% من الدهون الثلاثية الكابريليك و40% من الدهون الثلاثية الكابريك) أثبتت فعاليتها عند استخدامها مع النظام الغذائي الطبيعي للحث على زيادة مستوى الكيتون في الدم والحفاظ عليه (الكيتوزية) [ 16-20].

لقد ثبت أن مستوى الكيتوزية الناجم عن EKS قد يتغير حسب العمر والجنس [21]. يمكن للأجسام الكيتونية (مثل HB والأسيتواسيتات) أن تدخل الجهاز العصبي المركزي (CNS) عبر ناقلات أحادية الكربوكسيل ويمكن استخدامها لتخليق ATP (ثلاثي فوسفات الأدينوزين) عبر دورة كريبس في خلايا الدماغ [22-25]. لقد ثبت أن EKSs يمكن أن تولد الكيتوزية العلاجية السريعة ({{4}).5–6 ساعات بعد تناولها) وخفيفة إلى متوسطة [19,26–29] (حوالي 1–7 مم) [30,31].

للحفاظ على الكيتوزية العلاجية التي تؤدي إلى نتائج إيجابية، يجب تكرار تناول كميات مختلفة من EKSs لعدة أيام أو حتى عدة أشهر اعتمادًا على المرض والجرعة ونوع EKSs. على سبيل المثال، كان تناول 30 جرامًا من مشروب MCT/يوم لمدة 6 أشهر و75 جرامًا من بروتين GKE/يوم لمدة 4 أسابيع قادرًا على إثارة تأثيرات مفيدة لدى المرضى الذين يعانون من ضعف إدراكي خفيف ومرض السكري من النوع 2، على التوالي [32،33].

ومع ذلك، فقد تم اقتراح أنه ليس فقط هذه، ولكن EKSs الأخرى قد تكون سلائف فعالة وآمنة لجسم الكيتون لعلاج الأمراض لدى البشر من خلال زيادة مستويات HB (الكيتوزية) [29،32،34،35]. لقد ثبت أن EKSs جيدة التحمل وآمنة (مع آثار ضارة خفيفة، إن وجدت) [19،26،28،29،33،36]. علاوة على ذلك، يمكن لإدارة EKSs التحايل على كل من القيود الغذائية والآثار الضارة للأنظمة الغذائية الكيتونية (على سبيل المثال، تحصي الكلية، والإمساك، وارتفاع الدهون في الدم) [37]. وبالتالي، قد يكون تناول EKS علاجًا أيضيًا بديلاً آمنًا وفعالًا للنظام الغذائي الكيتوني.

لقد ثبت أيضًا أن إدارة الكيتوزية العلاجية الناتجة عن EKSs قد تثير آثارًا مفيدة على أمراض الجهاز العصبي المركزي [34،38،39]. على سبيل المثال، يمكن لزيوت KEs وKSs وMCT إثارة تأثيرات مضادة للنوبات ومضادة للصرع [36،40-42]، وتأثير مزيل القلق [26،43،44]، وتجديد إصابات الجهاز العصبي [45] وتخفيف التأثيرات على التنكس العصبي. الأمراض (مثل مرض الزهايمر) [41،46-48].

تم إحداث هذه التأثيرات المفيدة على الأرجح من خلال التأثيرات الوقائية العصبية الناجمة عن الكيتوزية، على سبيل المثال، من خلال تحسين وظائف الميتوكوندريا، وتعزيز مستويات ATP، وانخفاض العمليات الالتهابية، وانخفاض الإجهاد التأكسدي [23،24،34،49،50]. علاوة على ذلك، قد تعدل أجسام الكيتون عمليات الشيخوخة وبالتالي إطالة العمر وتأخير تطور الأمراض المرتبطة بالعمر، مثل أمراض التنكس العصبي.

لقد ثبت أنه ليس فقط الأنظمة الغذائية الكيتونية، ولكن أيضًا إدارة EKS يمكن أن تزيد وتحافظ على مستويات الكيتون في الدم [19،26-29]، والتي قد تعزز أجسام الكيتون، مثل HB، التأثيرات المضادة للشيخوخة [35،51،52] . علاوة على ذلك، فقد ثبت أن HB، باعتباره جزيء ليجند داخلي، يمكنه تنشيط مستقبل حمض الهيدروكسي كربوكسيليك 2 (HCAR2 أو GPR109Areceptor) [53،54]. يتم التعبير عن مستقبلات HCAR2 ليس فقط في الخلايا البلعمية ولكن أيضًا في خلايا المخ، خاصة في الخلايا الدبقية الصغيرة، وكذلك الخلايا النجمية والخلايا العصبية [54-56].

وبالتالي، فإن جزيء HB عبر، على سبيل المثال، مستقبلات HCAR2 يمكنه تعديل ليس فقط العمليات الفسيولوجية ولكن أيضًا العمليات الفيزيولوجية المرضية في الدماغ المرتبطة بالشيخوخة والأمراض التنكسية العصبية [55،57،58]. بناءً على الأدبيات، قد تكون الزيادة في مستوى HB هي العامل الرئيسي الذي يساهم في التأثيرات المفيدة على الشيخوخة وعمر الحياة والأمراض المرتبطة بالعمر بعد تناول EKSs. في الواقع، لقد ثبت أن HB قلل من النمط الظاهري للإفراز المرتبط بالشيخوخة (SASP) في الثدييات [59] وأطال عمر C. elegans [60].

وبالتالي، في ورقة المراجعة هذه، ركزنا على التأثيرات المخففة الناتجة عن HB. على الرغم من أن الأدلة المحدودة تدعم التأثير المخفف لـ EKSs على العمر، وعمليات الشيخوخة، وأمراض الجهاز العصبي المركزي ذات الصلة، يمكننا أن نفترض أن زيادة EKSs في مستوى HB في الدم يمكن أن تعدل (تخفف) عمليات الشيخوخة وتحسن أعراض الأمراض المرتبطة بالعمر من خلال آثارها الوقائية العصبية. وبالتالي قد يؤخر الشيخوخة وتطور الأمراض ذات الصلة ويطيل العمر.

تناقش هذه المراجعة السمات المميزة للشيخوخة والآليات الجزيئية المفترضة المضادة للشيخوخة (المسارات) التي من خلالها قد تكون EKSs قادرة على ممارسة آثارها المفيدة على مدى الحياة، ومدة الصحة، والشيخوخة، والأمراض التنكسية العصبية الأكثر شيوعًا المرتبطة بالعمر (مرض الزهايمر، ومرض باركنسون، والضمور العضلي الجانبي). التصلب) وكذلك التعلم والذاكرة.

2. السمات الرئيسية لعمليات الشيخوخة

لقد ثبت أن الشيخوخة هي عامل الخطر الأكثر شيوعًا لظهور الأمراض التنكسية العصبية [2]. في الواقع، مع زيادة متوسط ​​العمر المتوقع للبشر، يعاني المزيد والمزيد من الناس من أنواع مختلفة من الأمراض التنكسية العصبية، مثل مرض الزهايمر [61].

علاوة على ذلك، فقد ثبت أن تطور وحدوث أمراض التنكس العصبي الأكثر شيوعًا، مثل مرض الزهايمر (على سبيل المثال، الذي يتميز بالشيخوخة خارج الخلية، وتراكم الأميلويد - /A والتشابك الليفي العصبي / تراكم تاو المفرط الفسفور والخاطئ في الدماغ، وضعف التعلم والذاكرة)، أمراض باركنسون (على سبيل المثال، التي تتميز بتراكم السينوكلين وفقدان الخلايا العصبية الدوبامينية، والرعشة وتيبس العضلات) والتصلب الجانبي الضموري (على سبيل المثال، تراكم بروتين TAR المرتبط بالحمض النووي 43، والتنكس التدريجي للخلايا العصبية الحركية، والعيوب الحركية، وضعف العضلات) يتم تعزيزها عن طريق الشيخوخة [6،62-64].

لقد ثبت أيضًا أن السمات المميزة للشيخوخة، مثل انخفاض طول التيلومير و/عدم الاستقرار العضوي، والتغيرات اللاجينية، وخلل الميتوكوندريا، والشيخوخة الخلوية، وفقدان الثبات البروتيني، والتغيرات في نشاط مسارات استشعار المغذيات والتواصل بين الخلايا، فضلاً عن استنفاد الخلايا الجذعية، يمكن أن تؤدي إلى شيخوخة الخلايا. يمكن اكتشافه في مرض الزهايمر ومرض باركنسون والتصلب الجانبي الضموري.

ومع ذلك، في التصلب الجانبي الضموري، قد يكون انخفاض طول التيلومير، وعدم الاستقرار الجيني، والشيخوخة الخلوية، والتغيرات في الاتصال بين الخلايا هي العوامل الرئيسية المساهمة [63،64]. وهكذا، في هذا الفصل، سنحدد باختصار السمات الرئيسية للشيخوخة وارتباطها بتطور الأمراض العصبية التنكسية المرتبطة بالعمر المذكورة أعلاه.

علاوة على ذلك، استنادًا إلى الأدبيات (على سبيل المثال، إدارة وتأثيرات الأدوية الغريبة الشكل وتقييد السعرات الحرارية) نقدم مسارات الإشارات الرئيسية التي تساهم في تعديل عمليات الشيخوخة، مما يشير إلى أنه يمكن استخدام تثبيط أو تنشيط هذه المسارات لتأخير ليس فقط الشيخوخة ولكن أيضًا التنكس العصبي المرتبط بها. الأمراض، وتحسين ضعف وظائف التعلم والذاكرة، وكذلك تعزيز العمر.

2.1. مسارات استشعار المغذيات

قد يكون للتغيرات في نشاط مسارات استشعار المغذيات دور في الشيخوخة وتطور الأمراض المرتبطة بالعمر. لقد ثبت أن تقييد السعرات الحرارية والصيام يمكن أن يخفف من الشيخوخة، ويطيل العمر، ويولد تأثيرات وقائية عصبية، ويمنع الأمراض المرتبطة بالعمر من خلال الطاقة (المغذيات) التي تستشعر الأنسولين / مسار عامل النمو الشبيه بالأنسولين (IGF) 1 (IIS)، AMP (أحادي فوسفات الأدينوزين). تنشيط بروتين سيرين ثريونين كيناز (AMPK)، وSirtuin 1 (SIRT1) وعامل النسخ FOXOs (Forkhead boxOs) [65–68].

تظهر الدراسات السابقة أن تقييد السعرات الحرارية يمكن أن يقلل مستويات IGF والأنسولين والجلوكوز والأحماض الأمينية، في حين يزيد من مستويات NAD + (نيكوتيناميد الأدينين ثنائي النوكليوتيد) ومستويات AMP (الشكل 1).

يتم استشعار هذه التعديلات من خلال (i) مسار IIS، الذي يتم تنشيطه عن طريق زيادة مستويات IGF والجلوكوز؛ (2) AMPK، الذي يستشعر حالات الطاقة المنخفضة عبر زيادة مستويات AMP؛ (3) SIRT1، الذي يستشعر أيضًا حالات الطاقة المنخفضة عبر زيادة مستويات NAD+(NAD+-بروتين دياسيتيلاز المعتمد)؛ و (4) الهدف الميكانيكي للرابامايسين (mTOR)، الذي يستشعر مستويات عالية من الأحماض الأمينية مما يؤدي إلى مقاومة الإجهاد، والتمثيل الغذائي التأكسدي، وتعزيز إصلاح الحمض النووي، والاستقرار اللاجيني وزيادة طول العمر [69-71]. المغذيات 2021، 13، {{7 }} من 38Os) [65-68].

تظهر الدراسات السابقة أن تقييد السعرات الحرارية يمكن أن يقلل مستويات IGF والأنسولين والجلوكوز والأحماض الأمينية، في حين يزيد من مستويات NAD + (نيكوتيناميد الأدينين ثنائي النوكليوتيد) ومستويات AMP (الشكل 1).

يتم استشعار هذه التعديلات من خلال مسار (i) IIS، الذي يتم تنشيطه من خلال زيادة مستويات IGF والجلوكوز؛ (2) AMPK، الذي يستشعر حالات الطاقة المنخفضة عبر زيادة مستويات AMP؛ (3) SIRT1، الذي يستشعر أيضًا حالات الطاقة المنخفضة عبر زيادة مستويات NAD+ (بروتين دياسيتيلاز NAD+- المعتمد)؛ و (4) الهدف الميكانيكي للراباميسين (mTOR)، الذي يستشعر مستويات عالية من الأحماض الأمينية مما يؤدي إلى مقاومة الإجهاد، والتمثيل الغذائي التأكسدي، وتعزيز إصلاح الحمض النووي، والاستقرار اللاجيني وزيادة طول العمر.

يمكن أن يؤدي انخفاض نشاط مسارات IIS إلى إطالة العمر [72]، على غرار الزيادة التي يسببها مثبط mTOR الراباميسين في العمر [9]. لقد ثبت أيضًا أن انخفاض إشارات IIS قلل من سمية A1–42 (الببتيد الأميلويد 1–42) بوساطة التجميع، مما يشير إلى أن انخفاض إشارات الأنسولين قد يكون وقائيًا ضد التجميع غير الطبيعي للبروتينات في الأمراض التنكسية العصبية، مثل مرض الزهايمر. [73].

علاوة على ذلك، فإن mTOR (بروتين كيناز سيرين/ثريونين) هو المنظم الرئيسي للنمو الخلوي وتراكم الكتلة، والذي يحتوي على مجمعات mTORC1 وmTORC2 [6]. يمكن لـ mTORC1 دمج الإشارات من العناصر الغذائية وعوامل النمو والطاقة ومستويات الأكسجين لتعزيز تكاثر الخلايا ونموها (على سبيل المثال، تعزيز استقلاب الطاقة/تحلل السكر والنيوكليوتيدات والبروتين، بالإضافة إلى تخليق الدهون وتثبيط التقويض/الالتهام الذاتي) [74،75] ( شكل 1).

في الواقع، على سبيل المثال، يدعم mTORC1 تخليق البروتين عن طريق الفسفرة لجزيئات S6K1 (بروتين الريبوسوم S6 كيناز 1) و4EBP1 (عامل بدء ترجمة حقيقيات النواة 4E بروتين ربط 1)، والتي يمكن تنشيط العمليات بواسطة Akt kinase (بروتين كيناز B) [6،75، 76] (الشكل 1).

علاوة على ذلك، يمكن لـ mTORC1 قمع الالتهام الذاتي عن طريق تثبيط ULK1 (غير منسق/Unc-51- مثل كيناز 1) الذي يعيق عمليات الحفاظ على التوازن الخلوي (على سبيل المثال، توفير المواد الغذائية التي تعاني من نقص التغذية وإزالة العضيات التالفة والبروتينات غير المطوية) [75،77].

وبالتالي، قد يكون تثبيط تأثيرات mTORC1 على الالتهام الذاتي أداة مهمة لتقليل العمليات المعتمدة على العمر (السمات المميزة للشيخوخة، مثل فقدان الثبات البروتيني) وتعزيز طول العمر [6] (الشكل 1). وقد ثبت أيضًا أن mTORC2 له دور في إعادة تنظيم الهيكل الخلوي (المرتبط بنمو الخلية) وتعديل بقاء الخلية [75،78].

For more information:1950477648nn@gmail.com