حمض البونيك ودوره في الوقاية من الاضطرابات العصبية: مراجعة الجزء الثالث

3.2. آثار حمض البونيك على مرض التنكس العصبي

يمكن أن يرتبط حمض البونيك بالوقاية من التنكس العصبي من خلال عدة مسارات مختلفة، بما في ذلك (1) الآليات داخل الخلايا المتعلقة بالضرر التأكسدي من خلال مستقبلات البيروكسيسوم المنشط بالناشر (PPAR) والبروتين الدهني عالي الكثافة (HDL) المرتبط بالباروكسوناز 1 (PON1)؛ (2) بيئة الأنسجة المحلية مثل الوظيفة التشابكية عبر الكالبينات، و (3) البيئة الجهازية مثل الالتهاب واستقلاب الدهون عبر PPARs واستقلاب الجلوكوز مع ناقل الجلوكوز من النوع 4 (GLUT4) (الجدول 1).

الإكسوسومات هي مواد موجودة داخل الخلايا تلعب دورًا مهمًا في الحفاظ على الوظائف الفسيولوجية الطبيعية للخلايا. وجدت الأبحاث في السنوات الأخيرة أن البيروكسيسومات ترتبط ارتباطًا وثيقًا بالذاكرة البشرية وتلعب دورًا مهمًا في تحسين القدرات المعرفية البشرية.

أولاً، يمكن للإكسوسومات تعزيز استقلاب الطاقة في الخلايا وزيادة مستوى الطاقة في الجسم. وهذا واضح بشكل خاص في الدماغ البشري لأن الدماغ هو أحد أكثر الأعضاء تعقيدًا في جسم الإنسان ويتطلب قدرًا كبيرًا من الطاقة لدعم تفكير الإنسان وذاكرته ووظائفه الأخرى. إذا أمكن الحفاظ على مستوى البيروكسيسومات في الجسم بشكل فعال، فستكون ذاكرة الناس أكثر استقرارًا وأطول أمدًا.

ثانيًا، يمكن للإكسوسومات تعزيز إزالة الجذور الحرة في الجسم ومنع تلف الخلايا بسبب هجمات الجذور الحرة. الجذور الحرة هي منتجات استقلاب الخلية. وهي موجودة بكميات هائلة في جسم الإنسان ويمكن أن تلحق الضرر ببنية ووظيفة الجزيئات داخل الخلايا. إذا تمكنت البيروكسيسومات الموجودة في الجسم من إزالة هذه الجذور الحرة بشكل فعال، فيمكن الحفاظ على صحة الخلايا واستقرارها، وبالتالي تحسين ذاكرة الناس وقدراتهم المعرفية.

وأخيرًا، يمكن للجسيمات المؤكسدة أيضًا تحسين قدرة مضادات الأكسدة لدى الأشخاص، وبالتالي حماية الجسم من الأمراض. ترتبط الحالة الصحية للإنسان ارتباطًا وثيقًا بالذاكرة. وإذا كان الجسم في حالة صحية، فستكون ذاكرة الأشخاص وقدراتهم المعرفية أقوى أيضًا. تعتبر الأوكسيسوزومات من مضادات الأكسدة الجيدة التي تحمي الجسم من الجذور الحرة وتمنع الجسم من الضعف بسبب المرض.

باختصار، للإكسوسومات تأثير كبير جدًا على ذاكرة الإنسان وقدراته المعرفية. يمكنهم الحفاظ على التمثيل الغذائي الطبيعي للخلايا، وحماية الخلايا من الجذور الحرة، وتحسين قدرة مضادات الأكسدة البشرية. لذلك، يجب علينا أن نحافظ بنشاط على مستويات البيروكسيسومات في الجسم لتحسين ذاكرتنا وقدراتنا المعرفية. يمكن ملاحظة أننا بحاجة إلى تحسين الذاكرة، ويمكن لـ Cistanche deserticola أن يحسن الذاكرة بشكل كبير، لأن Cistanche deserticola يمكنه أيضًا تنظيم توازن الناقلات العصبية، مثل زيادة مستويات الأسيتيل كولين وعوامل النمو. هذه المواد مهمة جدًا للذاكرة والتعلم. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لـ Cistanche deserticola أيضًا تحسين تدفق الدم وتعزيز توصيل الأكسجين، مما يضمن حصول الدماغ على العناصر الغذائية والطاقة الكافية، وبالتالي تحسين حيوية الدماغ والقدرة على التحمل.

انقر فوق تعرف على 10 طرق لتحسين الذاكرة

يمكن أن يعمل Punicicacid كمنشط لـ PPAR، مما يزيد من تعبير mRNA لـ PPAR- وPPAR- وPPAR- وPPAR-، ويرتبط بكل من PPAR- وPPAR- [83،84]. إنه يزيد من تعبير بروتين GLUT4 [85] ويزيد من الخصائص المضادة للأكسدة لنشاط HDL وPON1 [86,87].

أخيرًا، يمكن أن يعمل حمض البونيك كمثبط للكالبين، الذي يلعب دورًا رئيسيًا في توليد ROS، وقد يلعب الكالبين دورًا في توليد ROS بالميتوكوندريا وتدهور HDL [88].

3.2.1. يزيد حمض البونيك من التعبير عن مستقبلات البيروكسيسوم المنشطة (PPARs)
هناك علاقة بين دور PPARs مثل PPAR- وPPAR- /δ وPPAR- والأمراض التنكسية العصبية، وخاصة مرض الزهايمر. داخل الدماغ، تشمل الأنشطة المنسوبة إلى PPAR- انخفاض الإجهاد التأكسدي، والالتهاب العصبي، وفرط فسفرة التاو، وتكوين وتجميع أقل من A، واستقلاب الجلوكوز، والبلعمة الذاتية، والنقل العصبي، وجوانب استقلاب الدهون مثل أكسدة أسيل CoA الدهني والتخليق الحيوي لـ PUFA.

وبالمثل، ينظم PPAR- /δ عملية تكوين الميالين في الجهاز العصبي المركزي، في حين يشارك PPAR- في التولد الحيوي للخلايا العصبية، والتهاب الأعصاب، والتنكس العصبي [89،90]. في المرضى الذين يعانون من أمراض عصبية، تكون PPARs خاضعة للتنظيم [91].

تمت دراسة تأثيرات حمض البونيك على PPARs مع مرور الوقت. تشير الأدلة إلى أن حمض البونيك يقلل الالتهاب الناجم عن السيتوكينات المؤيدة للالتهابات، وعامل نخر الورم ألفا (TNF-) والإنترلوكين 6 (IL-6) على الخلايا الشحمية 3T3-L1.

وبالمثل، فإن تعبير البروتين المعزز بحمض البونيك لـ PPAR- يخفف من نشاط النسخ للوحدة الفرعية p65 للعامل النووي Kappa B (NFκB)، ويقلل تعبير mRNA لإشارة السيتوكينات المثبطة 3 (SOCS3)، ويخفف بروتين التيروزين فوسفاتيز 1B (PTP1B) الناجم عن TNF- [83،84].

وجدت دراسة حديثة أجريت على كبد الفئران التي تغذت على نظام غذائي غني بالدهون مكمل بمستحلبات PSO النانوية أن حمض البونيك يزيد من التعبير عن الجينات المرتبطة باستقلاب الدهون PPAR- وPPAR- وPPAR-، وسينسيز الأحماض الدهنية (Fasn)، والعنصر التنظيمي المرتبط بالستيرول. عامل النسخ (Srbp1)، إلى جانب الجينات المضادة للأكسدة (ألدهيد أوكسيديز 1 (Aox1)، الجلوتاثيون S-ترانسفيراز A4 (Gst4)، NAD(P)H كينون ديهيدروجينيز 1 (Nqo1)، Nrf2، وبيروكسيدوكسين 1 (Prdx1)، وانخفض مستويات IL-6 وTNF- [12].

يرتبط تأثير حمض البونيك على PPARs أيضًا باستقلاب HDL. أظهرت الأرانب المكملة بالرمان المغلف تركيبة دهنية معدلة لجزيئات HDL. يمكن لـ PPAR وPPAR إعادة تشكيل بنية HDL من خلال تنظيم التعبير عن الجينات المرتبطة باستقلاب HDL [86].

3.2.2. مشاركة حمض البونيك في تثبيط فرط نشاط كالبين

Calpains عبارة عن بروتياز السيستين المعتمد على الكالسيوم والذي تورط في العديد من الأمراض التنكسية العصبية مثل مرض الزهايمر ومرض هنتنغتون. تعتبر الكالبينات مهمة لوظيفة التشابك العصبي والمرونة العصبية، لأنها تمارس تأثيرًا وقائيًا عصبيًا عند التعبير الأساسي، بينما يؤدي فرط التنشيط إلى السمية العصبية. يتواجد كالبين-1 وكالبين-2 بكثرة في الدماغ، ويتسبب فرط نشاطهما في المراحل المتأخرة من أمراض التنكس العصبي [92].

يتم التعبير بشكل مفرط عن كالبين-1 في المراحل المتأخرة من مرض الزهايمر، مما يؤدي إلى توليد شظايا سامة من تاو استجابة للعلاج الكلي. من ناحية أخرى، وجد أن كالبين-2 يظهر زيادة في النشاط المبكر في التسبب في مرض الزهايمر في نموذج الفأر وكان مرتبطًا بانخفاض الوظيفة الإدراكية وزيادة A في عينات الأنسجة القشرية الحديثة من مرضى الزهايمر [92،93].

قدمت الفئران المصابة بمرض ماتشادو جوزيف (MJD) المستحث خطًا أساسيًا لنظام الكالبين المفرط النشاط وأدت إلى زيادة موت الخلايا في المخيخ. أدى القضاء على الكالبين -2 في الفئران المصابة بظاهرة MJD المستحثة إلى انخفاض السمية العصبية وزيادة بقاء الفئران على قيد الحياة [94].

من المعروف أن مثبطات كالبين لها تأثيرات وقائية عصبية؛ ولذلك، قامت شركات الأدوية بتطوير مثبطات الكالبين كأدوية علاجية محتملة لمرض الزهايمر، من بين أمراض أخرى [95].

ساهمت تأثيرات تثبيط كالبين في التأثيرات الوقائية للأعصاب التي أظهرتها تركيبة PSO النانوية التي تم تسويقها كمنتج GranaGard®. تحتوي التركيبة على مستويات عالية من حمض البونيك وأدت إلى احتجاز مرض كروتزفيلد جاكوب (CJD) لمدة 60-80 يومًا، يليها تطور أبطأ للمرض [88]. تم العثور على هذه التركيبة نفسها لتقليل تكوين A، وتراكم كيناز 5 (cdk5) المعتمد على السيكلين، وأنزيم الميتوكوندريا الرئيسي سيتوكروم سي أوكسيديز في الفئران المعدلة وراثيا [43].

بالإضافة إلى ذلك، أكدت دراسات التفادي أن مستقلب حمض البونيك، CLA، يثبط الموقع النشط لـ μ-calpain، ويمارس تأثيرات وقائية عصبية ضد H2O2 ويسبب تدهور خطوط خلايا الورم الأرومي العصبي اللاإنساني [96].

3.2.3. حث حمض البونيسيك على التعبير بشكل أعلى عن GLUT4

هناك أمر شائع آخر للعديد من أمراض التنكس العصبي وهو اضطراب استقلاب الجلوكوز ووظيفة ناقلات الجلوكوز والتعبير عنها. على سبيل المثال، يحدث نقص استقلاب الجلوكوز بسبب انخفاض التعبير عن ناقلات الجلوكوز في الدماغ في مرض الزهايمر [97].

وبالمثل، يُقترح أن تلعب اضطرابات استقلاب الطاقة والجلوكوز دورًا في تطور مرض هنتنغتون [98]. يعبر الدماغ البشري عن عشرة ناقلات جلوكوز مختلفة مستقلة عن الصوديوم (GLUTs)، والتي تكون بالاشتراك مع ناقلات الجلوكوز المعتمدة على الصوديوم (SGLTs) وبروتين SWEET uniporter، مسؤولة عن امتصاص الجلوكوز.

GLUT4 هو ناقل الجلوكوز الحساس للأنسولين ويتم التعبير عنه في منطقة ما تحت المهاد والقشرة الحسية الحركية والمخيخ والحصين والغدة النخامية. دوره الفسيولوجي غير معروف، ولكن بعض وظائفه المقترحة هي مشاركته في استشعار الجلوكوز، وتعديل الأنسولين لنقل الجلوكوز في مناطق الدماغ المختلفة، ونقل الجلوكوز، في حالة ارتفاع الطلب، إلى الخلايا العصبية الحركية [97،98].

في مرض الزهايمر، إلى جانب انخفاض امتصاص الجلوكوز في المناطق النشطة للغاية من الدماغ مثل القشرة، والحصين، والأوعية الدماغية الدقيقة، تنخفض ناقلات الجلوكوز (GLUT) [98،99]. يمكن أن يكون ضعف التعبير عن GLUT-4 في الخلايا العصبية الحصينية مرتبطًا بفقدان الذاكرة على المدى القصير والارتباك لدى مرضى الزهايمر [100].

أظهرت المكملات بثلاث كبسولات يومية من PSO لدى 52 مريضًا يعانون من السمنة المفرطة ومصابين بداء السكري من النوع 2 زيادة في التعبير عن جين GLUT-4 وانخفاضًا في نسبة السكر في الدم أثناء الصيام [85]. وبالمثل، لوحظت زيادة في mRNA والتعبير البروتيني لـ GLUT4 في الخلايا الشحمية 3T 3- L1 المعالجة بحمض البونيك [83].

3.2.4. تأثير حمض البونيك على HDL وPON1

هناك آلية أخرى تتعلق بالأمراض المرتبطة بالإجهاد التأكسدي وهي تغيير الباروكسوناز 1 (PON1) في بلازما الدورة الدموية. عائلة إنزيمات الباروكسوناز (PON) هي مجموعة من اللاكتونات متعددة الأشكال ذات خصوصية واسعة للركيزة والتي لها خصائص مضادة للأكسدة ومضادة للالتهابات ومضادة لموت الخلايا المبرمج.

توجد بشكل كبير في HDLs، ويساعد PON1 المرتبط بـ HDL على منع أكسدة LDL [101،102]. ترتبط المستويات المنخفضة من كوليسترول PON1 وHDL بقابلية عالية للضرر التأكسدي للدهون والبروتينات والحمض النووي وارتفاع الاستجابة المناعية الالتهابية.

يرتبط انخفاض محتوى PON1 أيضًا بالتأثيرات السمية العصبية للمسارات الالتهابية المناعية والأكسدة النيتروجينية لدى الأشخاص الذين يعانون من اضطرابات التقدم العصبي مثل اضطراب الاكتئاب الشديد والاضطراب ثنائي القطب والفصام [103]. في NDs، تم الإبلاغ عن تغييرات في البلازما PON1 في الدورة الدموية [101]. بالإضافة إلى ذلك، يعد انخفاض مستويات PON1 أمرًا شائعًا لدى مرضى PD مقارنة بالأشخاص الأصحاء [104].

يحث الرمان على إجراء تعديلات على تكوين الدهون في البروتينات الدهنية عالية الكثافة (HDL) ووظيفتها. تمت إضافة الأرانب خلال 30 يومًا باستخدام الرمان المغلف، مما أدى إلى زيادة في نسبة الكوليسترول الحميد والدهون الفوسفاتية الحميدة، وانخفاض مستويات السفينغوميلين غير HDL، وخفض محتوى نسبة الدهون الثلاثية إلى الدهون الفوسفورية. كانت هناك زيادة في وظائف HDL وتحسين مقاومة الأكسدة، على الأرجح نتيجة لانخفاض مستويات الدهون الثلاثية في HDL وزيادة في نشاط PON1 [86}.

في دراسة مماثلة، تم تزويد النساء المصابات بمتلازمة الشريان التاجي الحادة بالرمان المغلف لمدة 30 يومًا، مما أدى إلى تحويل التوزيع من HDL الكبير إلى جزيئات متوسطة وصغيرة الحجم، ولوحظ انخفاض قيم الدهون الثلاثية وزيادة في نشاط PON1. إعادة تشكيل HDL لم تغير تقارب البروتين الدهني لـ PON1 حيث ظل نشاط PON1 ثابتًا قبل أو بعد المكملات.

وهذا يعني أن ارتفاع نشاط PON1 بعد مكملات الرمان يرجع إلى تركيبه العالي [87]. بالإضافة إلى ذلك، تساعد أيزومرات CLA، خاصة c9 وt11، على حماية PON1 من الأكسدة التأكسدية والتثبيت بطريقة تعتمد على التركيز عن طريق الارتباط بموقع ربط محدد على جزيء PON1 [102].

نظرًا لأن الرمان المغلف بالكبسولات الدقيقة يتكون من العديد من المكونات الغذائية المفيدة، بما في ذلك حمض البونيك، يجب إجراء دراسات جديدة لاستكشاف التأثير المباشر لحمض البونيك على PON1 وHDL. باختصار، يمكن أن يعمل حمض البونيك (PuA) كـ (1) ناهض لـ PPARs ، مما يقلل من الالتهاب العصبي وفرط فسفرة تاو ويجري تكوينًا وتجميعًا أقل.

يقلل حمض البونيك من تكوين A عن طريق (2) تثبيط تنشيط كيناز 5 المعتمد على الكالبين والسيكلين (cdk5)، مما يحد من فرط الفسفرة في بروتين تاو. وبالمثل، (3) يزيد PuA من تعبير بروتين GLUT4 الذي ينظم استقلاب الجلوكوز في الدماغ، ويقلل من مقاومة الأنسولين، ويقلل من فرط الفسفرة في بروتينات تاو. كجزء من تأثيراته القوية المضادة للأكسدة، (4) زادت PuA من الخصائص المضادة للأكسدة لنشاط HDL وPON1، مما يقلل من توليد ROS وبيروكسيد الدهون (الشكل 6).

4. ملاحظات ختامية ووجهات نظر مستقبلية

حمض البونيكيك هو مركب غذائي مهم في الوقاية والعلاج من الأمراض العصبية مثل مرض الزهايمر، ومرض باركنسون، ومرض هنتنغتون.

يمكن أن يقلل حمض البونيكيك من الضرر التأكسدي والالتهاب عن طريق زيادة التعبير عن مستقبلات البيروكسيسوم المنشطة. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن يقلل من تكوين رواسب بيتا أميلويد وفرط فسفرة تاو عن طريق زيادة التعبير عن بروتين GLUT4 وتثبيط فرط نشاط كالبين. الرمان ذو الكبسولات الدقيقة، مع مستويات عالية من حمض البونيك، يزيد من نشاط مضادات الأكسدة PON1 في HDL.

وبالمثل، أظهرت تركيبات الرمان المغلفة بمستويات عالية من حمض البونيك زيادة في نشاط مضادات الأكسدة PON1 في HDL. ومع ذلك، يُظهر حمض البونيك نفاذية منخفضة جدًا عبر الحاجز الدموي الدماغي، مما يؤدي إلى تأثيرات محدودة جدًا على الاضطرابات العصبية.

للتغلب على هذا التحدي، فإن التركيبات التي تستهدف الدماغ والتي تتجاوز BBB لها نتائج أفضل في تقليل أعراض ND، مثل انخفاض التعبير الجيني لبروتين سلائف الأميلويد، والإجهاد التأكسدي، والتهاب الأعصاب. الدراسات المستقبلية التي تركز على تأثير حمض البونيك على التنكس العصبي يجب أن تضع في اعتبارها تأثير BBB على التوافر البيولوجي للدماغ للجزيء النشط بيولوجيًا ومحاولة تطوير آليات توصيل محددة تسمح بممارسة التأثيرات الموضعية.

مساهمات المؤلف: التصور، MA-R. والمديرية العامة-F. التحقيق، CMG-V؛ إعداد المسودة الأصلية للكتابة، CMG-V؛ الكتابة والمراجعة والتحرير، MA-R.، MM-Á.، DG-F. وC.MG-V.; التصور، MA-R، DG-F. و مم-Á. لقد قرأ جميع المؤلفين النسخة المنشورة من المخطوطة ووافقوا عليها.

التمويل: تم دعم هذا العمل من قبل المجلس الوطني للعلوم والتكنولوجيا (CONACYT) [CVU1078786] منحة كلوديا ميليسا غيرا فاسكيز، وكلية الهندسة والعلوم في Tecnológico de Monterrey.

بيان مجلس المراجعة المؤسسية: لا ينطبق.

بيان الموافقة المستنيرة: لا ينطبق.

شكر وتقدير: يشكر المؤلفون المجلس الوطني للعلوم والتكنولوجيا (CONACYT)، لمنحة كلوديا ميليسا غيرا فاسكويز [CVU 1078786] وNutriomics والتكنولوجيات الناشئة، وكراسي أبحاث العمليات الحيوية في Tecnológico de Monterrey. تم إنشاء الأشكال باستخدام BioRender.com.

تضارب المصالح: المؤلفون يعلنون عدم وجود تضارب في المصالح.

مراجع

1. ويس-كوراي، تي. الشيخوخة والتنكس العصبي وتجديد شباب الدماغ. طبيعة 2016، 539، 180-186. [CrossRef] [مجلات]

2. تشيكواي، هـ؛ لوندين، جي. كيلادا، SN الأمراض العصبية. IARC العلوم. نشر. 2011، 163، 407-419.

3. برنس، م.؛ برايس، ر. ألبانيز، إي. ويمو، أ.؛ ريبيرو، دبليو؛ فيري، CP الانتشار العالمي للخرف: مراجعة منهجية وتحليل تلوي. مرض الزهايمر. 2013، 9، 63. [المرجع المتقاطع] [مجلات]

4. أكبر، م.؛ أغنية، B.-J؛ عيسى، م.م. خان، م. الرمان: فاكهة مثالية لصحة الإنسان. كثافة العمليات. جي نوتر. فارم. نيورول. Dis.2015، 5، 141. [المرجع المتقاطع]

5. فيودا-مارتوس، م.؛ فرنانديز لوبيز، J .؛ بيريز ألفاريز، جي إيه الرمان ومكوناته الوظيفية العديدة المرتبطة بصحة الإنسان: مراجعة. كومبر. القس علوم الغذاء. الغذاء الصف. 2010، 9، 635-654. [CrossRef] [مجلات]

6. جلال، ح.؛ بال، MA؛ حمداني، ه.؛ روفيدا، م. خان، NN نشاط مضادات الأكسدة في قشر الرمان ومستخلصات مسحوق البذور. J. فارماكوجن. فيتوكيم. 2018، 7، 992-997.

7. كيرالان، م.؛ جولوكجو، م.؛ Tokgöz, H. محتويات الزيت وحمض اللينولينيك المقترن لبذور أصناف الرمان المهمة (Punica Granatum L.) المزروعة في تركيا. ج. صباحا. كيمياء النفط. شركة نفط الجنوب. 2009، 86، 985-990. [المرجع المتقاطع]

8. بنغ، واي. التحليل المقارن للمكونات البيولوجية لبذور الرمان من أصناف مختلفة. كثافة العمليات. J. الغذاء Prop.2019، 22، 784-794. [المرجع المتقاطع]

9. كاسيكي، ت.؛ أوبارا، أول. فاول، تأثيرات الزراعة العضوية للمعالجة الأنزيمية للبذور على الخواص الفيزيائية والكيميائية، والمركبات النشطة بيولوجيا، والنشاط المضاد للأكسدة لزيت بذور الرمان. الجزيئات 2021، 26، 4575. [المرجع المتقاطع]

10. شعبان، نيوزيلندا؛ طلعت، ايم؛ الرشيدي، ف.ح. حجازي، AY؛ سلطان، AS الدور العلاجي لمستخلص زيت بذور الرمان (Punica Granatum) على دوران العظام وارتشافها المستحث في الفئران المستأصلة المبيض. جي نوتر. الشيخوخة الصحية 2017، 21، 1299-1306.[CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com