الآثار المفيدة للمكملات الكيتونية الخارجية على عمليات الشيخوخة والأمراض العصبية المرتبطة بالعمر الجزء 2

تلعب SIRTs وAMPK أيضًا دورًا في تعديل العمر. تنشيط المسارات التي تتوسطها AMPK بمستويات الطاقة المنخفضة له دور في تثبيط إنتاج الجلوكوز، وزيادة نشاط أكسدة بيتا (حرق الدهون)، وتعزيز وظائف الميتوكوندريا والتكوين الحيوي للميتوكوندريا [79،80] (الشكل 1).

وباعتبارها المنتج الرئيسي للطاقة داخل الخلية، فإن الميتوكوندريا لها تأثير يتجاوز ذلك بكثير. في السنوات الأخيرة، أظهرت المزيد والمزيد من الدراسات أن وظيفة الميتوكوندريا ترتبط ارتباطًا وثيقًا بقدرتنا الإدراكية والذاكرة. يوفر هذا الاتصال طريقة جديدة لفهم أفضل ومنع الضعف الإدراكي وفقدان الذاكرة.

إن دور الميتوكوندريا يتجاوز التكاثر والحفاظ على وظيفة الخلية. أظهر بحث جديد أن الميتوكوندريا تلعب دورًا حاسمًا في تنظيم عملية التمثيل الغذائي للخلايا، وتقليل تلف الخلايا، والحفاظ على الصحة. ارتباطها بالذاكرة والقدرات المعرفية وغير ذلك ينبع من دورها الحاسم في عملية إمداد الطاقة داخل الخلايا. تكون خلايا الدماغ في حالة استهلاك عالي للطاقة وتتطلب كمية كبيرة من الطاقة للحفاظ على الأنشطة الأيضية الطبيعية. سيؤثر عدم كفاية إمدادات الطاقة على بقاء الخلايا العصبية ووظيفتها، مما يؤدي إلى مشاكل مثل فقدان الذاكرة وضعف الإدراك.

تتأثر وظيفة الميتوكوندريا بمجموعة متنوعة من المواد والأنشطة الحياتية. على سبيل المثال، تعمل التمارين الرياضية وفقدان الوزن على تعزيز تكاثر الميتوكوندريا وتشغيلها بكفاءة. التغذية السليمة وزيادة تناول الأطعمة الغنية بمضادات الأكسدة يمكن أن تؤدي أيضًا إلى تحسين كفاءة عمل الميتوكوندريا وتقليل تلف الخلايا.

على الرغم من أن وظيفة الميتوكوندريا مرتبطة بذاكرتنا وقدراتنا المعرفية، إلا أنه لا تؤثر جميع الحالات سلبًا على الميتوكوندريا. إن تجنب الإجهاد المفرط، والحد من تلوث الهواء، وتعلم تنظيم المشاعر الإيجابية يرتبط أيضًا ارتباطًا وثيقًا بصحة الميتوكوندريا.

باختصار، ترتبط الميتوكوندريا بشكل متكامل بذاكرتنا وقدراتنا المعرفية. إن الحفاظ على عادات معيشية جيدة والعناية بجسمك وصحتك سيساعد في الحفاظ على صحة الميتوكوندريا والتحرك نحو الصحة العقلية. يمكن أن نرى أننا بحاجة إلى تحسين الذاكرة، ويمكن أن تحسن Cistanche deserticola الذاكرة بشكل كبير، لأن Cistanche deserticola لها تأثيرات مضادة للأكسدة ومضادة للالتهابات ومضادة للشيخوخة، والتي يمكن أن تساعد في تقليل الأكسدة والتفاعلات الالتهابية في الدماغ، وبالتالي حماية البشرة. صحة الجهاز العصبي. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لـ Cistanche deserticola أيضًا تعزيز نمو وإصلاح الخلايا العصبية، وبالتالي تعزيز اتصال الشبكات العصبية ووظيفتها. يمكن أن تساعد هذه التأثيرات في تحسين الذاكرة والتعلم وسرعة التفكير، وقد تمنع أيضًا تطور الخلل المعرفي والأمراض التنكسية العصبية.

انقر فوق "معرفة" لتحسين الذاكرة قصيرة المدى

يمارس AMPK تأثيره على استقلاب الطاقة عن طريق الفسفرة، على سبيل المثال، (i) ACCs (أسيتيل CoA كربوكسيلاز)، مثل ACC1، والذي يؤدي تثبيط ACC1 إلى تعزيز أكسدة الأحماض الدهنية / أكسدة الميتوكوندريا وقمع تكوين الدهون؛ و (2) عامل النسخ SREBP1 (بروتين ربط العنصر التنظيمي للستيرول 1).

يؤدي التأثير المثبط لـ AMPK إلى انخفاض تخليق الأحماض الدهنية [80]. وقد اقترح أن تنشيط AMPK قد يكون هدفًا علاجيًا واعدًا لمكافحة الشيخوخة، على سبيل المثال، عن طريق تحسين خلل الميتوكوندريا. تنشيط AMPK لا يقلل فقط من نشاط المسارات البنائية وزيادة نشاط المسارات التقويضية مما يؤدي إلى زيادة نشاط مسارات توليد الطاقة (ATP) وانخفاض عمليات استهلاك الطاقة (ATP)، ولكنه يزيد أيضًا من العمر الافتراضي لدى مرضى السكري [79 ، 80].

علاوة على ذلك، فإن الزيادة في نشاط AMPK تقلل من التعبير عن السيتوكينات المسببة للالتهابات، وبالتالي تعديل الاتصال بين الخلايا (الشكل 1) عن طريق تثبيط المنتجات النهائية للجليكيشن المتقدم (AGEs) - مما يثير زيادة في مستوى عامل النسخ NF-κB (العامل النووي kappa-light-). معزز سلسلة الخلايا البائية المنشطة) مرنا والبروتين [81].

ومع ذلك، قد يؤدي تنشيط AMPK إلى قمع الالتهاب من خلال محفز الاستجابة الالتهابية NF-κB من خلال مسارات أخرى، على سبيل المثال، من خلال تحفيز النشاط المثبط لـ SIRT1 وPGC-1 (مستقبل البيروكسيسوم المنشط بالناشر /PPAR coactivator 1 ) وFOXOs وp53( بروتين مثبط الورم لعامل النسخ 53) على إشارات NF-κB أو عن طريق تثبيط إجهاد منشط NF-κB ER (الشبكة الإندوبلازمية) والإجهاد التأكسدي [82]. علاوة على ذلك، يمكن لـ AMPK زيادة نشاط PGC-1 ليس فقط بشكل مباشر (عن طريق الفسفرة، قبل نزع النسيج اللاحق لـ PGC1- بواسطة SIRT1) [83] ولكن أيضًا عن طريق إيقاف التأثير المثبط لـ PGC-1 لـ mTORC1 [66 ] (شكل 1).

لقد ثبت أيضًا أن تقييد السعرات الحرارية قد يؤثر على العمر من خلال SIRTs [84]، وبالتالي تعتبر SIRTs بمثابة عوامل مفترضة مضادة للشيخوخة. يمكن لـ SIRTs، مثل SIRT1 وSIRT3، استشعار مستويات الطاقة المنخفضة من خلال الكشف عن مستويات NAD+ العالية. SIRTs هي من الفئة III HDACs هيستون دياسيتيلاز، والتي تستخدم الإنزيمات الإنزيم المساعد NAD+ لإزالة مجموعات الأسيل من البروتينات، مثل بقايا الأسيتيل ليسين من الهستونات وغيره. -هيستونات، مثل PGC-1 وFOXOs وp53 وNF-κB [69,85].

في ظل الحرمان من المغذيات (تقييد السعرات الحرارية)، يرتفع مستوى إنزيم دياسيتيلاز SIRT1 المستشعر للمغذيات (والذي، على سبيل المثال، يزيد إنتاج الجلوكوز الكبدي من خلال PGC-1 )، ولكن مستواه ينخفض ​​عن طريق الإفراط في التغذية [86، 87]. لقد ثبت أن التنشيط (الإفراط في التعبير) لـ SIRT1 قد يزيد من العمر وله دور مخفف في جميع العمليات المرتبطة بالعمر (السمات المميزة) (الشكل 1) والعديد من الأمراض، مثل أمراض التنكس العصبي [88-90]. في الواقع، وجد أن تعبير SIRT1 يتناقص مع تقدم العمر، على سبيل المثال في الدماغ [91].

علاوة على ذلك، فقد ثبت أيضًا أن انخفاض مستوى SIRT1 في الخلايا الدبقية الصغيرة يمكن أن يؤدي إلى تدهور إدراكي (عجز الذاكرة بوساطة تاو) في الشيخوخة والتنكس العصبي عن طريق تنظيم IL-1 (الإنترلوكين-1) [91]. وقد ثبت أيضًا أن تقييد السعرات الحرارية يمكن أن يخفف من تطور مرض الزهايمر، على سبيل المثال، عن طريق تقليل تراكم اللويحة A [92] وتعزيز طول العمر والشيخوخة الصحية [93] على الأرجح عن طريق تنشيط SIRT1 [93-95]، في حين أن تناول السعرات الحرارية العالية قد يزيد من المخاطر. تطور مرض الزهايمر [96].

وقد ظهر أيضًا انخفاض مستويات SIRT1 في القشرة الجدارية لدى المرضى الذين يعانون من مرض الزهايمر، والذي كان مرتبطًا بتراكم A وTau [97]، في حين أن تنشيط SIRT1 يمكن أن يثبط تراكم السينوكلين [98]. لقد ثبت أن الحماية العصبية التي تثيرها SIRT1- قد تؤدي ليس فقط إلى انخفاض في السمية المثيرة والتنكس العصبي [99,100] ولكن أيضًا إلى تحسين العمر الصحي وإطالة العمر المحتمل من خلال تنشيط PGC-1 (تنظيم التولد الحيوي للميتوكوندريا) (الشكل 1) وFOXOs (تعزيز الاستجابة للإجهاد عبر الالتهام الذاتي، ومقاومة الإجهاد التأكسدي وتلف الحمض النووي وقدرة FOXO30s على إحداث توقف دورة الخلية)، بالإضافة إلى تثبيط p53 (تنظيم موت الخلايا المبرمج ودورة الخلية) وSREBP1 (تنظيم استقلاب الدهون). ) التفعيل [6،88،101،102].

يمكن أن تؤدي هذه المسارات إلى تخفيف التأثيرات في أمراض التنكس العصبي، مثل مرض الزهايمر والتصلب الجانبي الضموري عن طريق، على سبيل المثال، SIRT1-نزع الأسيتيل (وتنشيط) PGC-1 [94].

لقد ثبت أن SIRT1 يمكن أن يمنع شيخوخة الخلايا عبر p53 (نزع الأسيتيل وبالتالي تثبيط كل من p53 ونشاطه المؤيد للاستماتة) [103] ويمكنه تعديل تطور (مصير) الخلايا السلفية العصبية [104]. وقد ثبت أيضًا أن مستوى NAD + الخلوي انخفض مع تقدم العمر (على سبيل المثال، بسبب تلف الحمض النووي المتراكم أثناء الشيخوخة) مما يؤدي إلى انخفاض نشاط SIRT، وخلل في الميتوكوندريا [88،105]، وتطور الأمراض المرتبطة بالعمر، مثل أمراض التنكس العصبي [106]. وبالتالي، فإن الأدوات العلاجية، مثل إعطاء الأدوية المختلفة والعلاجات الأيضية، التي تزيد من مستويات NAD+، يمكن أن تثير تأثيرات مخففة على العمليات والأمراض المرتبطة بالشيخوخة، فضلاً عن تعزيز طول العمر [6,106] (الشكل 1).

لقد ثبت أيضًا أن الطفرات أو الافتقار إلى المتغيرات الجينية أو تعطيل مستقبلات الأنسولين/IGF-1، بالإضافة إلى تقييد السعرات الحرارية (تثبيط إشارات الأنسولين/IGF-1) (الشكل 1)، يطيل العمر، وليس فقط في الحيوانات المختلفة، مثل الفئران ولكن أيضًا في البشر [6,107,108] عبر PI3K (فوسفاتيديل إينوسيتول -3- كيناز) / مسار Akt / FOXOs الذي يعزز الدفاع عن الإجهاد.

في ظل هذه الظروف (على سبيل المثال، انخفاض مستوى الأنسولين الناجم عن تقييد السعرات الحرارية) يمكن نقل FOXOs غير المفسفرة إلى النواة لتعزيز نسخ العديد من الجينات (أي أن فسفرتها تعيق انتقالها إلى النواة) مما يؤدي إلى زيادة مقاومة الإجهاد، وتوقف دورة الخلية، والضرر. الإصلاح وزيادة طول العمر (العمر) [72،109].

2.2. تقصير التيلومير وعدم استقرار الجينوم

تم إثبات انخفاض طول تسلسل البروتين النووي المتكرر في الأطراف البعيدة للكروموسومات حقيقية النواة (التيلومير) أثناء انقسام الخلايا أثناء الشيخوخة الفسيولوجية ("الطبيعية") للثدييات [110].

ومع ذلك، إذا كان طول التيلوميرات قصيرًا جدًا، فقد يتسبب ذلك في تلف جزيئات الحمض النووي، والشيخوخة الخلوية، واختلال وظائف الميتوكوندريا (انخفاض تكوين الميتوكوندريا الحيوي ووظائفها، بالإضافة إلى زيادة مستوى أنواع الأكسجين التفاعلية/أنواع الأكسجين التفاعلية عبر 53-القمع المستحث لـ PGC -1 / ) والالتهاب وبالتالي الشيخوخة [110–112]. وقد اقترح أيضًا أن تنشيط نشاط التيلوميراز لا يعزز فقط وقت البقاء ويزيد من عمر الثدييات [3,113] ولكنه قد يكون أيضًا مناسبًا لتطور الخلايا السرطانية (عن طريق انخفاض الشيخوخة والخلود) [2,114].

وبالتالي، فإن التيلوميرات الأقصر - والشيخوخة الناتجة عن نشاط التيلوميراز المنخفض (إن وجدت) يمكن أن تمنع تكون الأورام على الأقل في الحيوانات ذات الأعمار الطويلة [2]. وقد اقترح أيضًا أن استنزاف التيلومير قد يكون له دور في تطور أمراض التنكس العصبي المرتبطة بالعمر، مثل مرض الزهايمر [111]. يمكن لـ AMPK وSIRT1 تخفيف تقصير التيلومير المرتبط بالعمر من خلال PGC -1 (الشكل 1) مما يشير إلى الدور المفيد لتنشيط AMPK / SIRT1 في الأمراض التنكسية العصبية [115].

ليس فقط تقصير التيلومير، ولكن أيضًا اختلال الصيغة الصبغية الكروموسومية، والطفرات الجسدية، والطفرات المقلدة قد يكون لها دور في تلف الحمض النووي [116]. علاوة على ذلك، فإن عيوب آليات إصلاح الحمض النووي (مثل إصلاح استئصال القاعدة)، وطفرة الحمض النووي للميتوكوندريا، واضطرابات الصفيحة النووية قد تؤدي أيضًا إلى عدم استقرار الجينوم (تراكم الضرر الجيني)، واختلال وظائف الخلايا، والشيخوخة عبر الشيخوخة [63،117–119]، والتي قد تثيرها العمليات (أو لها دور في) الأمراض المرتبطة بالعمر [78].

في الواقع، يمكن أن يؤدي تلف الحمض النووي إلى ظهور أمراض التنكس العصبي، مثل مرض باركنسون والتصلب الجانبي الضموري [120]. يمكن إثارة التغييرات في سلامة واستقرار الحمض النووي من خلال كل من التأثيرات الخارجية (على سبيل المثال، عن طريق العوامل الكيميائية والفيزيائية والبيولوجية) والتأثيرات الداخلية (على سبيل المثال، عن طريق زيادة مستوى ROS وأخطاء تكرار الحمض النووي) [118].

يتمتع SIRT1 بتأثير إيجابي على إصلاح الحمض النووي وبالتالي عدم الاستقرار الجيني (الشكل 1)، مما يشير إلى تخفيف تأثير تنشيط SIRT1 على الأمراض التنكسية العصبية [115].

2.3. التعديلات اللاجينية

يحتوي الإبيجينوم على مفاتيح جزيئية يمكن من خلالها تنشيط الجينات أو تثبيطها طوال العمر [121]. لقد ثبت أن التغيرات اللاجينية، مثل التغيرات في أنماط مثيلة الحمض النووي (التي تتناسب المثيلة فيها عكسيا مع تنشيط الجينات)، وإعادة تشكيل الكروماتين، والتعبير عن الحمض النووي الريبي (RNA) غير المشفر، وتعديلات ما بعد الترجمة الهستونية قد تعزز أيضًا عمليات الشيخوخة [78،122].

على سبيل المثال، تم إثبات أن المثيلة (المفرطة) لتسلسلات المروج للجينات (وبشكل عام على الحمض النووي) يمكن أن تؤدي إلى إسكات الجينات المرتبطة، على سبيل المثال، بموت الخلايا المبرمج [123]، في حين أن نقص ميثيل الحمض النووي يعزز تنشيط الجينات [124،125]. وقد ثبت أيضًا أن التغيرات في نمط مثيلة الحمض النووي (فرط الميثيل أو نقص الميثيل) حسب العمر قد تكون مهمة في آلية الشيخوخة [126] وتستخدم كساعة للشيخوخة (على سبيل المثال، تم إثبات الارتباط بين ميثيل سيتوزين / مثيلة الحمض النووي والعمر) [125، 127 ].

تمت ملاحظة الانخفاض العالمي في مثيلة الحمض النووي (الذي قد يؤدي نقص الميثيل إلى عدم الاستقرار الجيني المرتبط بالعمر وفقدان سلامة التيلومير) وفرط ميثيل تسلسل المعزز الخاص بالموقع حسب العمر [122-124,128]. أظهرت دراسة سابقة أنه تم تصحيح نقص الميثيل الناجم عن العمر عن طريق تقييد السعرات الحرارية [129].

وقد اقترح أن تقييد السعرات الحرارية يمكن أن ينظم نسخ SIRT1 مما يؤدي إلى زيادة في نزع الأسيتيل هيستون ومثيلة الحمض النووي، والتي قد تعوض التأثيرات عن الانخفاض في كل من نشاط SIRT1 ومثيلة الحمض النووي، فضلا عن زيادة في هيستون أسيتيل حسب العمر وزيادة في العمر الافتراضي. (على سبيل المثال، عن طريق الحفاظ على نمط مثيلة الحمض النووي المناسب والاستقرار الجيني) [90،130] (الشكل 1).

يمكن أن تقوم ناقلات أسيتيل هيستون (HATs) بربط مجموعات الأسيتيل بالهستونات مما يؤدي إلى زيادة الشحنة الموجبة وتخفيف التفاعل مع الحمض النووي، وبالتالي تعزيز نسخ الحمض النووي. على العكس من ذلك، يمكن لـ HDACs إزالة مجموعات الأسيتيل من الهستونات، مما يعزز التفاعل بين الهستونات والحمض النووي مما يؤدي إلى انخفاض النسخ.

وبالتالي، قد تسهل مضادات HDACs نسخ الحمض النووي [131،132]. بناءً على هذه النتائج المذكورة أعلاه، يمكن حجب (إسكات) التعبير عن الجينات ليس فقط من خلال مثيلة الحمض النووي (على سبيل المثال، مثيلة تسلسلات المروج للجينات) ولكن أيضًا نزع أسيتيل الهستونات، والذي قد يكون إسكات الجينات المستمر عاملاً مهمًا في الشيخوخة التدريجية [123 ].

علاوة على ذلك، فإن مثيلة الهيستون وإزالة الميثيل (بواسطة إنزيمات نقل ميثيل هيستون ونزع الميثيل) وأستلة الهيستون ونزع الأسيتيل (بواسطة HATs وHDACs) يمكن أن تعدل العمر والشيخوخة والأمراض المرتبطة بالعمر [124،133،134]. على سبيل المثال، يمكن أن يؤدي SIRT1- إلى نزع أسيتيل Nk2 homeobox 1 إلى إطالة العمر وتأخير عمليات الشيخوخة في الفئران [133]. لقد ثبت أن مثبطات HDACs (الفئات الأولى والثانية والرابعة من HDACs)، مثل TrichostatinA، قد تكون فعالة في علاج الأمراض التنكسية العصبية وإطالة العمر [135،136].

علاوة على ذلك، أدت مثبطات HDAC إلى تقليل موت الخلايا العصبية الحركية، وتعزيز الأداء الحركي، وزيادة وقت البقاء على قيد الحياة، وأدت إلى إطالة العمر في نموذج الفئران المصابة بالتصلب الجانبي الضموري [137]، واستعادة تعلم الخوف، وتقليل التراكم، وتحسين الأداء المعرفي في نماذج الفئران. من مرض الزهايمر [138،139] وتوليد الحماية العصبية في نموذج لمرض باركنسون [140].

تم اقتراح أيضًا أن miRNAs (microRNAs؛ فئة من RNAs الصغيرة غير المشفرة، التي لها دور في تنظيم ترجمة mRNA) قد تعزز طول العمر ولها دور في كل من التنكس العصبي والأمراض التنكسية العصبية المرتبطة بالعمر [141،142]. على سبيل المثال، تم توضيح زيادة تنظيم الحصين لـ miR-181 والانخفاض ذي الصلة في تعبير SIRT1، ونتيجة لذلك، تم إثبات تقليل اللدونة التشابكية في نموذج فأر لمرض الزهايمر [143].

كرد فعل على تلف الحمض النووي الشديد والمستمر (على سبيل المثال، بسبب الإجهاد التأكسدي)، يضيف بوليميريز بولي (ADP-ribose) المنشط -1 (PARP-1) وحدات ADP-ريبوز إلى الهستونات مما يؤدي إلى تعزيز استرخاء الكروماتين [144]، يعزز PARylation (توليد بوليمرات PAR كتأثير لاجيني) في مواقع تلف الحمض النووي (التغيير) [63] ويحفز موت الخلايا العصبية عن طريق تعديل التعبير الجيني وخلل الميتوكوندريا [145].

علاوة على ذلك، ظهر تنشيط PARP1 الزائد في أمراض الشيخوخة والتنكس العصبي مما أدى إلى خلل في الميتوكوندريا والتهاب عصبي وأيون وخلل في تنظيم الالتهام الذاتي (والبلعمة؛ على سبيل المثال، عن طريق تنشيط mTOR) [144,146]. على سبيل المثال، يعزز PARP1 الالتهاب عبر NF-κB، ويقلل مستوى NAD+ ونشاط SIRT1، وله دور في تقصير التيلومير، ونتيجة لذلك، يعزز الشيخوخة، مما يؤدي إلى تنكس عصبي وانخفاض العمر [144،146،147]. نظرًا لأن نشاط SIRT1 يتناقص بمرور الوقت [91]، في ظل هذه الحالة، قد يتم زيادة أستلة (تنشيط) PARP1 وPAPR1-الالتهاب العصبي. ومع ذلك، للاحتفاظ بوظائفه من خلال الحفاظ على مستويات NAD+، فإن SIRT1 قادر على إلغاء تنشيط (deacetylate) Parp1 [148].

علاوة على ذلك، تم إظهار زيادة التعبير والتنشيط المفرط لـ PARP1 في مرض باركنسون ومرض الزهايمر والتصلب الجانبي الضموري [145،149،150]. كما تم توضيحه، قد يؤدي تراكم A و-synuclein إلى تنشيط PAPR1 عبر، على سبيل المثال، زيادة مستوى ROS؛ وبالتالي، فإن تعزيز نشاط PARP1 يؤدي إلى تفاقم مرض الزهايمر وأعراض مرض باركنسون من خلال تعزيز تراكم A و-synuclein، على التوالي [145،149].

وبالتالي، فإن تثبيط PARP1 يمكن أن يخفف من الالتهاب العصبي، وخلل تنظيم الالتهام الذاتي وخلل الميتوكوندريا وبالتالي يمنع تطور الأمراض التنكسية العصبية المرتبطة بالالتهاب (العمر) (أو يخفف أعراضها)، على سبيل المثال عن طريق تنشيط SIRT1 [146,151].

وقد ثبت أيضًا أن الزيادة في مستوى HB يمكن أن تثير تنظيم الجينات اللاجينية (ما بعد الترجمة) عن طريق -هيدروكسي بوتريلاتيون الهستونات مما يؤدي إلى تنظيم التعبير الجيني وبالتالي تكيف الخلايا مع مصدر طاقة خلوي متغير [152].

For more information:1950477648nn@gmail.com