هياكل وشبكات الدماغ المسؤولة عن استرجاع الذاكرة التي يسببها التحفيز أثناء التحفيز العميق للدماغ لمرض الزهايمر

جهة الاتصال: Audrey Hu Whatsapp / hp: 0086 13880143964 البريد الإلكتروني:audrey.hu@wecistanche.com

يورجن جيرمان 1 ، # غافن جي بي إلياس 1 ، # الكسندر بوتيه 1،2 كيشاف نارانج 1 كليمنس نيودورفير 1 أندرياس هورن 3

آرون لوه 1 وسام ديب 4 بريان سلفاتو 5 ليوناردو ألميدا 4 كيلي دي فوت 4 بول بي روزنبرغ 6 ديفيد ف.تانغ واي 7 ديفيد إيه وولك 8 آنا دي بورك 9

ستيفن سالواي 10 مروان صباغ 11 إم مالار شاكرافارتي 12 جوين إس سميث 6 كونستانتين جي ليكيتسوس 6 مايكل س. أوكون 4 أندريس إم لوزانو 1

1 قسم جراحة الأعصاب ، مستشفى تورنتو الغربي ، شبكة الصحة الجامعية ، جامعة تورنتو ، تورنتو ، كندا

2 قسم مشترك للتصوير الطبي ، جامعة تورنتو ، تورنتو ، كندا

3 وحدة اضطرابات الحركة والتعديل العصبي ، قسم طب الأعصاب ، شاريتيه - جامعة الطب برلين ، برلين ، ألمانيا

4 معهد نورمان فيكسيل للأمراض العصبية ، أقسام الأعصاب وجراحة الأعصاب ، جامعة فلوريدا الصحية ، الولايات المتحدة الأمريكية

5 جامعة ولاية فلوريدا ، الولايات المتحدة الأمريكية

6 قسم الطب النفسي والعلوم السلوكية ، كلية الطب بجامعة جونز هوبكنز ، الولايات المتحدة الأمريكية

7 قسم طب الأعصاب ، مستشفى تورنتو الغربي ، شبكة الصحة الجامعية ، جامعة تورنتو ، كندا

8 جامعة بنسلفانيا بالولايات المتحدة الأمريكية

9 قسم طب الأعصاب ، معهد بارو للأعصاب ، فينكس ، الولايات المتحدة الأمريكية

10 قسم الطب النفسي والسلوك البشري والأعصاب ، كلية ألبرت الطبية بجامعة براون ، الولايات المتحدة الأمريكية

11 مركز كليفلاند كلينك لو روفو لصحة الدماغ ، الولايات المتحدة الأمريكية

12 معهد أبحاث جامعة دوجلاس للصحة العقلية ، كندا

الملخص

مقدمة: التحفيز العميق للدماغ Fornix (fx-DBS) قيد التحقيق من أجلعلاج مرض الزهايمر(ميلادي). لقد بحثنا في الارتباطات التشريحية لظاهرة الفلاش باك التي تم الإبلاغ عنها سابقًا أثناء التحفيز الحاد للعضلة الدماغية. الطريقة: تمت دراسة 39 مريضًا يعانون من مرض الزهايمر الخفيف الذين شاركوا في تجربة سابقة على fx-DBS (NCTO1608061). بعد توطين الأقطاب الكهربائية المزروعة للمرضى ونمذجة حجم الأنسجة المنشط (VTA) بواسطة DBS أثناء اختبار التحفيز المنهجي ، أجرينا (1) رسم خرائط VTA-wise voxel لتحديد المناطق المرتبطة بالارتجاع ؛ (2) التنبؤ القائم على التعلم الآلي للارتجاع الحدوث بالنظر إلى VTA over-lap مع هياكل محددة ؛ (3) الوصلات الوظيفية المعيارية لتحديد الشبكات الواسعة للدماغ المرتبطة بالفلاش الخلفي. النتائج: ارتبطت منطقة دماغية مميزة باحتمالية ارتجاع أكبر. توقع Fornix ، نواة سرير المحطات الطرفية ، ومشاركة المفوض الأمامي أحداث الذاكرة بدقة 72 بالمائة. أظهر التحفيز الذي يحفز على الفلاش باك قدرًا أكبر من الاتصال الوظيفي بشبكة منيستحضر الذاكرةوالمواقع المتعلقة بالذاكرة الذاتية. المناقشة: توضح هذه النتائج الركائز التشريحية العصبية للتحفيز الذي أثار استرجاع ذكريات الماضي.

الكلمات الدالة:مرض الزهايمر، اتصال الدماغ ، التحفيز العميق للدماغ ، fornix ، التصوير بالرنين المغناطيسي ،ذاكرة

1 المقدمة

التحفيز العميق للدماغ الذي يستهدف منطقة fornix (fx-DBS) قيد التحقيق حاليًا من أجلعلاج مرض الزهايمر(AD) .1-4 ذكرت ورقة بحثية حديثة عن ظواهر تشبه الفلاش باك حادة - الاسترجاع اللاإرادي لذكريات السيرة الذاتية التي وصفها المؤلفون السابقون بأنها "ذكريات" 5،6 - والتي اختبرتها مجموعة فرعية من مرضى الزهايمر خلال fx بعد الجراحة الأولية- برمجة DBS ؛ كانت مرتبطة بإعدادات تحفيز محددة ويبدو أنها لا علاقة لها بالحجم الجوهري للدماغ بالكامل أو حجم الحصين .7 قدمت تجارب القرنين التاسع عشر والعشرين التي تتضمن تحفيزًا كهربائيًا مباشرًا أثناء العملية للقشرة المكشوفة 8-12 نظرة ثاقبة هائلة للعلاقات السببية بين المناطق القشرية. والذكريات ، وهذه الأفكار لا تزال قائمة .5،6 ومع ذلك ، لم يتم التحقيق بشكل منهجي في العلاقة بين ظواهر الذاكرة وبنى الدماغ العميقة ولا يزال من غير المعروف أي الهياكل المحددة التي تؤدي إلى ذكريات الماضي التي تم الإبلاغ عنها في مجموعة fx-DBS المذكورة أعلاه. على الرغم من أن fornix هو الهدف المحدد للتعديل العصبي العلاجي ومن المعروف جيدًا أنه مكون مهم في دوائر ذاكرة الدماغ ، 13-15 تشتمل المنطقة المحفزة على عدد من مسارات ونوى المادة البيضاء الأخرى التي يمكن أن تلعب دورًا أيضًا. وتشمل هذه الصوار الأمامي ، و 14،16 نواة الحاجز ، و 17 ونواة سرير من أطراف السطور ، 18 كل منها متورط فيوظيفة الذاكرةو- مثل القبو- مرتبط ارتباطًا وثيقًا بهياكل الفص الصدغي الإنسي مثل الحُصين والقشرة المخية الأنفية / المحيطية .19-21

لمعالجة هذا السؤال وتوضيح بنية تجربة الذاكرة البشرية بشكل أكبر ، قمنا بالتحقيق في الركيزة التشريحية العصبية للذكريات المرتجعة التي يسببها التحفيز في المرضى الذين يعانون من مرض الزهايمر الخفيف الذين يخضعون لـ fx-DBS الثنائي. افترضنا أن fornix نفسه سيكون مساهمًا رئيسيًا في هذه الظاهرة. ومع ذلك ، نظرًا لأن fornix يُفترض أنه يعمل في معظم حالات fx-DBS ومع ذلك لا يعاني جميع المرضى من ذكريات الماضي ، فقد توقعنا أن الهياكل القريبة قد تكون أيضًا ركائز ضرورية. لتسهيل هذا التحقيق ، أجرينا (1) حجمًا من النمذجة النشطة للأنسجة والنمذجة الخطية الحكيمة من voxel للتحفيز مما أدى إلى أحداث الذاكرة مقارنة بالتحفيز بدون أحداث ؛ (2) التنبؤ القائم على التعلم الآلي بحدوث الفلاش باك بالنظر إلى مشاركة هياكل دماغية محددة ؛ (3) التصوير بالرنين المغناطيسي الوظيفي المعياري لحالة الراحة (rsfMRI) الوصلات التي تتضمن أحجام التحفيز المذكورة أعلاه ؛ و (4) التحقق من صحة نتائج الاتصال المعياري من خلال المقارنة مع منطقتي الدماغ التي تم إظهارها سابقًا لاستحضار ذكريات الماضي عند التحفيز الكهربائي وأيضًا مع المناطق والشبكات المتورطة بشكل كبير في ذاكرة السيرة الذاتية واسترجاع الذاكرة.

2. المواد والأساليب

تضمن التحليل ملاحظات سلوكية وبيانات التصوير بالرنين المغناطيسي الهيكلية قبل الجراحة وبعدها من 39 مريضًا مصابًا بمرض الزهايمر الخفيف (الجدول 1) الذين تم علاجهم باستخدام fx-DBS الثنائي كجزء من تجربة إكلينيكية متعددة المراكز موصوفة سابقًا ، 42- (رقم ClinicalTrials.gov: NCT 0 1608061) .3 *** قدم كل مريض تم تسجيله في هذه التجربة ، والتي تمت الموافقة عليها من قبل مجالس أخلاقيات البحث المستقلة في كل موقع مشارك ، موافقة خطية مستنيرة. كما تم تحديده سابقًا ، تم تشخيص المرضى وفقًا للمعايير الموحدة وفحص الخبراء ، حيث كانت معايير احتمال الإصابة بمرض الزهايمر من 0.5 أو 1 على مقياس تصنيف الخرف السريري ودرجات 12-24 علىمرض الزهايمرمقياس التقييم -11. 22 تم توضيح معايير التضمين والاستبعاد الإضافية للتسجيل في الجدول S1. تم زرع جميع المرضى بأقطاب رباعية الأقطاب ثنائية الأقطاب (أربعة جهات اتصال لكل منهم) أقطاب DBS (طراز 3387 ، Medtronic ، Minneapolis ، MN) وتوصيلها بمولد نبض قابل للزرع (الجدول S2). من بين 42 مريضًا تم تسجيلهم في التجربة السريرية ، تم استبعاد 3 بسبب عدم كفاية جودة الصورة ، مما حال دون توطين الإلكترود الدقيق.

أثناء البرمجة الأولية بعد الجراحة للجهاز ، تم اختبار كل تلامس قطب كهربائي (أربعة لكل طرف) باستخدام تحفيز عالي التردد (13 0 هرتز ، 90 أوم) يبدأ بجهد منخفض (∼1 فولت) ويزداد في {{ 4}} فولت حتى الحد الأقصى المسموح به للجهد (بحد أقصى=10 فولت). لكل جهة اتصال (ثمانية لكل مريض) ، إذا تسبب أي إعداد في حدوث ارتجاع ، فقد تم أخذ عينات من أقل إعداد للجهد الذي يحفز الارتجاع ، جنبًا إلى جنب مع إعداد (إعدادات) الجهد أدناه مباشرة و - إذا كان موجودًا - أعلاه لم يحفز ذكريات الماضي. تم استخدام أكبر إعداد للجهد تم اختباره لجميع جهات الاتصال بدون أحداث ذاكرة مستحثة. تم تصميم طريقة الاختيار المحافظة هذه لتجنب النتائج الإيجابية الكاذبة. تم تحديد تصنيف أحداث الذاكرة باستخدام مقياس TEMPau (اختبار Episodique de Mémoire du Passé autobiographique) .24 على الرغم من اختلاف جودة الذكريات الناتجة عن التحفيز الكهربائي ، 5 كان الهدف الأساسي لهذه الورقة هو توضيح الارتباطات العصبية لظواهر الفلاش باك بشكل عام بدلاً من تلك الاختلافات الدقيقة الكامنة في جودة الذاكرة ؛ على هذا النحو ، تم النظر فقط في التواجد (درجة TEMPau 1-4 ؛ "ذاكرة-نعم") أو غياب أحداث الذاكرة (درجة TEMPau 0 ؛ "لا ذاكرة") للتحليل.

2.1 حجم النمذجة المنشط الأنسجة

أولاً ، استخدمنا التصوير بالرنين المغناطيسي التشريحي الخاص بالمريض ، وإعدادات التحفيز ، وتقنيات نمذجة حجم الأنسجة المنشط (VTA) لتقدير مدى الأنسجة المعدلة مباشرة بواسطة DBS أثناء كل ملاحظة. بعد تصحيح عدم التماثل لجميع صور MR ، تم إجراء نمذجة VTA باستخدام خط أنابيب موصوف جيدًا. تضمن ذلك توطين جهات اتصال الإلكترود في عمليات الاستحواذ على التصوير بالرنين المغناطيسي بعد الجراحة من قبل مستخدمين ذوي خبرة (AH و GJBE) ، والتطبيع غير الخطي لمساحة MNI152 القياسية (باستخدام "تباين منخفض" ANTS مع تحويل أفيني تحت قشري إضافي عند الضرورة) عبر صور ما قبل العملية المسجلة ، وتقدير شكل / مدى المجال الكهربائي باستخدام نمذجة طريقة العناصر المحدودة مع 0. 2 V / mm عتبة التدرج 25،26 تم تقدير VTA لكل من عينات "الذاكرة نعم" و " ملاحظات الذاكرة "لا" باستخدام إعداد التحفيز المقابل (الاتصال والجهد) وتقديرات التوصيل شبه الكهربائي المستمدة من مقدمات الأنسجة الفضائية القياسية. تم قلب VTAs على الجانب الأيسر في المستوى السهمي لتسهيل التحليل على مستوى المجموعة. يقدم الشكل 1 ملخصًا مرئيًا لخطوات معالجة التصوير العصبي الرئيسية المستخدمة في هذه الورقة.

2.2 تحليل فوكسل كامل الدماغ من VTAs التي تحفز الفلاش باك

بعد ذلك ، تم تقسيم VTAs "memory-yes" و "memory-no" على طبقات بواسطة جهد التلامس والتحفيز من أجل فحص التأثيرات المحتملة لهذه العوامل بشكل مستقل عن موقع VTA. تم تقدير النماذج الخطية البسيطة لتقييم العلاقة بين التلامس والجهد ، وبين أحداث الجهد والذاكرة. في وقت لاحق ، تم إجراء الانحدار اللوجستي لكامل الدماغ من خلال مقارنة VTAs "الذاكرة - نعم" و "الذاكرة - لا" لتحديد مناطق الدماغ المرتبطة بالذكريات أثناء التحكم في جهد التحفيز.

2.3 تصنيف آلة ناقلات الدعم

ثم تم استخدام التعلم الآلي المتجه (SVM) لمزيد من استجواب هياكل الدماغ التي تقود ذكريات الماضي وتحديد المدى الذي يمكن أن تتنبأ به مشاركتها بأحداث الذاكرة. على وجه التحديد ، تم حساب وجود ومدى التداخل (بالملليمتر 3) بين VTAs والهياكل (على النحو المحدد باستخدام أطلس عالي الدقة مجزأ يدويًا) 27 داخل المناطق المرتبطة بالذاكرة واستخدامهما لتصنيف VTAs على أنها "ذاكرة-نعم" أو " ذاكرة لا ". تم إجراء النمذجة باستخدام مجموعات بيانات متوازنة من 343 ملاحظة لكل من مجموعتي "الذاكرة - نعم" و "الذاكرة - لا" ؛ تم إنشاء ملاحظات إضافية لمجموعة "الذاكرة نعم" عن طريق أخذ العينات العشوائية مع الاستبدال. تم تحديد النموذج الأكثر شحًا الذي يصنف هذه الملاحظات بشكل أفضل والتحقق من صحته باستخدام 10- أضعاف (تقسيم عشوائي في 10 مجموعات متوازنة ("ذاكرة-نعم" مقابل "ذاكرة-لا") ، 3 مع 35 عضوًا لكل مجموعة و 7 مع 34) نهج التحقق المتبادل. بالإضافة إلى ذلك ، تم إنشاء نموذج بديل يصنف أحداث الذاكرة على أساس ملامسة الجهد الكهربائي والقطب الكهربائي فقط لأغراض المقارنة.

2.4 رسم الخرائط كونيكوميك من VTAs التي تحفز الفلاش باك

لاستكشاف شبكات الدماغ الأوسع المرتبطة بالتحفيز الذي يحفز على الفلاش باك ، تم اشتقاق خرائط اتصال الدماغ بالكامل لكل VTA باستخدام مجموعة بيانات معيارية عالية الجودة 3 Tesla rsfMRI كما هو موضح سابقًا. بدلاً من صور rsfMRI المشتقة من المريض لأن الأخيرة لم يتم الحصول عليها في غالبية المرضى وكانت منخفضة الدقة (على سبيل المثال ، 1.5 تسلا) عند وجودها. وفقًا لطريقة الاتصال هذه ، تم الحصول على ارتباطات مع منطقة البذور (أي VTA) لكل فوكسل في الدماغ بناءً على المسار الزمني لتقلبات الإشارة المعتمدة على مستوى الأكسجين في الدم (BOLD) ذات التردد المنخفض عبر 1000 شخص سليم (الفئة العمرية) : 18- 35 سنة ؛ 57 في المائة من الإناث) (نص MATLAB داخلي ، The MathWorks ، Inc. ، الإصدار R2018a. Natick ، ​​MA). ثم تم إجراء الانحدار اللوجستي لكامل الدماغ voxel-wise لتحديد مناطق الدماغ التي ارتبط ارتباطها بحدوث أحداث الذاكرة. أخيرًا ، للتحقق من صحة هذه النتائج المعيارية ، تم إجراء تحليل اتصال تكميلي باستخدام شبكة اتصال خاصة بمرض تم تجميعها من 12 مريضًا AD DBS مع التصوير بالرنين المغناطيسي المتوفر قبل الجراحة.

2.5 تداخل كونيكوميك مع شبكات الذاكرة المتعارف عليها

لاستكشاف كيفية ارتباط هذه النتائج بالأدبيات البشرية ذات الصلة ، قمنا بتحليل التداخل المكاني بين شبكة الاتصال الوظيفية التي يسببها الارتجاع الناتج عن DBS و (1) هياكل الدماغ التي تم تحديدها من خلال التحليل التلوي على أنها تستحضر أحداث الذاكرة عند تحفيزها 5 ؛ و (2) مناطق الدماغ التي ترتبط استجابتها BOLD بالذاكرة وفقًا لتحليلات Neurosynth التلوية لدراسات الرنين المغناطيسي الوظيفي المستندة إلى المهام المنشورة. بالنسبة للأخير ، استخدمنا خرائط رابطة تحليلية تلوية لفوكسل مرتبطة بذاكرة السيرة الذاتية واسترجاع الذاكرة عبر 84 و 228 دراسة موجودة مسبقًا بالرنين المغناطيسي الوظيفي ، على التوالي. لتقييم ما إذا كان التداخل مع هذه الكيانات غير عشوائي ، قمنا بتبديل وحدات البكسل في شبكة اتصال الفلاش باك التي يسببها DBS 1000 مرة وحددنا مدى تداخل كل تبديل مع ROIs المذكورة أعلاه وخرائط الارتباط التحليلية التلوية. كتحقق إضافي ، استخدمنا "وحدة فك ترميز" Neurosynth لتحديد الشبكات الوظيفية السلوكية - المستمدة من جميع التحليلات الوصفية المتاحة للرنين المغناطيسي الوظيفي - ذات التشابه المكاني الأكبر مع شبكة الفلاش باك.

2.6 الإحصاء

تم إجراء جميع التحليلات الإحصائية باستخدام R و RMINC. تم استخدام حزمة pROC (الإصدار 1.16.2) لحساب منحنى خاصية تشغيل المستقبل (ROC) وتم استخدام الحزمة e1 0 71 (الإصدار 1. 7-3) لجهاز متجه الدعم ( أو SVM). تم إجراء تصحيح كامل الدماغ لمقارنات متعددة باستخدام معدل الاكتشاف الخاطئ (FDR ؛ عتبة voxel-wise من PFDR <0.05). لتعزيز="" أي="" نتائج="" خرائط="" vta="" من="" voxel-wise="" ومعالجة="" وجود="" ملاحظات="" غير="" مستقلة="" في="" بياناتنا="" ،="" أجرينا="" أيضًا="" تحليل="" التقليب="" غير="" البارامترية="" على="" مستوى="" الكتلة.="" باتباع="" نهج="" موصوف="" سابقًا="" ،="" تم="" خلط="" النتيجة="" السريرية="" المرتبطة="" بكل="" vta="" عشوائيًا="" عبر="" جميع="" مجموعات="" جهات="" الاتصال="" الرئيسية="" ،="" مما="" أدى="" إلى="" إنشاء="" 10="" مجموعات="" بيانات="" جديدة="" 000.="" تم="" الحصول="" على="" إحصائيات="" موجزة="" q="" لكل="" مجموعة="" بيانات="" وتمت="" مقارنة="" المقادير="" الإحصائية="" الموجزة="" لخريطة="" فوكسل="" الفعلية="" والخرائط="" المخترقة="" لتمييز="" صحة="" النتائج="" المرصودة="">

3 نتائج

من بين 39 مريضًا تم تضمينهم في التحليل ، عانى 18 (46 بالمائة) مريضًا من ظاهرة الفلاش باك مرة واحدة على الأقل ، في حين لم يختبر 21 مريضًا (54 بالمائة) ذكريات الماضي. كانت الخصائص الديموغرافية الأساسية متشابهة بين هاتين المجموعتين من المرضى (الجدول 1). في المجموع ، تم أخذ عينات من 43 ملاحظة "ذاكرة نعم" و 343 ملاحظة "ذاكرة لا" ، وتم إنشاء منطقة افتراضية منفصلة لكل ملاحظة. كشف التقسيم الطبقي لـ VTAs "memory-yes" و "memory-no" عن طريق التلامس وفولتية التحفيز أن التحفيز الناتج من جهات الاتصال الثلاثة الظهرية (جهات الاتصال "1-3") ينتج أحيانًا أحداث ذاكرة حادة ، بينما التحفيز في لم يحدث الاتصال البطني الأكثر (جهة الاتصال "{14}}") (الشكل 2 أ). كان هناك تأثير ملحوظ للتلامس على الجهد ، مع زيادة متوسط ​​الجهد بشكل متزايد مع تحرك التحفيز ظهرانيًا (P <0. 0="" 0="" 1="" ،="" الجهد="" عند="" التلامس="" 0-3="" [="" بطني="" إلى="" ظهري="" ،="" يعني="" ±="" الانحراف="" المعياري]:="" جهة="" الاتصال="" 0:="" 5.16="" ±="" 1.22="" فولت="" ،="" جهة="" الاتصال="" 1:="" 5.66="" ±="" 1.61="" فولت="" ؛="" جهة="" الاتصال="" 2:="" 6.36="" ±="" 1.99="" فولت="" ؛="" جهة="" الاتصال="" 3:="" 7.57="" ±="" 2.26="" فولت).="" يعكس="" هذا="" على="" الأرجح="" ميلًا="" أكبر="" للتحفيز="" لإثارة="" آثار="" جانبية="" غير="" سارة="" عند="" التلامس="" البطني="" (مما="" يحد="" من="" الجهد="" المسموح="" به)="" ،="" والتي="" كانت="" قريبة="" من="" نوى="" الوطاء.="" لا="" "vtas="" بشكل="" عام="" (يعني="" ±="" الانحراف="" المعياري="" ،"="" memory-yes="" ":="" 5.67="" ±="" 2.="" 0="" 1="" فولت="" ؛"="" memory-no="" ":="" 6.36="" ±="" 2.05="" فولت="" ،="" p=""><0.01) وبشكل="" فردي="" لجهات="" الاتصال="" 2="" (="" يعني="" ±="" الانحراف="" المعياري="" ،="" "memory-yes":="" 5.63="" ±="" 1.="" {60}}="" فولت="" ؛="" "memory-no":="" 6.54="" ±="" 2.="" 00="" فولت="" ،="" p=""><0.05) و="" 3="" (يعني="" ±="" الانحراف="" المعياري="" ،="" "memory-yes":="" 6.14="" ±="" 2.29="" فولت="" ؛="" "memory-no":="" 7.81="" ±="" 2.18="" فولت="" ،="" p=""><0.01) (الشكل="">

3.1 تحليل VTA لكامل الدماغ voxel-wise

باستخدام الانحدار اللوجستي لكامل الدماغ voxel-wise للتحقيق في الارتباط بين موقع VTA وأحداث الذاكرة ، حددنا مجموعتين مهمتين (اجتاز كل voxel تصحيح FDR في PFDR <0. {{1="" 0}}="" 5):="" كتلة="" ظهرية="" في="" الدماغ="" البيني="" الأمامي="" ،="" تصطدم="" بعمود="" fornix="" ،="" منطقة="" الحاجز="" ،="" نواة="" قاع="" المحطات="" الطرفية="" (bnst)="" ،="" والمفصل="" الأمامي="" ،="" المرتبطة="" باحتمالية="" أكبر="" لأحداث="" الذاكرة="" ؛="" ومجموعة="" مركزية="" في="" منطقة="" ما="" تحت="" المهاد="" مرتبطة="" بانخفاض="" احتمالية="" حدوث="" أحداث="" الذاكرة="" (الشكل="" 2="" ج="" ؛="" الجدول="" s3).="" لتأكيد="" أن="" هذه="" النتائج="" لم="" تكن="" مدفوعة="" بالخصائص="" الخاصة="" بالمريض="" للأفراد="" الذين="" أبلغوا="" عن="" ذكريات="" الماضي="" ،="" تم="" إجراء="" تحليل="" نموذجي="" ذو="" تأثير="" مختلط="" مع="" الموضوع="" كمتغير="" عشوائي="" (تصميم="" قياس="" متكرر)="" ،="" بالنظر="" فقط="" إلى="" المرضى="" الذين="" لديهم="" على="" الأقل="" حدث="" واحد="" لا="" ينسى.="" في="" هؤلاء="" المرضى="" ،="" قمنا="" بمقارنة="" كل="" إعداد="" يثير="" ذكريات="" الماضي="" بمجموعة="" متطابقة="" في="" نفس="" جهة="" الاتصال="" ،="" أقل="" بقليل="" من="" الجهد="" ،="" والتي="" لم="" تستدعي="" ذكريات="" الماضي.="" هذا="" التحليل="" التكميلي="" ،="" الذي="" استخدم="" تحسين="" الكتلة="" الخالية="" من="" العتبة="" (tfce="" ؛="" عتبة="" فوكسل="" من="" pbonferroni=""><0. 000="" 1)="" لتصحيح="" المقارنات="" المتعددة="" ،="" أعاد="" تأكيد="" نتائج="" تحليل="" العينة="" بالكامل="" ،="" وتحديد="" مجموعة="" متطابقة="" تقريبًا="" من="" وحدات="" البكسل="" لـ="" أن="" تكون="" مرتبطة="" بشكل="" كبير="" باسترجاع="" الذاكرة="" (الشكل="" s1).="" تقع="" المجموعة="" الظهرية="" فقط="" داخل="" منطقة="" تم="" إظهارها="" من="" خلال="" اختبار="" التقليب="" غير="" البارامتري="" على="" أنها="" غير="" عشوائية="" (ppermutation=""><0.05، n="10،" 000="">

3.2 تصنيف آلة ناقلات الدعم

عززت نمذجة SVM دور fornix و BNST والمفوض الأمامي في استحضار ذكريات الذاكرة عند التحفيز الكهربائي. تم العثور على نموذج يستخدم جهد التحفيز ، وتداخل الحجم (مستمر) مع BNST ، والاصطدام (ثنائي) في fornix والمفوض الأمامي ليكون الأكثر نجاحًا في تصنيف VTAs (الشكل 3). حقق هذا النموذج دقة تصل إلى 72 بالمائة (معدل صواب-سالب: 0. 68 ، معدل سلبي كاذب: 0. 24 ، معدل موجب خاطئ: 0. 32 ، معدل موجب حقيقي : 0 76) ومساحة 77 بالمائة تحت منحنى خاصية تشغيل المستقبِل (ROC) (AUC) مقارنة بأداء الفرصة (5 {{2 0}} بالمائة). لم تؤدي إضافة مكونات أخرى مثل منطقة الحاجز ، أو الهياكل الأخرى للعضلة الدماغية ، أو مقياس تقييم مرض الزهايمر ، أو المقاييس الفرعية المعرفية ، أو السمات الديموغرافية (على سبيل المثال ، العمر أو الجنس) إلى تحسين الأداء. كان أداء النموذج البديل ، الذي تجاهل مشاركة التركيب التشريحي واستخدم فقط تماس الجهد الكهربائي والقطب الكهربائي ، ضعيفًا (دقة 67 بالمائة ؛ معدل صواب-سالب: 0. 46 ، معدل سلبي كاذب: 0. 11 ، معدل موجب خاطئ: 0. 54 ، معدل موجب حقيقي: 0. 89 ؛ 67 بالمائة AUC). تحقق من الصحة عشرة أضعاف لأفضل نموذج مصنف في VTAs بدقة 71 بالمائة (معدل صواب-سالب: 0. 64 ، معدل سلبي كاذب: 0. 22 ، معدل موجب خاطئ: 0.36 ، صواب- المعدل الإيجابي: 0.78) (الشكل S2).

3.3 رسم خرائط كونيكوميك لظواهر الفلاش باك

حدد الانحدار اللوجستي لكامل الدماغ voxel لخرائط الاتصال الخاصة بـ VTA عددًا من مناطق الدماغ التي ارتبط ارتباطها بأحداث لا تُنسى. تم ربط التحفيز الذي يحفز الفلاش باك بشكل كبير (اجتاز كل فوكسل تصحيح FDR في PFDR <0. 05)="" اتصالًا="" أكبر="" بالفص="" الصدغي="" الجانبي="" والإنسي="" الثنائي="" ،="" ومناطق="" الفص="" الجبهي="" ،="" والقشرة="" الحزامية="" ،="" والقشرة="" المعزولة="" (الشكل="" 4="" أ).="" كانت="" هذه="" المناطق="" نفسها="" أيضًا="" مرتبطة="" بشكل="" كبير="" بالتحفيز="" الذي="" يحفز="" الفلاش="" باك="" عند="" استخدام="" شبكة="" عصبية="" خاصة="" بمرض="" معين="" ،="" مما="" يدعم="" نتائجنا="" المعيارية="" (الشكل="">

3.4 تداخل كونيكوميك مع شبكات الذاكرة المتعارف عليها

تم بعد ذلك حساب مدى التداخل بين ملف تعريف اتصال الفلاش باك الناجم عن DBS وخرائط العائد على الاستثمار التي تم الإبلاغ عنها سابقًا والتي تثير الذاكرة وخرائط الارتباط التحليلية التلوية المتعلقة بالذاكرة. كما تم التحقق من خلال اختبار التقليب (n=1000 التباديل) ، لوحظ تداخل كبير غير عشوائي بين الشبكة العصبية للارتجاع والعديد من عوائد الاستثمار (اللوزة ، الحصين ، التلفيف الصدغي الأوسط ، التلفيف المجاور للحصين ، والقشرة الجزرية) بالإضافة إلى كل من خرائط ارتباط "استرجاع الذاكرة" و "ذاكرة السيرة الذاتية" (الشكل 4B-D). باستخدام "وحدة فك ترميز" Neurosynth ، حددنا أهم خمس شبكات سلوكية متشابهة على أنها "سيرة ذاتية" (ص=0. 24) ، "عرضية" (ص=0. 20) ، "استرجاع" (ص=0. 17) ، "ذاكرة السيرة الذاتية" (ص=0. 17) ، و "الذاكرة العرضية" (ص=0. 17).

ظهرت منطقة الدماغ البيني الأمامي الصدري كأهمية للحث على استرجاع الذاكرة ؛ اقترحت الأفكار المستمدة من التعلم الآلي علاوة على ذلك أن BNST و 39.40 fornix و 15 و 41 و 42 والمفوض الأمامي ، 43-45 على وجه الخصوص ، ساهموا في هذه الأحداث. تؤكد حقيقة أن نموذجًا يتضمن التداخل مع هذه الهياكل كان أداءه أفضل من النموذج البديل الذي يعتمد فقط على جهد التحفيز والاتصال - على وجه التحديد تجنب التحديد الإيجابي الخاطئ للذكريات الماضية - أن حدوث أحداث الذاكرة لا يمكن تفسيره بالكامل من خلال كثافة التحفيز أو النسبي. العمق ، بدلاً من أن يتم التنبؤ به بشكل أكثر دقة من خلال "ضرب" ركائز تشريحية عصبية معينة. كل هذه الهياكل الثلاثة متورطة على نطاق واسع في وظيفة الذاكرة. لهيكلي المادة البيضاء. قد يعكس هذا الطبيعة المستمرة لمحاور المادة البيضاء والفكرة القائلة بأن الاصطدام بمقطع عرضي محدد لحزمة معينة سينتشر مع امتداده.

من خلال رسم الخرائط المعيارية لـ rsfMRI ، وجدنا أن VTAs المرتبطة بذكريات الماضي كانت متصلة بشكل تفضيلي بشبكة دماغ أوسع تضم في المقام الأول الفص الصدغي الإنسي والجانبي ، ومناطق الفص الجبهي ، والقشرة المعزولة ، والمناطق الحزامية. هذه المناطق نفسها متورطة في استدعاء الذاكرة الذاتية من خلال أعمال تحفيز الدماغ السابقة ودراسات التصوير العصبي الوظيفية ، وكذلك في تحليل الخرائط المعياري الأخير لآفات الدماغ التي تسبب فقدان الذاكرة .19 في الواقع ، من المعروف أن BNST ، fornix ، والمفوض الأمامي يرتبط ارتباطًا وثيقًا بنيويًا بالفص الصدغي الإنسي والجانبي. . يجب أن تتابع الدراسات المستقبلية على البشر هذا الخط من البحث ، وتسعى لتوضيح أدوار أكثر تحديدًا لكل بنية والعمل على إزالة اللبس عن ضرورتها أو كفايتها فيما يتعلق بالذكريات الماضية.

هذه الدراسة لديها بعض القيود. أولاً ، قد يكون جمع بيانات الفلاش باك السلوكية قد تأثر بظواهر أخرى للإصابة بمرض الزهايمر مثل الأوهام أو الارتباك. القيود الأخرى تتعلق بأساليب التصوير العصبي المستخدمة. تم استخدام نمذجة VTA بطريقة العناصر المحدودة لتقدير حجم وشكل المجالات الكهربائية الناتجة عن DBS. على الرغم من أن هذا النهج يستخدم تجزئة الأنسجة الفضائية القياسية وقيم التوصيل لتقريب مدى المجال الكهربائي ، إلا أنه يظل تبسيطًا للطريقة التي يتفاعل بها التحفيز الكهربائي مع الدماغ. ومع ذلك ، فقد تم استخدام هذه الطريقة في العديد من المنشورات الحديثة ، وقد ثبت أنها تتنبأ بالتحسن السريري في البيانات خارج العينة .36 بالإضافة إلى ذلك ، تم إجراء تحليل التوصيل لدينا بشكل أساسي باستخدام البيانات المعيارية ، وبالتالي قد يكون قد أغفل بعض الخصائص المميزة لـ اتصال وظيفي خاص بالمريض أو علم الأمراض. هذا العيب يقابله جزئيًا عدد من المزايا الواضحة للبيانات المعيارية. على عكس التصوير الذي تم الحصول عليه في المرضى ، والذي غالبًا ما يكون ذا جودة دون المستوى الأمثل ، فإن البيانات المعيارية التي تم جمعها من خلال مبادرات مثل مشروع Super Genomics Brain توفر دقة مكانية فائقة ونسبة إشارة إلى ضوضاء. نتائج الاتصال الرئيسية باستخدام شبكة عصبية خاصة بمرض مستمدة من مجموعة فرعية من مرضى AD-DBS الذين لديهم بيانات rsfMRI قبل الجراحة ، مما يشير إلى أن هذه النتائج صحيحة في هذه المجموعة المحددة. يتناسب هذا مع العمل الأخير الذي قام به وانج وزملاؤه 49 والذي قارن بين قدرة الشبكات العصبية المعيارية والمخصصة للمرض والخاصة بالمريض على التنبؤ باستجابة علاج DBS لمرض باركنسون ، ووجد أن كل شبكة عصبية حددت نمطًا مشابهًا للدماغ بالكامل مرتبطًا بشكل كبير بـ النتيجة المثلى.

باختصار ، تشير الرؤى من نمذجة VTA ، والتعلم الآلي ، والوصلات الوظيفية المعيارية إلى أن BNST ، و fornix ، والمفوض الأمامي هي ركائز محلية رئيسية لذكريات الماضي التي تم استحضارها خلال منطقة fornix DBS وأن التحفيز الذي يحفز الفلاش باك يتفاعل مع شبكة الدماغ الموزعة المتورطة سابقًا في السيرة الذاتيةاسترجاع الذاكرة. قد توفر هذه النتائج الأساس للعمل المستقبلي في التحقيق في العلاجات لتحقيق الاستقرار أوتحسين الذاكرةفي مرضى الخرف.

الكاتب الاشتراكات

تصور يورغن جيرمان وجافين جي بي إلياس وألكسندر بوتيه هذه التجربة. وسام ديب ، بريان سالفاتو ، ليوناردو ألميدا ، كيلي دي فوت ، بول بي روزنبرغ ، ديفيد ف.تانغ واي ، ديفيد إيه وولك ، آنا دي بورك ، ستيفن سالواي ، مروان إن صباغ ، إم مالار شاكرافارتي ، جوين قام كل من S. Smith و Constantine G. Lyketsos و Michael S. Okun و Andres M. Lozano بجمع البيانات. أجرى أندرياس هورن تسجيل صورة بالرنين المغناطيسي وتوطين الإلكترود. قام الكسندر بوتيه وكيشاف نارانج ببناء منطقة التجارة الحرة. قام آرون لوه ببناء الشبكة العصبية الخاصة بالمريض. أجرى يورغن جيرمان وجافين جي بي إلياس تحليل البيانات. كتب المخطوطة يورغن جيرمان وجافين جي بي إلياس وكليمنس نيودور فير. قام جميع المؤلفين بتحرير المخطوطة. أشرف أندريس إم لوزانو على المشروع.

المراجع

1 Hamani C ، McAndrews MP ، Cohn M ، وآخرون. تعزيز الذاكرة الناجم عن تحفيز الدماغ العميق تحت المهاد / fornix. آن نيورول. 2008 ؛ 63: 119-123.

2. Laxton AW ، Tang-Wai DF ، McAndrews MP ، et al. تجربة المرحلة الأولى للتحفيز العميق للدماغ لدارات الذاكرة في مرض الزهايمر. آن نيورول. 2010 ؛ 68: 521-534.

3. Leoutsakos J-MS و Yan H و Anderson WS وآخرون. تحفيز الدماغ العميق الذي يستهدف Fornix لخرف ألزهايمر الخفيف (تجربة متقدمة): متابعة لمدة عامين بما في ذلك نتائج التنشيط المتأخر. J الزهايمر ديس. 2018 ؛ 64: 597-606.

4. Lozano AM ، Fosdick L ، Chakravarty MM ، et al. دراسة المرحلة الثانية من تحفيز الدماغ العميق لـ Fornix في مرض الزهايمر الخفيف. J Alzheimers Dis ؛ 2016: 1-11.

5. Curot J ، Busigny T ، Valton L ، et al. تم فحص الذاكرة من خلال التحفيز الكهربائي للدماغ: مراجعة 80 عامًا من الظواهر التجريبية. نيوروسسي بيوبيهاف Rev. 2017 ؛ 78: 161-177.

6. Curot J، Roux FE، Sol JC، Valton L، Pariente J، Barbeau EJ. استيقظ حج القحف وتحريض الذاكرة من خلال التحفيز الكهربائي: لماذا لم يتم تكرار نتائج Penfield في العصر الحديث ؟. جراحة الاعصاب. 2020 ؛ 87: شرق 130- E137.

7. ديب دبليو ، سالفاتو ب ، ألميدا إل ، وآخرون. استرجاع الذاكرة في منطقة فورنيكس التي يسببها تحفيز الدماغ العميق في مرض الزهايمر. إن إنجل جي ميد. 2019 ؛ 381: 783-785.

8. فيرير د. وظائف الدماغ. لندن: Smith، Elder & Co .؛ 1876.

9. فيرير د. محاضرات كرونيان عن التوطين الدماغي. Br Med J. 1890 ؛ 1: 1349-1355.

10. Foerster O. القشرة الدماغية في الإنسان. لانسيت. 1931 ؛ 221: 309-312.

11. آليات الذاكرة Penfield W. قوس نيورول للطب النفسي. 1952 ؛ 67: 178.

12. Penfield W، Rasmussen T. القشرة المخية للإنسان: دراسة إكلينيكية لتوطين الوظيفة. جاما. 1950 ؛ 144: 1412.

13. DeVito JL، Jr WhiteLE. إسقاطات من القبو إلى تكوين الحصين في قرد السنجاب. J شركات نيورول. 1966 ؛ 127: 389-398.

14. Botez-Marquard T، Botez MI. قصور في الذاكرة البصرية بعد تلف الصوار الأمامي والقوة اليمنى. قوس نيورول. 1992 ؛ 49: 321- 324. 15. Douet V ، Chang L. Fornix كعلامة تصوير لنقص الذاكرة العرضي في الشيخوخة الصحية وفي الاضطرابات العصبية المختلفة. الشيخوخة الأمامية العصبية. 2014 ؛ 6: 343.

16. Peltier J ، Verclytte S ، Delmaire C ، Pruvo JP ، Havet E ، Le Gars D. تشريح الجراحة المجهرية للمفوض الأمامي: الارتباطات مع تتبع ألياف التصوير الموتر الانتشار والأهمية السريرية. جراحة الاعصاب. 2011 ؛ 69: الإضافات 241- ons246 ؛ مناقشة ons246-7.

17. Berti A، Arienta C، Papagno C. حالة فقدان الذاكرة بعد استئصال الحاجز الشفّاف. ياء Neurol Neurosurg الطب النفسي. 1990 ؛ 53: 922-924.

18. Staniloiu A، Markowitsch HJ. تقارب بين العاطفة والإدراك: اللوزة ، والعاطفة ، والأهمية الذاتية في ذاكرة السيرة الذاتية العرضية. Behav Brain Sci. 2012 ؛ 35

19. فيرغسون إم إيه ، ليم سي ، كوك دي ، إت آل. دائرة ذاكرة بشرية مشتقة من آفات الدماغ التي تسبب فقدان الذاكرة. نات كومون. 2019 ؛ 10: 3497.

20. ميشكين م. نظام ذاكرة في القرد. شركة Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 1982 ؛ 298: 83-95.

21. Squire LR، Wixted JT. علم الأعصاب الإدراكي للذاكرة البشرية منذ HM Annu Rev Neurosci. 2011 ؛ 34: 259-288.

22. Jack CR Jr ، و Albert MS ، و Knopman DS ، وآخرون. مقدمة لتوصيات مجموعات عمل المعهد الوطني للشيخوخة والزهايمر حول المبادئ التوجيهية لتشخيص مرض الزهايمر. خرف الزهايمر. 2011 ؛ 7: 257-262.

23. جاك سي آر جونيور ، بيرنشتاين إم إيه ، فوكس إن سي ، وآخرون. مبادرة التصوير العصبي لمرض الزهايمر (ADNI): طرق التصوير بالرنين المغناطيسي. جي ماجن ريسون للتصوير. 2008 ؛ 27: 685-691.

24. Piolino P ، Desgranges B ، Eustache F. ذكريات السيرة الذاتية العرضية على مدار الوقت: النتائج المعرفية والنفسية العصبية والتصوير العصبي. علم النفس العصبي. 2009 ؛ 47: 2314-2329.

25. Horn A ، Reich M ، Vorwerk J ، et al. يتنبأ الاتصال بنتائج التحفيز العميق للدماغ في مرض باركنسون. آن نيورول 2017 ؛ 82: 67- 78.

26 Horn A ، Li N ، Dembek TA ، et al. Lead-DBS v2: نحو خط أنابيب شامل لتصوير التحفيز العميق للدماغ. التصوير العصبي. 2019 ؛ 184: 293-316.

27. Neudorfer Clemens، Germann Jürgen، Elias Gavin JB، Gramer Robert، Boutet Alexandre، Lozano Andres M. (2020) أطلس تصوير بالرنين المغناطيسي عالي الدقة في الجسم الحي لمنطقة الوطاء البشرية. البيانات العلمية ، 7 (1) ،

28. Joutsa J ، Shih LC ، Horn A ، وآخرون. تحديد الأهداف العلاجية من آفات الدماغ المفيدة التلقائية. آن نيورول. 2018 ؛ 84: 153-157.

29. Elias GJB، Giacobbe P، Boutet A، et al. سبر دوائر الذعر مع التحفيز العميق للدماغ: التحليل الوراثي ومراجعة الأدبيات. منبه الدماغ. 2020 ؛ 13: 10-14.

30. Boutet A ، Jain M ، Elias GJB ، وآخرون. أساس شبكة النوبات الناجمة عن التحفيز العميق للدماغ: مراجعة الأدبيات وتحليل الاتصال. جراحة الأعصاب العالمية. 2019 ؛ 132: 314-320.

31. ميثاني K ، بوتيه A ، جيرمان J ، وآخرون. توطين شبكة الآفة لحرية الاستيلاء بعد الاستئصال الحراري الخلالي بالليزر الموجه بالرنين المغناطيسي. ممثل العلوم .2019 ؛ 9: 18598.

32. Yarkoni T، Poldrack RA، Nichols TE، Van Essen DC، Wager TD. توليف آلي واسع النطاق لبيانات التصوير العصبي الوظيفي للإنسان. 2011 ؛ 8: 665-670.

33. Desikan RS، Ségonne F، Fischl B، et al. نظام وضع العلامات الآلي لتقسيم القشرة الدماغية البشرية على فحوصات التصوير بالرنين المغناطيسي في مناطق الاهتمام القائمة على الجيرال. التصوير العصبي. 2006 ؛ 31: 968-980.

34. Rubin TN، Koyejo O، Gorgolewski KJ، Jones MN، Poldrack RA، Yarkoni T. فك نشاط الدماغ باستخدام أطلس وظيفي-تشريحي احتمالي واسع النطاق للإدراك البشري. بلوس كومبوت بيول. 2017 ؛ 13: e1005649.

35. Eisenstein SA، Koller JM، Black KD، et al. التشريح الوظيفي لتحفيز النواة تحت المهاد في مرض باركنسون. آن نيورول. 2014 ؛ 76: 279-295.

36. Dembek TA ، Roediger J ، Horn A ، et al. تتنبأ البقع الحلوة الاحتمالية بالنتيجة الحركية للتحفيز العميق للدماغ في مرض باركنسون. آن نيورول. 2019 ؛ 86: 527-538.

37. ديمبيك تا ، باربي إم تي ، أوستروم إم ، وآخرون. رسم خرائط احتمالية لتأثيرات التحفيز العميق للدماغ في الرعاش مجهول السبب. نيورويماج كلين. 2017 ؛ 13: 164-173.

38. سميث SM ، نيكولز تي إي. تحسين الكتلة الخالية من العتبة: معالجة مشاكل التنعيم والاعتماد على العتبة والتوطين في الاستدلال العنقودي. التصوير العصبي. 2009 ؛ 44: 83-98.

39. Goode TD، Maren S. دور نواة سرير المحطات الطرفية في التعلم والذاكرة المكرهين. تعلم ميم. 2017 ؛ 24: 480-491.

40. Goode TD، Acca GM، Maren S. تعلم نيوروبيول ميم. 2020 ؛ 167: 107116.

41. D'Esposito M، Verfaellie M، Alexander MP، Katz DI. فقدان الذاكرة في أعقاب القطع الثنائية المؤلمة. علم الأعصاب. 1995 ؛ 45: 1546-1550.

42. Tsivilis D، Vann SD، Denby C، et al. دور غير متناسب للأجسام الأمامية والثديية في استدعاء الذاكرة مقابل التعرف على الذاكرة. Nat Neurosci. 2008 ؛ 11: 834-842.

43. Lewine JD، Doty RW، Astur RS، Provencal SL. دور مفاصل الدماغ الأمامي في تكامل ذاكري في الكرة الأرضية الحيوية في قرود المكاك. ي نيوروسسي. 1994 ؛ 14: 2515-2530.

44. Doty RW ، Overman WH ، Negrão N. هيكل ووظيفة المفوضيات الدماغية ؛ 1979

45. Kucharski D، Burka N، Hall WG. الطرف الأمامي من الصوار الأمامي هو طريق الوصول إلى ذكريات التفضيل الشمي المخزنة في المقابل. علم النفس. 1990 ؛ 18: 195-204.

46. ​​Baldermann JC ، Melzer C ، Zapf A ، وآخرون. ملف تعريف الاتصال التنبئي لتحفيز الدماغ العميق الفعال في اضطراب الوسواس القهري. بيول للطب النفسي. 2019 ؛ 85: ​​735-743.

47. Yeo BTT، Krienen FM، Sepulcre J، et al. يقدر تنظيم القشرة المخية البشرية من خلال الاتصال الوظيفي الجوهري. ياء نيوروفيسيول. 2011 ؛ 106: 1125-1165.

48. Glasser MF ، و Smith SM ، و Marcus DS ، وآخرون. نهج التصوير العصبي لمشروع الاتصال العصبي البشري. نات نيوروسسي. 2016 ؛ 19: 1175- 1187.

49. Wang Q ، Akram H ، Muthuraman M ، et al. معياري مقابل اتصال دماغ خاص بالمريض في تحفيز الدماغ العميق. نيورويماج 2020 ؛ 224: 117307.