هل يمكن أن تؤدي عدوى SARS-CoV-2 إلى التنكس العصبي ومرض باركنسون؟ الجزء 2

3.2. السارس-كوف-2 علم الأمراض العصبية

بشكل عام، السمات المرضية العصبية لحالات تشريح جثة فيروس كورونا-19 هي الوذمة المنتشرة، والدبق مع تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا النجمية، والآفات الإقفارية، والنزيف داخل الجمجمة، وتصلب الشرايين، والإصابة بنقص تروية الأكسجين، والتهاب الدماغ/التهاب السحايا، والالتهاب المنتشر [34،35 ].

نظرًا لأن الوذمة المنتشرة قد تسبب سلسلة من الأعراض الجسدية، بما في ذلك التعب والتنفس الضحل والصداع والدوار وما إلى ذلك، فغالبًا ما يتجاهل الأشخاص تأثيرها على الذاكرة. وقد وجدت بعض الدراسات أن أعراض الوذمة تؤدي في كثير من الأحيان إلى ضعف الذاكرة لدى الأشخاص لأنها تؤثر على وظائف المخ والدورة الدموية.

أولا، نحن بحاجة إلى فهم ما هي الوذمة المنتشرة. وهي حالة ناجمة عن زيادة السوائل في الجسم. يمكن أن يكون سببه أمراض القلب والأوعية الدموية، أو مشاكل في الكلى، أو أمراض الكبد، أو بعض الأدوية. تشمل أعراض الوذمة المنتشرة الوذمة العامة، وتورم اليدين والكاحلين، والوذمة البطنية، وما إلى ذلك.

تظهر الأبحاث أن أعراض الوذمة يمكن أن تسبب سلسلة من ردود الفعل في أدمغة الناس، مما يؤدي إلى انخفاض القدرات المعرفية والذاكرة. على سبيل المثال، قد تسبب أعراض الوذمة نقص التروية ونقص الأكسجة في الدماغ، مما قد يؤدي إلى موت الخلايا العصبية في الدماغ وبالتالي يؤثر على الوظائف الإدراكية لدى الأشخاص. وفي الوقت نفسه، ستتسبب أعراض الوذمة أيضًا في تراكم كمية كبيرة من السوائل في جسم الإنسان، مما سيؤثر على توازن الأملاح والهرمونات والمواد الأخرى، مما يؤثر بشكل أكبر على القدرة الإدراكية والذاكرة لدى الأشخاص.

ومع ذلك، فإن دمج الأفكار الإيجابية يمكن أن يساعدنا في تحسين الآثار السلبية للوذمة المنتشرة، وبالتالي تحسين ذاكرتنا. على سبيل المثال، يمكننا تحسين أعراض الوذمة من خلال اتباع أسلوب حياة صحي، مثل اتباع نظام غذائي معقول وممارسة التمارين الرياضية المعتدلة. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لبعض تقنيات تنظيم العواطف، مثل التنفس العميق واليوغا والتأمل، أن تساعدنا أيضًا في تقليل أعراض الوذمة وبالتالي تحسين الذاكرة.

بالإضافة إلى ذلك، يمكننا أيضًا تحسين الذاكرة من خلال بعض التدريبات المعرفية، مثل القراءة وتعلم أشياء جديدة وممارسة الألعاب الفكرية وما إلى ذلك. يمكن أن تساعدنا هذه التمارين على تحسين تفكيرنا وتركيزنا، وبالتالي تحسين الآثار السلبية لأعراض الوذمة.

تؤثر الوذمة المنتشرة على ذاكرة الأشخاص، ولكن يمكننا التغلب على آثارها بالتفكير الإيجابي وأسلوب الحياة. ومن خلال هذه الجهود، يمكننا الحفاظ على جسم صحي وذاكرة حادة، وتحسين نوعية حياتنا، وجعلنا أكثر إشباعًا وسعادة. يمكن أن نرى أننا بحاجة إلى تحسين الذاكرة، ويمكن أن تحسن Cistanche deserticola الذاكرة بشكل كبير، لأن Cistanche deserticola لها تأثيرات مضادة للأكسدة ومضادة للالتهابات ومضادة للشيخوخة، والتي يمكن أن تساعد في تقليل الأكسدة والتفاعلات الالتهابية في الدماغ، وبالتالي حماية البشرة. صحة الجهاز العصبي. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لـ Cistanche deserticola أيضًا تعزيز نمو وإصلاح الخلايا العصبية، وبالتالي تعزيز اتصال الشبكات العصبية ووظيفتها. يمكن أن تساعد هذه التأثيرات في تحسين الذاكرة والتعلم وسرعة التفكير، وقد تمنع أيضًا تطور الخلل المعرفي والأمراض التنكسية العصبية.

انقر فوق معرفة طرق تحسين وظائف المخ

أظهر المرضى الذين يعانون من حالات شديدة من مرض كوفيد-19 انخفاضًا في عدد الخلايا العصبية وارتفاعًا في عدد الخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا النجمية المنشطة، بالإضافة إلى مستويات أعلى من السيتوكينات المسببة للالتهابات التي تم قياسها بواسطة qPCR [36]. مطابقة فرضية الغزو الدموي. في الدماغ، بانيز موندولفيت آل. اكتشف الفيروس في بطانة الأوعية الدموية الشعرية والخلايا العصبية في أنسجة الفص الجبهي من مريض مصاب بـCOVID-19 [11,37].

لم يتم ملاحظة الفيروس في الخلايا الدبقية في الجسم الحي [11]. وجدت مجموعة أخرى بالمثل أن فيروس SARS-CoV-2 يفضل الخلايا البطانية للجهاز العصبي المركزي مع مستقبل ACE2- المعبر عنه في خلايا العضلات الملساء للأوعية الدموية [38 ].

تم التعرف على مرض الأوعية الدموية الصغيرة في خمس من أصل تسع حالات تشريح لجثة فيروس كورونا-19؛ ومع ذلك، تم اكتشاف السارس-CoV-2 فقط في حالة واحدة باستخدام الكيمياء المناعية [39]. كان اكتشاف فيروس SARS-CoV-2} في الدماغ باستخدام تفاعل البوليميراز المتسلسل (PCR) صعبًا بنفس القدر؛ تم توثيق أعلى حمل فيروسي في البصلة الشمية، بينما كان SARS-CoV-2 PCR سلبيًا بشكل متكرر في المادة الأساسية [30،34،40].

ومع ذلك، نادرًا ما يتم اكتشاف الوجود الفيروسي في التهاب الدماغ الفيروسي بشكل عام (على سبيل المثال، في التهاب الدماغ الناجم عن فيروس الهربس أو فيروس أربوفيروس أو فيروس معوي) [6].أظهرت أدمغة حالات تشريح جثث كوفيد-19 تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة في البصلة الشمية والقشرة الأمامية، والحصين، والأبرز في جذع الدماغ، في حين لا يبدو أن الخلايا الليمفاوية نشطة [39].

ومن المثير للاهتمام أن المرضى الذين لديهم تاريخ من الهذيان أثناء الإصابة بفيروس كورونا-19 أظهروا نشاطًا أكبر للخلايا الدبقية الصغيرة في الحصين [39]. لا يمكن تمييز المرضى المصابين بالإنتان وغير المصابين به من الناحية المرضية العصبية، مما يتعارض مع الفرضية الشائعة القائلة بأن الأمراض العصبية تتطور بشكل ثانوي لعاصفة السيتوكينات أثناء المرض الإنتاني [39].

3.3. السارس-CoV-2 الالتهاب العصبي/المؤشرات الحيوية

بصرف النظر عن التأثير المباشر لفيروس SARS-CoV-2 على الدماغ عن طريق غزو الجهاز العصبي المركزي، تمت مناقشة التأثيرات الثانوية على وظائف المخ بسبب التغيرات الجهازية في مسار المرض على نطاق واسع.

أظهرت فحوصات أنسجة المخ والسوائل الحيوية والتفاعل الجهازي استجابة التهابية (عصبية) ناجمة عن كوفيد-19. تم ​​العثور على السيتوكينات المتعددة مرتفعة في الدم أثناء الإصابة بكوفيد الحاد-19، بينما زادت مستويات لم يتم اكتشاف علامات مؤيدة للالتهابات في السائل النخاعي (CSF) [41]. كانت مستويات مصل IL-4 وIL-10 وIL-6 وIL1 مرتفعة في مرضى فيروس كورونا -19 [33,42,43]. من المعروف أن IL-1- و IL-6 يؤديان إلى التهاب عصبي [9].

تم اكتشاف الأجسام المضادة لـ SARS-CoV-2 بشكل متكرر في السائل الدماغي الشوكي لمرضى كوفيد-19، على الرغم من أن هذا لا يثبت إنتاج الأجسام المضادة داخل القراب [41,44,45]. كان اكتشاف الفيروس عن طريق تفاعل البوليميراز المتسلسل من السائل الدماغي الشوكي مستحيلاً في معظم الحالات [41،44،45].

وصف عدد قليل فقط من المؤلفين نتائج إيجابية متفرقة في تفاعل البوليميراز المتسلسل لـ SARS-CoV-2 من السائل الدماغي الشوكي في المرضى الذين يعانون من أعراض دماغية حادة [46-48].

كشف تحليل العلامات التي تشير إلى آفات الجهاز العصبي المركزي عن مستويات مرتفعة من سلسلة الضوء العصبي (NfL) والبروتين الحمضي الليفي الدبقي (GFAP) في بلازما المرضى الذين يعانون من مرض كوفيد المتوسط ​​إلى الشديد -19 [17،49]. بالإضافة إلى ذلك، كان لدى ثلاثة من ثمانية مرضى مصابين بحالات شديدة من فيروس كورونا-19 علامات خلل في الحاجز الدموي الدماغي، وكان لدى أحدهم تخليق محدد لجسم مضاد داخل القراب وكان أربعة منهم إيجابيين لـ 14-3-3 في السائل الدماغي الشوكي [44].

The data on CSF pleocytosis are controversial so far. A case series of 15 patients and a review summarizing CSF white blood cell counts of 409 COVID-19 patients with neurological symptoms observed frequent pleocytosis (defined as >5 خلايا/ميكرولتر) في 36% من 15 و17% من 409 حالات [30,50].

من ناحية أخرى، أبلغت سلسلة حالات مكونة من 13 مريضًا مصابًا بـCOVID-19 واعتلال دماغي أو نوبات عن وجود كثرة الكريات النخاعية في حالة واحدة فقط، على غرار دراسة أجريت على 18 مريضًا مصابًا بـCOVID-19 ومضاعفات عصبية اكتشفت كثرة الكريات البيضاء في أربع حالات وأفادت أن جميع الحالات الأربعة من المحتمل أن تكون بسبب تلوث الدم [51،52].

صن وآخرون. قام بالتحقيق في شحنة الحويصلات خارج الخلية المخصبة بالخلايا العصبية، ومن المثير للاهتمام أنه وجد ارتفاعًا في NfL، والأميلويد-، والجرانين العصبي، والتاو، والتاو المفسفر في مرضى فيروس كورونا -19 مما يشير إلى عمليات تنكس عصبي محتملة [42].

خذ رسائل الفصل الأول (القسم 3):1. من المحتمل أن يكون SARS-CoV-2 مؤثرًا عصبيًا حيث ظهر ذلك في فيروسات كورونا البشرية الأخرى (HCov-OC43، Hcov-229E، SARS-CoV، MERS-Cov) في الماضي.

هناك ثلاث طرق محتملة للغزو العصبي لـ SARS-CoV-2: الطريق عبر العصبوني عبر العصب الشمي، والطريق الدموي عبر البطانة الوعائية أو حاجز دموي دماغي منفذ، و"آلية حصان طروادة" عن طريق تسلل الخلايا المناعية والغزو اللاحق للجهاز العصبي المركزي عن طريق diapedesis.3. من الناحية المرضية العصبية، يؤدي فيروس SARS-CoV-2 إلى تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة في مناطق مختلفة من الجهاز العصبي المركزي. يثير SARS-CoV-2 استجابة التهابية عصبية مع زيادة مستويات المصل للعديد من السيتوكينات (على سبيل المثال، IL-1، IL-6) وعلامات مرتفعة مثل NfL وGFAP في CSF مما يشير إلى آفات الجهاز العصبي المركزي.

4. الفصل 2

العدوى الفيروسية والتنكس العصبي

إلى جانب جائحة فيروس كورونا-19، هناك أدلة (وبائية) واسعة النطاق تربط بين حالات العدوى الفيروسية الأخرى والأمراض التنكسية العصبية، وخاصة مرض باركنسون ومرض الزهايمر، والتي سيتم مراجعتها في الفصول التالية.

فكرة أن الالتهابات الفيروسية يمكن أن تعزز التنكس العصبي ظهرت لأول مرة مع التهاب الدماغ الخمول بعد وباء الأنفلونزا الإسبانية في بداية القرن العشرين [53]. منذ ذلك الحين، تم الافتراض مرارًا وتكرارًا بوجود صلة بين العدوى والأمراض التنكسية العصبية. كشف التحليل التلوي لـ 287,773 مريضًا بداء باركنسون و7,102,901 من الضوابط أن الأفراد الذين أبلغوا عن حالات عدوى في الماضي كان لديهم خطر مرتفع للإصابة بداء باركنسون (نسبة الأرجحية، 1.20) [54].

ويعزى هذا التأثير في المقام الأول إلى الالتهابات البكتيرية [54]. وتمشيا مع هذا، وجدت دراسة أحدث "عبء معدي أعلى" يحدده وجود المزيد من الأجسام المضادة ضد الفيروسات والبكتيريا المختلفة في دم مرضى باركنسون [55]. وبشكل أكثر تحديدًا، تبين أن خطر الإصابة بمرض باركنسون مرتفع بعد الإصابة بفيروس VZV (نسبة الخطر المعدلة، 1.17) وكان مرضى باركنسون في كثير من الأحيان إيجابيين مصليًا لـ EBV [56،57].

يعد التهاب الكبد الوبائي (HCV) عامل خطر راسخًا لمرض باركنسون كما هو الحال مع عدوى فيروس نقص المناعة البشرية -1 لتطور مرض الزهايمر [58-61]. تم وضع فيروسات الأنفلونزا في سياق مرض باركنسون منذ أن كان التهاب الدماغ الخمول النمط الظاهري باركنسوني، وتم اقتراح فيروس أنفلونزا كعامل معدي للأنفلونزا الإسبانية [53].

علاوة على ذلك، أدت عدوى H1N1 إلى تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة كعلامة على التهاب الأعصاب المزمن في الفئران البرية [62]. أدى فيروس H5N1 وفقًا لذلك إلى تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة وتراكم السينوكلين في الفئران مما أدى إلى فقدان الخلايا العصبية الدوبامينية في المادة السوداء، والتي تُعرف بأنها السمة المرضية المميزة لمرض باركنسون [63]. علاوة على ذلك، تم اكتشاف فيروس الأنفلونزا A بعد الوفاة في المادة السوداء لمرضى PD [64].

كشفت دراسة حديثة للحالات والشواهد باستخدام بيانات من السجل الوطني للمرضى الدنماركي أن تشخيص الأنفلونزا كان مرتبطًا بتطور مرض باركنسون بعد مرور ما يصل إلى عشر سنوات (نسبة الأرجحية 1.73) [65].

وبالتالي، هناك اشتباه في وجود علاقة قوية بين فيروسات الأنفلونزا ومرض باركنسون ولكن يحتاج إلى مزيد من التوضيح. يسبب فيروس التهاب الدماغ الياباني النمط الظاهري للباركنسون أثناء المرض الحاد، ولكن حتى الباركنسونية المستمرة مع آفات التصوير بالرنين المغناطيسي في المادة السوداء لوحظت بعد ثلاث إلى خمس سنوات من العدوى الفيروسية [66] .يمكن لفيروس غرب النيل أيضًا أن يسبب مرض باركنسون أثناء العدوى الحادة.

في دراسات ما بعد الوفاة، تم اكتشاف مستويات مرتفعة من السينوكلين في المرضى المصابين بفيروس غرب النيل [57،67،68]. تم تطوير فرضية مثيرة للاهتمام حول وظيفة -synuclein في نموذج الفأر بالضربة القاضية -synuclein بعد إصابة غرب النيل [67].

أدى غياب السينوكلين في هذا النموذج إلى تطور كارثي للمرض، مما يشير إلى الدور الوقائي للسينوكلين ضد العدوى الفيروسية [57،67]. تم الافتراض بأن جزيئات السينوكلين داخل الفيروس هي آلية دفاع خلوية، والتي تستمر بعد الإصابة مما يؤدي إلى تراكمها المرضي وتأثيراتها السمية العصبية اللاحقة.

تم اقتراح نفس الآلية بالنسبة للأميلويد، الذي يمكن أن يحبس فيروس الهربس البسيط -1 ويمنع تكاثره الفيروسي ودخوله في المختبر وفي الجسم الحي [69،70]. كانت الإصابة بفيروس HSV -1 متورطة كعامل خطر للمرض في المقام الأول في مرض الزهايمر ولكن أيضًا في مرض باركنسون في مختلف التحقيقات في المختبر وفي الجسم الحي [71،72]. A2.56- تم الإبلاغ عن زيادة خطر الإصابة بالخرف أضعافًا مضاعفة في دراسة جماعية بأثر رجعي شملت 8362 مريضًا يعانون من عدوى فيروس الهربس البسيط -1 أو فيروس الهربس البسيط -2 الحادة [60].

تجري حاليًا دراسة المرحلة الثانية لبحث ما إذا كان فالاسيكلوفير يمكنه إبطاء تطور مرض الزهايمر لدى المرضى المصابين بفيروس الهربس البسيط -1 (clinicaltrials.gov NCT03282916) [70].

هناك دراسات مختلفة تشير إلى تورط الجهاز المناعي التكيفي في تطور التنكس العصبي. لقد وجدت دراسات الارتباط على مستوى الجينوم ارتباطًا بين أليلات الجينات II المعقدة للتوافق النسيجي الرئيسية مع PD والخلايا التائية لمرضى PD وقد أظهرت أنها تتفاعل مع الحواتم -synuclein [73].

أظهرت مجموعة أخرى أن الخلايا التائية 17- تساهم في التسبب في مرض PD في نموذج زراعة الخلايا لـ PD باستخدام الخلايا الجذعية المحفزة متعددة القدرات (iPSCs) [74]. في الآونة الأخيرة، تم اكتشاف أن الخلايا التائية متاخمة لأجسام ليوي والخلايا العصبية الدوبامينية في أدمغة مرضى خرف أجسام ليوي، كما أدى تحفيز الخلايا التائية CD4+ بحاتمة سينوكليين مفسفرة إلى زيادة IL-17 الإنتاج كعلامة على الاستجابة 17-[75].

خذ رسائل الفصل الثاني (القسم 4):1. تربط العديد من الدراسات الوبائية بين أنواع العدوى (الفيروسية) المختلفة ومرض باركنسون، حيث أن الأفراد الذين يعانون من أنواع معينة من العدوى لديهم خطر مرتفع للإصابة بداء باركنسون.

2. قد يعمل بروتين سينوكلين من الناحية الفسيولوجية كآلية دفاع عن العدوى، حيث يحبس الجزيئات الفيروسية، مما قد يؤدي إلى تراكمها المرضي وتأثيرات PD السمية العصبية اللاحقة.

3. لقد كان تورط الجهاز المناعي التكيفي في تطور الأمراض التنكسية العصبية متورطًا بشكل متزايد في دعم الفرضية القائلة بأن العدوى، وبالتالي تنشيط الجهاز المناعي يمكن أن يؤدي إلى حدوث شلالات تنكسية عصبية.

5. الفصل 3

5.1. الآثار العامة لـ SARS-CoV-2 في التنكس العصبي

تثير آليات التوجه العصبي الفيروسي والالتهاب العصبي التي تمت مناقشتها سابقًا مسألة ما إذا كان من المتوقع حدوث تنكس عصبي طويل الأمد بعد مرض كوفيد-19.

تم ربط السارس-CoV-2 والبروتينات المسببة للأمراض المشاركة في التنكس العصبي من خلال دراسات مختلفة. وقد لوحظ أن مجال ربط مستقبلات بروتين السنبلة يرتبط بالهيبارين والبروتينات المرتبطة بالهيبارين بما في ذلك الأميلويد، و-سينوكلين، وتاو، والبريون، وTDP-43، والتي قد تبدأ التراكم المرضي لهذه البروتينات مما يؤدي إلى التنكس العصبي [76، 77].

تم وصف نفس الآلية لفيروس HSV-1، الذي يحفز تجميع الأميلويد في المختبر وفي الجسم الحي وهو عامل خطر راسخ لمرض الزهايمر [76،78]. في الآونة الأخيرة، ثبت أن الجسيمات الفيروسية (بما في ذلك بروتين SARSCoV-2 الشوكية) تسهل انتشار البذور الأولية عن طريق تغيير نقل الشحنات بين الخلايا [79]. تستخدم الفيروسات استراتيجيات مختلفة للسيطرة على الوظائف الخلوية المضيفة، مثل التدخل في الالتهام الذاتي و وظائف الميتوكوندريا أو الليزوزومية، والتي تشارك في تطور مرض التنكس العصبي أيضًا [80].

يغير SARS-CoV-2 الالتهام الذاتي ووظائف الميتوكوندريا والليزوزومية في خلايا الرئة المصابة [81]. علاوة على ذلك، يمكن أن تؤدي التغيرات الفيروسية في الثبات البروتيني للخلية المضيفة إلى "شيخوخة" متسارعة للأنسجة المصابة، مما قد يؤدي بعد ذلك إلى تعزيز عمليات التنكس العصبي وهي شائعة في الخلايا الهرمة [80].

التشيخ الفيروسي هو عملية شيخوخة مبكرة للخلايا تتوسطها الحديد وتؤدي إلى تعطيل إصلاح الحمض النووي الناجم عن الحديد، وبالتالي، إلى التنكس العصبي [82]. الجانب المثير للاهتمام من القدرات الفيروسية هو تحريض الفيروس في الخلايا المضيفة لتسهيل تكاثر الفيروس [82]. تدعم هذه البيانات فكرة أن عدوى SARS-CoV-2 يمكن أن تحدث تغييرات، مما يعزز شلالات التنكس العصبي.

5.2. كوفيد-19 والآليات المحتملة المرتبطة بمرض باركنسون

تم توضيح العديد من الروابط بين فيروس كورونا-19 وتطور مرض باركنسون في هذا القسم.

في عام 1985، لوحظ أن إصابة الفئران بفيروس التهاب الكبد الفأري (الذي تم تحديده على أنه نظير الفئران لفيروس كورونا البشري) أدى إلى التهاب الدماغ وترسب المستضدات الفيروسية في الغالب في النواة تحت المهاد والمادة السوداء [83].

أدى هذا إلى دباق لاحق في تلك المناطق، مما يشير إلى وجود صلة بين الفيروس ومرض باركنسون PD/الشلل الدماغي التالي [83]. تم العثور على الأجسام المضادة ضد فيروسات كورونا مرتفعة في السائل الدماغي الشوكي لمرضى داء باركنسون مقارنة بالضوابط في وقت مبكر من عام 1992 [84]. حتى الآن، تم الإبلاغ عن ثلاثة تقارير حالة عن ظهور داء باركنسون في الارتباط في الوقت المناسب بمرض كوفيد-19؛ ومع ذلك، لا يمكن إنشاء علاقة سببية واضحة [85].

تم مؤخرًا نشر حالتين لمرضى أصيبوا بالتهاب الدماغ المرتبط بـ-19-COVID مع مرض باركنسون غير نمطي وتغيرات FDG-PET تذكرنا بمرض باركنسون ما بعد التهاب الدماغ [86}. العديد من الآليات التي قد يساهم من خلالها فيروس كورونا-19 في تمت مراجعة ومناقشة تطور مرض باركنسون سابقًا: يمكن أن تؤدي الإهانات الوعائية في الجهاز السوداوي المخططي إلى مرض باركنسوني لاحق [87].

علاوة على ذلك، تؤدي عاصفة السيتوكين المرتبطة بحالات كوفيد الشديدة-19 إلى التهاب عصبي، وبالتالي تنكس عصبي [33،87]. ترتفع المستويات الجهازية لـ IL-6 في مرض كوفيد-19، وكشفت دراسة رصدية مستقبلية صغيرة أن المستوى الأعلى من IL-6 كان مرتبطًا بزيادة خطر الإصابة بـ PD [88].

For more information:1950477648nn@gmail.com