Casirivimab و Imdevimab في المرضى الذين تم قبولهم في المستشفى مع COVID -19 (RECOVERY): تجربة النظام الأساسي العشوائية والخاضعة للرقابة والمفتوحة

للمزيد من المعلومات:ali.ma@wecistanche.com

ملخص

خلفية

Casirivimab و imdevimab هما أجسام مضادة أحادية النسيلة غير متنافسة ترتبط بموقعين مختلفين على مجال ربط المستقبلات فيSARS-CoV -2ارتفاع البروتين السكري ، مما يمنع دخول الفيروس إلى الخلايا المضيفة. لقد هدفنا إلى تقييم فعالية وسلامة Casirivimab و imdevimab اللذين يتم تناولهما معًا في المرضى الذين يدخلون المستشفى معCOVID -19.

طُرق

RECOVERY عبارة عن تجربة منصة عشوائية خاضعة للرقابة ومفتوحة التسمية تقارن بين العديد من العلاجات الممكنة والرعاية المعتادة للمرضى الذين يدخلون المستشفى معCOVID -19. شارك 127 مستشفى في المملكة المتحدة في تقييم كاسريفيماب وإمديفيماب. المشاركون المؤهلون هم أي مرضى يبلغون من العمر 12 عامًا على الأقل تم إدخالهم إلى المستشفى مصابين بعدوى السارس -2 المشتبه بها سريريًا أو المؤكدة معمليًا. تم تعيين المشاركين عشوائياً (1: 1) إما لمعيار الرعاية المعتاد وحده أو الرعاية المعتادة بالإضافة إلى casirivimab 4 g و imdevimab 4 g تدار معًا في تسريب وريدي واحد. تم إخفاء المحققين ومقيمي البيانات لتحليلات بيانات النتائج أثناء المحاكمة. كانت النتيجة الأولية هي 28- الوفيات الناجمة عن جميع الأسباب التي تم تقييمها عن طريق نية العلاج ، أولاً فقط في المرضى الذين ليس لديهم أجسام مضادة يمكن اكتشافها لعدوى السارس -2 بالتوزيع العشوائي (أي أولئك الذين كانوا سلبيين) ثم في إجمالي عدد السكان. تم تقييم السلامة في جميع المشاركين الذين تلقوا Casirivimab و imdevimab. تم تسجيل التجربة مع ISRCTN (50189673) و ClinicalTrials.gov (NCT04381936).

الموجودات

بين 18 سبتمبر ، 2 0 2 0 ، و 22 مايو ، 2 {{3 0} 21 ، كان 9785 مريضًا مسجلين في RECOVERY مؤهلين للحصول على casirivimab و imdevimab ، من بينهم 4839 عشوائيا ل casirivimab و imdevimab بالإضافة إلى الرعاية المعتادة و 4946 للرعاية المعتادة وحدها. كان 3153 (32 بالمائة) من 9785 مريضًا سلبيًا مصلًا ، و 5272 (54 بالمائة) كانوا إيجابيين المصل ، و 136 0 (14 بالمائة) لديهم حالة جسم مضاد أساسية غير معروفة. من المعروف أن 812 مريضًا (8 بالمائة) تلقوا جرعة واحدة على الأقل من لقاح السارس {17}}. في مجموعة الفعالية الأولية للمرضى السلبيين المصل ، توفي 396 (24 بالمائة) من 1633 مريضًا مخصصًا لـ casirivimab و imdevimab مقابل 452 (30 بالمائة) من 1520 مريضًا مخصصًا للرعاية المعتادة ماتوا في غضون 28 يومًا (نسبة المعدل [RR] 0 · 79 ، 95 بالمائة CI 0 · 69-0 · 91 ؛ p =0 · 0009). في تحليل لجميع المرضى المعينين عشوائيًا (بغض النظر عن حالة الجسم المضاد الأساسي) ، توفي 943 (19 بالمائة) من 4839 مريضًا مخصصًا لكازيريفيماب وإيمديفيماب مقابل 1029 (21 بالمائة) من 4946 مريضًا مخصصًا للرعاية المعتادة خلال 28 يومًا (RR 0 · 94 ، 95 بالمائة CI 0 · 86 - 1 · 02 ؛ ص =0 · 14). اختلف التأثير النسبي لكل من casirivimab و imdevimab على معدل الوفيات بشكل كبير بين المرضى الموجودين بالمصل والمرضى السلبيين (قيمة p للتغاير =0 · 002). لم تكن هناك حالات وفاة تُعزى إلى العلاج ، أو اختلافات ذات مغزى بين المجموعات في نتائج السلامة المحددة مسبقًا للوفيات الخاصة بالسبب ، أو عدم انتظام ضربات القلب ، أو الجلطة ، أو أحداث النزيف الرئيسية. تم الإبلاغ عن ردود فعل سلبية خطيرة في سبعة (<1%) participants="" were="" believed="" by="" the="" local="" investigator="" to="" be="" related="" to="" treatment="" with="" casirivimab="" and="">

ترجمة

في المرضى الذين تم إدخالهم إلى المستشفى بسبب COVID -19 ، أدت تركيبة الجسم المضاد وحيدة النسيلة المكونة من casirivimab و imdevimab إلى خفض معدل الوفيات النهاري 28- في المرضى الذين يعانون من مرض السلبي (وبالتالي لم يسبق لهم تكوين خلطية خاصة بهم)منيعاستجابة) في الأساس ولكن ليس لدى أولئك الذين كانوا إيجابيين في خط الأساس.

التمويل

البحث والابتكار في المملكة المتحدة (مجلس البحوث الطبية) والمعهد الوطني للبحوث الصحية

مجموعة التعافي التعاونية

مقدمة

الأجسام المضادة وحيدة النسيلة هي مجموعة من الأجسام المضادة المتطابقة التي تتميز بدرجة عالية من الخصوصية والألفة لحلقة واحدة. لقد ثبت أنها آمنة وفعالة في أمراض فيروسية مختارة عند استخدامها للوقاية (الفيروس المخلوي التنفسي) أو العلاج (مرض فيروس الإيبولا) .1-3 يُعتقد أن الفعالية السريرية للأجسام المضادة وحيدة النسيلة في العدوى الفيروسية يتم التوسط فيها من خلال الارتباط المباشر لتحرير جزيئات الفيروس وتحييد قدرتها على إصابة الخلايا المضيفة. قد ترتبط الأجسام المضادة وحيدة النسيلة أيضًا بالمستضدات الفيروسية التي يتم التعبير عنها على سطح الخلايا المصابة وتحفز البلعمة المعتمدة على الجسم المضاد والسمية الخلوية عبر جزء الجزء القابل للبلور من الجسم المضاد.

انقر فوق منتجات Cistanches and Cistanche للمناعة

يتم بدء عدوى SARS-CoV -2 من خلال ربط البروتين السكري عبر الغشاء الفيروسي بالإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 على سطح الخلايا المضيفة .5 ، وبالتالي ، فإن مجال ربط مستقبلات البروتين السكري المرتفع هو الهدف الرئيسي للتحييد 6 بعد ظهور فيروس SARS-CoV -2 ، تم عزل الأجسام المضادة أحادية النسيلة التي تستهدف مجال ربط مستقبلات السنبلة بسرعة من الفئران المتوافقة مع البشر ومن الخلايا البائية الطرفية للمرضى المتعافين. 14}} أظهرت الأجسام المضادة أحادية النسيلة المعادلة للبروتين ، فعالية داخل الجسم الحي في كل من الإعدادات العلاجية والوقائية في نماذج الفئران ونماذج الرئيسيات غير البشرية ، مع انخفاض في الحمل الفيروسي وأمراض الرئة.

Casirivimab و imdevimab هما نوعان من الأجسام المضادة أحادية النسيلة IgG1 المضادة للسارس-CoV -2 غير متنافسة وعالية التقارب ، والتي ترتبط على وجه التحديد بمجال ربط مستقبلات البروتين السكري المرتفع لـ SARS-CoV -2 ، منع دخول الفيروس إلى الخلايا المضيفة .13 مجموعة من الأجسام المضادة التي ترتبط بحلقات غير متداخلة ، بدلاً من جسم مضاد واحد ، تهدف إلى تقليل احتمالية فقدان النشاط المضاد للفيروسات بسبب المتغيرات الفيروسية المنتشرة بشكل طبيعي أو تطوير طفرات هروب تحت الدواء الضغط 14 في دراسة إكلينيكية أجريت على مرضى العيادات الخارجية البالغين المصابين بعدوى السارس -2 وعوامل خطر الإصابة بفيروس COVID الوخيم -19 ، كان الجمع بين casirivimab و imdevimab جيد التحمل ، ومقارنة مع الدواء الوهمي ، فقد انخفض الحمل الفيروسي في مجرى الهواء العلوي ، واختصر الوقت اللازم لحل الأعراض ، وقلل من النتيجة المركبة لدخول COVID المرتبط -19- إلى المستشفى أو جميع الأسباب. -CoV { {20}} العدوى في جهات الاتصال المنزلية غير المصابة من قبل للأفراد المصابين. كما أظهرت منتجات الأجسام المضادة أحادية النسيلة الأخرى المضادة للفيروسات تأثيرًا سريريًا ومضادًا للفيروسات في المرضى الخارجيين البالغين المصابين بعدوى SARS-CoV -2. 18،19 في الولايات المتحدة الأمريكية ، تم منح تصريح الاستخدام في حالات الطوارئ من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لاستخدام bamlanivimab مع etesevimab و casirivimab و imdevimab و sotrovimab في العيادات الخارجية مع COVID خفيف إلى متوسط ​​-19.

أجازت الوكالة الأوروبية للأدوية تركيبة casirivimab و imdevimab لاستخدامها في المرضى المعرضين لخطر كبير بالتقدم إلى COVID الشديد -19 ولكنهم لا يحتاجون إلى أكسجين إضافي. كانت النتائج المؤقتة لتجربة صغيرة 20 من casirivimab و imdevimab في المرضى الذين تم إدخالهم إلى المستشفى بسبب COVID -19 تتطلب أكسجين منخفض التدفق متسقة مع الفائدة السريرية للمرضى السلبيين. ومع ذلك ، حتى الآن ، لم يُظهر أي علاج موجه بالفيروسات أنه يقلل الوفيات في المرضى الذين يدخلون المستشفى بسبب COVID -19 ، والذين كانت العلاجات الوحيدة التي ثبت حتى الآن أنها تقلل معدل الوفيات هي تلك التي تعدل الاستجابة الالتهابية .21 -24 تم إنهاء التجربة المنشورة الوحيدة لجسم مضاد أحادي النسيلة (bamlanivimab) في المرضى الذين تم إدخالهم إلى المستشفى لعدم جدواها بعد أن تم تعيين 314 مريضًا بشكل عشوائي للعلاج.

تم أيضًا إنهاء دراستين فرعيتين أخريين من منتجات الأجسام المضادة وحيدة النسيلة (العلاج الأحادي السوتروفيماب ، و BRII -196 مع العلاج المركب BRII -198) في المرضى الذين تم إدخالهم إلى المستشفى مع COVID -19 لعدم الجدوى مع عينات بأحجام 344 ، و 343 ، على التوالي .26 في المبادئ الأولى ، قد تكون الاستجابة السريرية للعلاجات القائمة على الأجسام المضادة أكبر لدى الأفراد في وقت مبكر من المرض أو أولئك الذين لا يقومون بتجربة العلاج الفعال.منيعاستجابة. هذه النظرية مدعومة بدليل على الفائدة السريرية في المرض المبكر ودليل على أن حالة الجسم المضاد الأساسي المضاد لـ SARS-CoV -2 قد تكون مؤشرًا مهمًا لتأثير الأجسام المضادة أحادية النسيلة المضادة للارتفاع على الحمل الفيروسي. 20،27 نسبة كبيرة من مرضى COVID -19 الذين تم إدخالهم إلى المستشفى سلبيون عند الدخول ، وعلى الرغم من أن نسبة أكبر لديها بالفعل أجسام مضادة يمكن اكتشافها لمكافحة السارس -2 ، فإن جودةمناعيقد تكون الاستجابة ضعيفة لأنها فشلت في منع تطور المرض. 28 وعلى هذا النحو ، قد يكون للأجسام المضادة وحيدة النسيلة المضادة للارتفاع فوائد حتى في مرض COVID -19 اللاحق. هنا نُبلغ عن نتائج تجربة عشوائية كبيرة ذات شواهد لتوليفة casirivimab و imdevimab في المرضى الذين تم إدخالهم إلى المستشفى بسبب COVID -19.

طُرق

تصميم الدراسة والمشاركين

التقييم العشوائي لتجربة COVID {0}} العلاجية (الاسترداد) عبارة عن تجربة منصة بدأها المحقق ، وعشوائية بشكل فردي ، وخاضعة للرقابة ، ومفتوحة التسمية ، مصممة لتقييم آثار العلاجات المحتملة في المرضى الذين يدخلون المستشفى بسبب COVID {{3 }}. تم نشر تفاصيل تصميم التجربة ونتائج العلاجات الأخرى الممكنة (ديكساميثازون ، هيدروكسي كلوروكين ، لوبينافير-ريتونافير ، أزيثروميسين ، توسيليزوماب ، بلازما نقاهة ، كولشيسين ، وأسبرين) سابقًا .22 ، 23 ، 28-33 التجربة جارية في 177 منظمات المستشفيات في المملكة المتحدة بدعم من المعهد الوطني لشبكة البحوث السريرية للبحوث الصحية (الملحق ص 3 - 27). من بين هذه المستشفيات ، شاركت 127 مستشفى في المملكة المتحدة في تقييم كاسريفيماب وإيمديفيماب (Regeneron Pharmaceuticals ، تاريتاون ، نيويورك ، الولايات المتحدة الأمريكية). تم تنسيق التجربة من قبل قسم Nuffield للصحة السكانية في جامعة أكسفورد (أكسفورد ، المملكة المتحدة) ، الراعي للتجربة.

يتم إجراء التجربة وفقًا لمبادئ المؤتمر الدولي للتوافق - إرشادات الممارسة السريرية الجيدة والمعتمدة من وكالة تنظيم الأدوية ومنتجات الرعاية الصحية في المملكة المتحدة (MHRA) ولجنة أخلاقيات البحث في كامبريدج الشرقية (المرجع: 20 / EE / 0101) . البروتوكول وخطة التحليل الإحصائي موجودة في الملحق (ص 69 - 150) مع معلومات إضافية متاحة على موقع الدراسة. كان المرضى الذين تم إدخالهم إلى المستشفى مؤهلين للدراسة إذا اشتبهوا سريريًا أو تأكدوا مختبريًا من الإصابة بفيروس السارس -2 ولم يكن لديهم سجل طبي قد يعرض المريض ، في رأي الطبيب المعالج ، لخطر كبير إذا كان عليهم المشاركة في المحاكمة. المرضى الذين تلقوا عن طريق الوريدالمناعيالعلاج أثناء الإدخال الحالي ووزن الأطفال<40 kg="" or="" aged=""><12 years="" were="" not="" eligible="" for="" randomization="" to="" casirivimab="" and="" imdevimab.="" pregnant="" and="" breastfeeding="" women="" were="" eligible="" for="" inclusion.="" written="" informed="" consent="" was="" obtained="" from="" all="" patients,="" or="" a="" legal="" representative="" if="" they="" were="" too="" unwell="" or="" unable="" to="" provide="">

العشوائية والإخفاء

تم جمع البيانات الأساسية باستخدام نموذج تقرير الحالة المستند إلى الويب والذي تضمن معلومات عن الخصائص الديموغرافية ، ومستوى الدعم التنفسي ، والأمراض المصاحبة الرئيسية ، ومدى ملاءمة علاج الدراسة لمريض معين ، وتوافر العلاج في موقع الدراسة (الملحق ص 34- 36). تم جمع بيانات عن حالة التطعيم ضد فيروس SARS-CoV -2 اعتبارًا من 22 ديسمبر 2020

وجود خط الأساس لـمكافحة فيروس السارس -2تم تحديد الأجسام المضادة لكل مشارك باستخدام عينات مصل مأخوذة في وقت التوزيع العشوائي. تم التحليل في مختبر مركزي باستخدام أكسفوردالمناعية(جامعة أكسفورد ، أكسفورد ، المملكة المتحدة) ، تم التحقق من صحتها 384- لوحة جيدة من ELISA لمقاومة IgG المضادة للارتفاع (الملحق ص 28). أو حساسية وخصوصية أعلى في اكتشاف الأفراد المصابين بعدوى SARS-CoV -2 قبل 20 يومًا على الأقل. 34 تم إجراء تحليلات الحساسية اللاحقة باستخدام المتاحة تجاريًاالمناعيةمن أجل إجمالي الأضداد المضادة للارتفاع ومضاد النوكليوكابسيد (Roche Diagnostics ، بازل ، سويسرا) مع عتبات المصل المحددة على أنها أكبر من 0 · 8 وأكبر من 0 · 1 ، على التوالي (الملحق ص 28) .

تم تعيين المرضى المؤهلين والموافقين (1: 1: 1) لأي من معايير الرعاية المعتادة ، والمعيار المعتاد للرعاية بالإضافة إلى Casirivimab و imdevimab (مجموعة الأجسام المضادة) ، ومعيارنا المعتاد للرعاية بالإضافة إلى بلازما النقاهة (حتى 15 يناير 2021) ، باستخدام التوزيع العشوائي البسيط (غير الطبقي) المستند إلى الويب مع إخفاء التخصيص حتى بعد التوزيع العشوائي (الملحق ص 32 - 34). لم يتم تصميم التجربة للمقارنة المباشرة ببلازما النقاهة مقابل casirivimab و imdevimab ، وقد تم الإبلاغ سابقًا عن مقارنة بلازما النقاهة مقابل الرعاية المعتادة. من قبل الطبيب المسؤول إما أن يكون محددًا أو موانعًا بشكل قاطع.

تم استبعاد هؤلاء المرضى من المقارنة العشوائية بين casirivimab و imdevimab مقابل الرعاية المعتادة. كتجربة منصة ، وفي تصميم عاملي ، يمكن تخصيص المرضى بشكل عشوائي في وقت واحد لمجموعات علاج أخرى: أزيثروميسين ، كولشيسين ، أسبرين ، أو باريسيتينيب مقابل الرعاية المعتادة. مزيد من التفاصيل حول متى كانت هذه التخصيصات العاملية مفتوحة في الملحق (ص 32 - 34). حتى 24 كانون الثاني (يناير) 2021 ، سمحت التجربة أيضًا بتعيين عشوائي لاحق للمرضى الذين يعانون من COVID التدريجي -19 (دليل على نقص الأكسجة وحالة شديدة الالتهاب) لتوسيليزوماب مقابل الرعاية المعتادة. لم يتم إخفاء المشاركين وموظفي الدراسة المحليين عن العلاج المخصص. تم إخفاء لجنة توجيه المحاكمة والمحققين وجميع الأفراد الآخرين المشاركين في المحاكمة لتحليل بيانات النتائج أثناء المحاكمة.

إجراءات

كان من المفترض أن يتلقى المرضى المخصصون لتركيبة الأجسام المضادة جرعة واحدة من casirivimab 4 g و imdevimab 4 g تدار معًا في 25 0 مل 0 · 9 بالمائة من محلول ملحي يتم تسريبه عن طريق الوريد على مدار 60 دقيقة (زائد أو ناقص 15 دقيقة) في أقرب وقت ممكن بعد التوزيع العشوائي. تم اختيار جرعة 4 جم لكل جسم مضاد لتعظيم احتمالية التأثير العلاجي مع ضمان سلامة المريض ، بناءً على البيانات الأولية من المرضى الداخليين (NCT04426695) والمرضى الخارجيين (NCT04425629) لدراسات السلامة والتحمل والفعالية لكل من Casirivimab و imdevimab ( بيانات غير منشورة ، Regeneron Pharmaceuticals). تم تسجيل نتائج السلامة المبكرة من قبل موظفي الموقع باستخدام نموذج عبر الإنترنت بعد 72 ساعة من التوزيع العشوائي (الملحق ص 37-41).

تم إكمال نموذج المتابعة عبر الإنترنت من قبل موظفي الموقع عند خروج المرضى أو وفاتهم أو بعد 28 يومًا من التوزيع العشوائي ، أيهما حدث أولاً (الملحق ص 42-48). تم تسجيل المعلومات حول الالتزام بالعلاج التجريبي المخصص ، وتلقي علاجات COVID -19 الأخرى ، ومدة القبول ، وتلقي الدعم التنفسي أو الكلوي ، والحالة الحيوية (بما في ذلك سبب الوفاة). بالإضافة إلى ذلك ، تم الحصول على بيانات الرعاية الصحية والسجلات التي تم جمعها بشكل روتيني ، بما في ذلك معلومات عن الحالة الحيوية في اليوم 28 (مع تاريخ وسبب الوفاة) ، والخروج من المستشفى ، وتلقي الدعم التنفسي أو العلاج البديل الكلوي.

النتائج

تم تقييم النتائج في 28 يوما بعد التوزيع العشوائي ، مع مزيد من التحليلات المحددة في 6 أشهر. كانت النتيجة الأولية 28- معدل الوفيات لجميع الأسباب طوال اليوم. كانت النتائج الثانوية هي الوقت المناسب للخروج من المستشفى ، وفي المرضى الذين لا يخضعون للتهوية الميكانيكية الغازية في التوزيع العشوائي ، كانت النتيجة المركبة للتهوية الميكانيكية الغازية (بما في ذلك أكسجة الغشاء خارج الجسم) أو الوفاة. كانت النتائج السريرية الفرعية المحددة مسبقًا هي استخدام التهوية الغازية أو غير الغازية بين المرضى الذين لا يخضعون لأي تهوية في التوزيع العشوائي ، والوقت اللازم للإيقاف الناجح للتهوية الميكانيكية الغازية (يُعرَّف بأنه وقف التهوية الميكانيكية الغازية خلال ، والبقاء أيضًا ، 28 يومًا) ، واستخدام العلاج الكلوي التعويضي (غسيل الكلى أو ترشيح الدم). تم جمع المعلومات حول التفاعلات العكسية الخطيرة المشتبه بها بطريقة سريعة للامتثال للمتطلبات التنظيمية. ترد تفاصيل الطرق المستخدمة للتأكد من النتائج واشتقاقها في الملحق (الصفحات من 151 إلى 71).

كانت نتائج السلامة المحددة مسبقًا هي الوفيات النوعية للسبب ، وعدم انتظام ضربات القلب الرئيسية ، والتخثر وأحداث النزيف الرئيسية (تم جمعها فقط منذ 6 نوفمبر 2021). توقفت المعلومات حول نتائج السلامة المبكرة عند 72 ساعة بعد التوزيع العشوائي (تدهور حالة الجهاز التنفسي وتفاعلات الحساسية الشديدة والحمى وانخفاض ضغط الدم المفاجئ وانحلال الدم السريري وأحداث الجلطة) في 19 فبراير 2021 ، بناءً على نصيحة لجنة مراقبة بيانات الدراسة ووفقًا مع البروتوكول.

تحليل احصائي

بالنسبة لجميع النتائج ، أجرينا تحليلات النية إلى العلاج بمقارنة المرضى الذين تم تعيينهم عشوائيًا لـ casirivimab و imdevimab مع المرضى الذين تم تعيينهم عشوائيًا للرعاية المعتادة ولكنهم كانت تركيبة الجسم المضاد متاحة ومناسبة كعلاج. بالنسبة للنتيجة الأولية 28- للوفيات اليومية ، تم ملاحظة التصنيف اللوغاريتمي مطروحًا منه الإحصاء المتوقع ، وتم استخدام تباينها لاختبار الفرضية الصفرية لمنحنيات البقاء على قيد الحياة المتساوية (أي ، اختبار الترتيب اللوغاريتمي) ولحساب تقدير من خطوة واحدة لمتوسط ​​معدل الوفيات (RR). أنشأنا منحنيات بقاء Kaplan-Meier لعرض معدل الوفيات التراكمي على مدار 28- يوم. استخدمنا نفس الطريقة لتحليل وقت الخروج من المستشفى والوقف الناجح للتهوية الميكانيكية الغازية ، مع مراقبة المرضى الذين ماتوا في المستشفى في اليوم 29.

تم اشتقاق متوسط ​​وقت التفريغ من تقديرات كابلان ماير. بالنسبة للنتيجة الثانوية المركبة المحددة مسبقًا للتقدم إلى التهوية الميكانيكية الغازية أو الوفاة في غضون 28 يومًا (في أولئك الذين لا يتلقون تهوية ميكانيكية غازية عند التوزيع العشوائي) ، والنتائج السريرية الإضافية لاستلام التهوية واستخدام غسيل الكلى أو ترشيح الدم ، التواريخ الدقيقة لم تكن متوفرة وبالتالي تم تقدير نسبة المخاطر بدلاً من ذلك. يتم عرض تقديرات معدل ونسب المخاطر مع 95 في المئة CI. في ضوء الأدلة الجديدة التي أصبحت متاحة أثناء التجربة ، تم الافتراض بأن أي تأثير مفيد لـ casirivimab و imdevimab سيكون أكبر بين المشاركين السلبيين (وقد يكون ضئيلًا في المشاركين الموجودين بالمصل).

وبالتالي ، قبل أي كشف للنتائج ، حددت اللجنة التوجيهية للمحاكمة أن اختبار الفرضية لتأثير التخصيص إلى casirivimab و imdevimab على النتيجة الأولية 28- للوفيات اليومية (والنتائج الثانوية) سيتم إجراؤه أولاً في حالة سلبيّة فقط. المشاركون (أي أولئك الذين ليس لديهم أجسام مضادة يمكن اكتشافها لعدوى السارس -2 ؛ الملحق ص 144 - 46). كان اختبار الفرضية للنتيجة الأولية في جميع المرضى الذين تم تعيينهم عشوائيًا بعد ذلك يتم إجراؤه فقط إذا لوحظ انخفاض في معدل الوفيات في المرضى السلبيين مع قيمة p ثنائية الجانب أقل من 0 · 05. تم إجراء مقارنة محددة مسبقًا لتأثيرات التخصيص لـ casirivimab و imdevimab على معدل الوفيات اليومي 28- في المشاركين المصليين مقابل المشاركين الموجودين بالمصل عن طريق إجراء اختبار للتغايرية. تم تحديد اختبارات عدم التجانس أو الاتجاه وفقًا للخصائص الأساسية الأخرى (العمر والجنس والعرق ومستوى الدعم التنفسي والأيام منذ ظهور الأعراض واستخدام الكورتيكوستيرويدات ؛ الملحق ص 135 - 36).

يحتفظ فريق الدراسة بقاعدة البيانات الكاملة ، حيث جمع البيانات من مواقع الدراسة وأجرى التحليلات في قسم Nuffield للصحة السكانية ، جامعة أكسفورد (أكسفورد ، المملكة المتحدة).

كما هو مذكور في البروتوكول ، لا يمكن تقدير أحجام العينات المناسبة عندما كان يتم التخطيط للتجربة في بداية وباء COVID {0}. في 27 أبريل 2021 ، قررت اللجنة التوجيهية للتجارب ، التي لم يكن أعضاؤها على دراية بنتائج مقارنات التجارب ، أنه مع أكثر من 9700 مريض تم تجنيدهم في مقارنة casirivimab و imdevimab ومتوسط ​​التوظيف اليومي لأربعة مرضى ، كان من غير المرجح توظيف المزيد لزيادة موثوقية النتائج ماديًا وبالتالي يجب التوقف (الملحق ص 34). تم الانتهاء من خطة التحليل الإحصائي ونشرها في 21 مايو 2021 (بدون أي معرفة بنتائج الدراسة ؛ الملحق ص 114-50) ، وتم إغلاق التعيين في مقارنة casirivimab و imdevimab في 22 مايو 2021. لجنة توجيه التجربة و تم إخفاء جميع الأفراد الآخرين المشاركين في التجربة عن بيانات النتائج حتى بعد إغلاق التوظيف (الملحق ص 49). تم إجراء التحليلات باستخدام الإصدار 9.4 من SAS والإصدار 4.0.3 من R. تم تسجيل التجربة مع ISRCTN (50189673) و ClinicalTrials.gov (NCT04381936).

نتائج

بين 18 أيلول (سبتمبر) 2020 و 22 أيار (مايو) 2021 ، كان 11 464 (47 بالمائة) من 24 343 من المرضى المسجلين في تجربة RECOVERY في أحد المواقع الـ 127 المشاركة مؤهلين لتعيينهم عشوائيًا في casirivimab و imdevimab (على سبيل المثال ، كان العلاج متاحًا في المستشفى في ذلك الوقت ، وكان من رأي الطبيب المعالج أن المريض ليس لديه دلالة أو موانع معروفة له ؛ الشكل 1). من هؤلاء المرضى ، 4839 عشوائيا لتوليفة كاسيرفيماب وإيمديفيماب ، و 4946 عشوائيا إلى الرعاية المعتادة. كان متوسط ​​عمر المشاركين في الدراسة في هذه المقارنة 61-9 سنوات (SD 14.5) وكان متوسط ​​الوقت منذ ظهور الأعراض 9 أيام (معدل الذكاء 6-12 ؛ الملحق ص 52).

خصائص المرضى التي تعتبر غير مناسبة لهذه المقارنة موجودة في الملحق (ص 51). في التوزيع العشوائي ، كان 5272 (54 في المائة) موجبًا للمصل عند خط الأساس ، و 3153 (32 في المائة) سلبي المصل ، والحالة المصلية غير معروفة لـ 1360 (14 في المائة).

الخصائص الأساسية الأخرى بما في ذلك تلقي الكورتيكوستيرويدات ونتائج اختبار SARS-CoV -2 في الجدول 1 والملحق (ص 52). من المعروف أن 812 (8 بالمائة) تلقوا جرعة واحدة على الأقل من لقاح السارس {7}}. تم إكمال نموذج المتابعة لـ 4790 (99 بالمائة) من 4839 مريضًا في مجموعة كازيريفيماب وإمديفيماب و 4916 (99 بالمائة) من 4946 مريضًا في مجموعة الرعاية المعتادة. من بين المرضى الذين أكملوا استمارة المتابعة ، تلقى 90 بالمائة المخصصون لـ casirivimab و imdevimab casirivimab و imdevimab ؛ لم يتلق أي من المرضى المعينين للرعاية المعتادة كازيريفيماب وإيمديفيماب (الشكل 1 ؛ الملحق ص 53). كان استخدام علاجات أخرى لـ COVID -19 مشابهًا بين المرضى الذين تم تخصيصهم لـ casirivimab و imdevimab وبين أولئك الذين تم تخصيصهم للرعاية المعتادة ، مع حوالي 25 بالمائة يتلقون إعادة التسليم وحوالي 15 بالمائة يتلقون التوسيليزوماب أو ساريلوماب (الملحق ص 53).

تُعرف بيانات النتائج الأولية والثانوية لأكثر من 99 بالمائة من المرضى الذين تم تعيينهم عشوائيًا. في المرضى الذين عُرف عنهم أنهم سلبيون في خط الأساس ، ارتبط التخصيص لـ casirivimab و imdevimab بانخفاض كبير في النتيجة الأولية للوفيات اليومية 28- مقارنةً بالرعاية المعتادة وحدها: 396 (24 بالمائة) من 1633 مريضًا في ماتت مجموعة casirivimab و imdevimab مقابل 452 (3 0 بالمائة) من 152 0 مريضًا في مجموعة الرعاية المعتادة (RR 0 · 79 ، 95 بالمائة CI 0 · 69–0 · 91 ؛ ص =0 · 0009 ؛ الجدول 2 ، الشكل 2 ، الشكل 3).

اختلف التأثير النسبي لكل من casirivimab و imdevimab على معدل الوفيات بشكل كبير بين المرضى الموجودين بالمصل والمرضى السلبيين (اختبار عدم التجانس p {{{1 0}}} · 002 ؛ الشكل 3). من بين جميع المرضى الذين تم تعيينهم عشوائيًا (بما في ذلك أولئك الذين يعانون من حالة الجسم المضاد الأساسية السلبية أو الإيجابية أو غير المعروفة) ، لم يكن هناك فرق كبير في النتيجة الأولية 28- للوفيات اليومية بين كاسريفيماب وإيمديفيماب مقابل مجموعات الرعاية المعتادة: 943 ( توفي 19 بالمائة) من 4839 مريضًا في مجموعة كازيريفيماب وإمديفيماب مقابل 1029 (21 بالمائة) من 4946 مريضًا في مجموعة الرعاية المعتادة (RR 0 · 94 ، 95 بالمائة CI 0 · 86 - 1 · 02 ؛ ص { {17}} · 14 ؛ الشكل 2 ، الشكل 3 ، الملحق ص 54). وقد لوحظت نتائج مماثلة في تحليلات الحساسية اللاحقة المخصصة باستخدام مقايسة مناعية تجارية لتحديد حالة المصل المضادة لـ S أو المضادة لـ N (الملحق ص 62-63).

In seronegative patients, the proportional effects of casirivimab and imdevimab on mortality were consistent across all other pre-specified subgroups (figure 4), including by the level of respiratory support received at randomization (test for trend p=0·55; figure 4) and, in a post-hoc exploratory analysis, by use of redelivering at baseline (test for heterogeneity p=0·36; appendix p 64), and by baseline C-reactive protein concentration divided into thirds (test for trend p=0·22). Likewise, among all randomly assigned patients combined (ie, irrespective of serostatus), there was similar consistency across subgroups (appendix p 65). Results were also similar when restricted to participants with a positive SARS-CoV-2 PCR test (appendix p 55). In a sensitivity analysis using a Cox model adjusted for all pre-specified subgroups, allocation to casirivimab and imdevimab was associated with a mortality RR of 0·85 (95% CI 0·74–0·97) in seronegative patients (appendix p 55). In all participants, there was no evidence that the effect of casirivimab and imdevimab on mortality varied depending on concurrent randomized allocation to azithromycin, colchicine, or aspirin (all interaction p values >0·11).

In seronegative patients, discharge alive within 28 days was more common for those assigned to casirivimab and imdevimab than those assigned to usual care (table 2, figure 3, appendix p 66). However, there was no meaningful between-group difference in the overall study population for this outcome (median 10 days [IQR 6 to >28] vs 10 days [5 to >28] ؛ الشكل 3 ، الملحق ص 54). في المرضى السلبيين الذين لا يخضعون للتهوية الميكانيكية الغازية في الأساس ، ارتبط Casirivimab و imdevimab بانخفاض خطر التقدم إلى النتيجة الثانوية المركبة للتهوية الميكانيكية الغازية أو الوفاة (الجدول 2 ، الشكل 3). ومع ذلك ، لم يكن هناك فرق بين المجموعات في إجمالي مجتمع الدراسة (الشكل 3 ، الملحق ص 54).

اختلفت التأثيرات التناسبية لكل من casirivimab و imdevimab على النتائج الثانوية للخروج من المستشفى على قيد الحياة والتهوية الميكانيكية الغازية أو الوفاة اختلافًا كبيرًا بين المرضى الموجودين بالمصل والمرضى السلبيين (قيمة p للتغاير لكليهما.<0·001; figure="" 3).="" in="" all="" participants="" (irrespective="" of="" baseline="" serostatus),="" there="" was="" no="" evidence="" of="" differences="" in="" secondary="" outcomes="" in="" prespecified="" subgroups="" of="" patients="" (appendix="" pp="" 67–68).="" in="" patients="" who="" were="" not="" on="" ventilation="" at="" baseline,="" casirivimab="" and="" imdevimab="" were="" associated="" with="" less="" frequent="" progression="" to="" use="" of="" ventilation="" than="" usual="" care="" in="" those="" who="" were="" seronegative="" (table="" 2)="" but="" not="" in="" the="" overall="" study="" population="" (appendix="" p="">

لم تكن هناك فروق ذات مغزى في التقدم إلى العلاج بالبدائل الكلوية ، أو الوفيات غير COVID ، أو عدم انتظام ضربات القلب ، أو تجلط الدم ، أو النزيف الكبير سواء في مجتمع الدراسة السلبي أو الإجمالي (الجدول 2 ، الملحق ص 56-58). تم جمع معلومات عن تفاعلات التسريب المحتملة التي حدثت خلال الـ 72 ساعة الأولى بعد التوزيع العشوائي لـ 1792 مريضًا في مجموعة Casirivimab و imdevimab و 1715 مريضًا في مجموعة الرعاية المعتادة (قبل توقف جمع هذه البيانات في 19 فبراير 2021). في إجمالي مجتمع الدراسة ، تواتر الحمى المبلغ عنه (في 79 [4 بالمائة] من 1792 مقابل 52 [3 بالمائة] من 1715) ، وانخفاض ضغط الدم المفاجئ (66 [4 بالمائة] مقابل 39 [2 بالمائة]) ، وأحداث التخثر ( 31 [2 بالمائة] مقابل 24 [1 بالمائة]) كانت أعلى عدديًا في مجموعة كازيريفيماب وإمديفيماب مقابل مجموعة الرعاية المعتادة ، وتواتر التدهور المفاجئ في الحالة التنفسية (369 [21 بالمائة] مقابل 372 [22 بالمائة]) و كان انحلال الدم السريري (26 [1 بالمائة] مقابل 31 [2 بالمائة]) أقل عدديًا (الملحق ص 59).

كانت هناك سبعة تقارير (<1% of="" participants)="" of="" a="" serious="" adverse="" reaction="" believed="" to="" be="" related="" to="" treatment="" with="" the="" combination="" of="" casirivimab="" and="" imdevimab="" (three="" allergic="" reactions,="" two="" seizures,="" one="" acute="" desaturation,="" and="" one="" transient="" loss="" of="" consciousness;="" appendix="" p="" 60),="" and="" no="" deaths="" attributed="" to="" the="">

مناقشة

في هذه التجربة العشوائية الكبيرة ، تم الجمع بين الأجسام المضادة لـ casirivimab و imdevimab في المرضى الذين كانوا سلبيين للأجسام المضادة لـ SARS-CoV -2 (على سبيل المثال ، لم يكونوا قد قاموا بعد بإثبات روح الخلطية الخاصة بهممنيعالاستجابة) خفضت بشكل ملحوظ 28- معدل الوفيات في اليوم بنحو الخمس مقارنة بالرعاية المعتادة ، وهي فائدة مطلقة تتمثل في ست وفيات أقل لكل 100 مريض خصص للعلاج. بالإضافة إلى ذلك ، ارتبط Casirivimab و imdevimab بزيادة معدل الإفرازات الحية من المستشفى خلال أول 28 يومًا ومعدل تقدم منخفض للتهوية الميكانيكية الغازية أو الوفاة في هؤلاء المرضى. على النقيض من ذلك ، لم تُلاحظ مثل هذه الفوائد للمرضى الذين كانت الأجسام المضادة المضادة لـ SARS-CoV -2 إيجابية عند التوزيع العشوائي.

وبالتالي ، عندما تم النظر في جميع المرضى معًا (بما في ذلك أولئك الذين لديهم حالة جسم مضاد غير معروفة) ، ارتبط كاسيريفيماب وإيمديفيماب بفروق غير مهمة في النتائج السريرية. تم إنهاء التجارب السريرية العشوائية لثلاثة من مستحضرات الأجسام المضادة أحادية النسيلة (LY-CoV555 و sotrovimab و BRII -196 مع BRII -198) في المرضى الذين تم إدخالهم إلى المستشفى بسبب COVID -19 مبكرًا بناءً على تحليلات عدم الجدوى المؤقتة 25،26

على الرغم من وجود بعض الأدلة على عدم التجانس المحتمل لتأثير BRII -196 مع BRII -198 حسب الحالة المصلية الأساسية ، لم يتم دعم أي من هذه التقييمات الثلاثة لاكتشاف تأثيرات العلاج المعتدلة في المجموعات الفرعية المحددة بواسطة الحالة المصلية الأساسية. كان العدد الإجمالي للمرضى المسجلين في هذه التقييمات الثلاثة 860 ، أي أقل من 10 بالمائة من عدد المسجلين في تقييم RECOVERY لكل من casirivimab و imdevimab.

بناءً على النتائج التي توصلنا إليها ، فإن أي استخدام علاجي لتوليفة casirivimab و imdevimab في المستشفى سيكون من الأفضل قصره على المرضى السلبيين ، كما تم تنفيذه الآن في المملكة المتحدة بناءً على نتائجنا. [36) يتطلب هذا النهج اختبارًا مصليًا قبل إعطاء الدواء. تتوفر فحوصات تجارية معملية عالية الأداء للأجسام المضادة لـ SARS-CoV -2 وتستخدم في أماكن الرعاية الصحية ذات الدخل المرتفع. على سبيل المثال ، لاحظنا نتائج مماثلة عندما تكررت تحليلات النتائج الأولية والثانوية باستخدام مقايسة متاحة تجاريًا للأجسام المضادة للسفرة أو المضادة للنيوكليوكابسيد.

ومع ذلك ، فحوصات السيرولوجيا ليست متاحة على نطاق واسع في البيئات منخفضة الدخل. 37 تم تطوير المقايسات المناعية للتدفق الجانبي في نقطة الرعاية ولكن أداء بعضها دون المستوى الأمثل ومدى ملاءمتها لتوجيه القرارات العلاجية ، على عكس الدراسات الوبائية المصلي ، تتطلب مزيدًا من التقييم. 34،38،39 تم تطوير فحوصات بتكاليف منخفضة ومتطلبات تكنولوجية أقل من أنظمة المناضد التجارية وأداء أفضل من المقايسات المناعية للتدفق الجانبي وقد توفر خيارات أكثر قابلية للتطوير وبأسعار معقولة لتقييم الحالة المصلية ولكنها تتطلب أيضًا مزيدًا من التقييم قبل الاستخدام السريري. 40 أجريت هذه الدراسة في الغالب في وقت قبل الاستخدام الواسع للقاحات السارس -2 عندما كان المصل (وجود الأجسام المضادة لبروتين السنبلة الفيروسية) يعكس الاستجابة الحادة للعدوى. الآن ، ومع ذلك ، قد تعكس الحالة الإيجابية المصلية أيضًا الاستجابة للتطعيم السابق ضد فيروس السارس -2 بدلاً من العدوى الحادة. قد تكون استجابة الجسم المضاد التي يسببها اللقاح مختلفة كميًا ونوعيًا عن استجابة الجسم المضاد التي يسببها الفيروس.

على الرغم من أن استراتيجيات الاختبارات المصلية ، مثل اختبار الأجسام المضادة ضد كل من البروتينات السنبلة والنيوكليوكابسيد ، قد تساعد في التمييز بين استجابات الأجسام المضادة التي يسببها اللقاح مقابل استجابات الأجسام المضادة التي يسببها الفيروس الحاد ، إلا أنه من غير المعروف ما إذا كان علاج كاسيريفيماب وإيمديفيماب سيكون مفيدًا في المرضى الذين تم تطعيمهم بفيروس كورونا. -19 من هم الجسم المضاد S موجب لكن الجسم المضاد N سالب. تزداد موثوقية الحالة الإيجابية المصلية كمتنبئ لعدم الاستجابة العلاجية للأجسام المضادة وحيدة النسيلة أكثر تعقيدًا من خلال ظهور متغير B.1.1.529 (omicron) الذي يمكن أن يتجنب الأجسام المضادة التي أثيرت ضد المتغيرات السابقة لـ SARS-CoV -2. من الآن فصاعدًا ، قد تكون حالة المستضد علامة بيولوجية ذات مغزى أكبر للاستجابة العلاجية المحتملة للأجسام المضادة وحيدة النسيلة من حالة الجسم المضاد.

في تشرين الأول (أكتوبر) 2020 ، أوصت لجنة مراقبة البيانات المستقلة للتجربة التي ترعاها الصناعة لـ casirivimab و imdevimab في المرضى الذين يعانون من COVID -19 الذين تم قبولهم في المستشفى بتعليق تجنيد المرضى الذين يتلقون الأكسجين عالي التدفق أو التهوية الميكانيكية بسبب احتمال إشارة الأمان ، في حين أن التحليل المؤقت لنفس التجربة في ديسمبر 2020 ، اقترح فائدة محتملة في المرضى الذين يعانون من انخفاض تدفق الأكسجين. تم تلقي الدعم التنفسي بالتوزيع العشوائي ، إما عند تقييمه في جميع المشاركين أو عند تقييمه فقط في المجموعة الفرعية للمشاركين السلبيين.

تكون الأجسام المضادة وحيدة النسيلة عرضة لتطور المقاومة الفيروسية إذا كانت البدائل الموجودة في الحاتمة المستهدفة تقلل أو تلغي ارتباط الجسم المضاد ، وتم إبطال تصريح استخدام الطوارئ الأمريكي للعلاج الأحادي باستخدام الجسم المضاد أحادي النسيلة LY-CoV555 بسبب المقاومة في العديد من المتغيرات الفيروسية الرئيسية. يمكن تقليل المخاطر باستخدام مجموعة من الأجسام المضادة أحادية النسيلة التي ترتبط بحلقات غير متداخلة .14 على الرغم من أننا لم ندرس ظهور متغيرات المقاومة في هذه التجربة ، فإن المتغيرات الرئيسية المنتشرة في المملكة المتحدة طوال التجربة ، بما في ذلك B.1.1 .7 (ألفا) الذي كان البديل السائد في المملكة المتحدة من ديسمبر 2020 إلى أبريل 2021 ، ظل حساسًا لـ casirivimab و imdevimab. 43-46

على الرغم من أن طفرات البروتين السكري المرتفعة عند البقايا E484 من البروتين السكري المرتفع في بعض المتغيرات (على سبيل المثال ، B.1.351 [بيتا ، E484K] ، و B.1.617.1 [كابا ، E484Q]) ترتبط بتخفيض ملحوظ في نشاط تحييد كاسريفيماب ، يحتفظ الجمع بين casirivimab و imdevimab بالقوة ضد هذه المتغيرات بسبب النشاط المثبط لـ imdevimab. يتم الاحتفاظ به ، بحيث يحتمل أن يحتفظ المزيج بالفعالية السريرية ضد متغير دلتا. مع العديد من بدائل الأحماض الأمينية في البروتين السكري المرتفع ، فإن أوميكرون قادر على تفادي التحييد عن طريق بعض الأجسام المضادة التي تحدث بشكل طبيعي ، والتي يسببها اللقاح ، وحيدة النسيلة.

قلل كل من casirivimab و imdevimab بشكل ملحوظ من القدرة على تحييد الأوميكرون في المختبر ، وبالتالي ، من غير المرجح أن يحتفظوا بالفعالية السريرية ضد متغير omicron. ومع ذلك ، فإن هذه الدراسة هي دليل على مبدأ أن العلاج بالأجسام المضادة وحيدة النسيلة يمكن أن يكون له فوائد سريرية في المرضى المقيمين في المستشفى المصابين بفيروس COVID -19. يسلط ظهور متغير omicron الضوء على أهمية المراقبة المستمرة للمقاومة ، والتطوير والتقييم المستمر لتحضيرات الأجسام المضادة أحادية النسيلة التي لا تتأثر بالبدائل الشائعة والناشئة حديثًا ، واستكشاف العلاجات المركبة المضادة للفيروسات بآليات مختلفة للعمل.

تضمنت نقاط القوة في هذه التجربة أنها كانت عشوائية ، ولها حجم عينة كبير ، ومعايير أهلية واسعة ، وتمت متابعة أكثر من 99 في المائة من المرضى من أجل النتيجة الأولية. تحتوي الدراسة على بعض القيود: لم يتم جمع معلومات عن النتائج الفيروسية ، ولم يتم جمع معلومات عن النتائج الإشعاعية أو الفسيولوجية. على الرغم من أن هذه التجربة العشوائية مفتوحة التسمية (أي أن المشاركين وطاقم المستشفى المحلي على دراية بالعلاج المحدد) ، فإن النتائج لا لبس فيها وتم التأكد منها دون تحيز من خلال الارتباط بالسجلات الصحية الروتينية.

كانت جرعة كاسيريفيماب وإيمديفيماب المستخدمة في هذه الدراسة عالية مقارنة بتلك المستخدمة في دراسات العيادات الخارجية. سيتطلب فهم تأثيرات الجرعات المنخفضة دليلًا إضافيًا من تجربة عشوائية محكومة .16 باختصار ، تقدم هذه التجربة العشوائية الكبيرة الدليل الأول على أن العلاج المضاد للفيروسات يمكن أن يقلل الوفيات في المرضى الذين يدخلون المستشفيات مع COVID -19. تدعم النتائج استخدام تركيبة الأجسام المضادة أحادية النسيلة المكونة من casirivimab و imdevimab في المرضى السلبيين الذين تم إدخالهم إلى المستشفى بسبب COVID -19 الناجم عن متغيرات SARS-CoV -2 الحساسة لهذه الأجسام المضادة.

المرجعي

1 Laustsen AH. كيف يمكن تسخير الأجسام المضادة وحيدة النسيلة ضد أمراض المناطق المدارية المهملة والأمراض المعدية الأخرى؟ خبير Opin Drug Discov 2019 ؛ 14: 1103-12.

2 مولانغو إس ، دود لي ، ديفي آر تي جونيور ، وآخرون. تجربة عشوائية محكومة لعلاجات مرض فيروس الإيبولا. إن إنجل جي ميد 2019 ؛ 381: 2293-303.

3 Palivizumab ، وهو جسم مضاد وحيدة النسيلة لفيروس الجهاز التنفسي الخلوي المتوافق مع البشر ، يقلل من دخول المستشفى من عدوى الفيروس المخلوي التنفسي عند الرضع المعرضين لخطر كبير. طب الأطفال 1998 ؛ 102: 531-37.

4 وينكلر إس ، جيلتشوك ف ، يو جي ، وآخرون. تتطلب الأجسام المضادة البشرية المحايدة ضد فيروس SARS-CoV -2 وظائف مؤثر Fc سليمة للحماية العلاجية المثلى. الخلية 2021 ؛ 184: 1804 - 20. لمزيد من المعلومات حول RECOVERY ، راجع التجربة https://www.recoverytrial.net

5 Walls AC، Park YJ، Tortorici MA، Wall A، McGuire AT، Veesler D. التركيب والوظيفة والأنتيجين الخاص بـ SARS-CoV -2 spike glycoprotein. خلية 2020 ؛ 181: 281-92.

6 جو ب ، تشانغ كيو ، جي جي ، وآخرون. الأجسام المضادة البشرية المعادلة الناتجة عن عدوى SARS-CoV -2. طبيعة 2020 ؛ 584: 115–19.

7 وانج سي ، لي دبليو ، درابيك د ، وآخرون. جسم مضاد بشري وحيد النسيلة يثبط عدوى SARS-CoV -2. نات كومون 2020 ؛ 11: 2251.

8 بينتو د ، بارك واي جيه ، بيلتراميلو إم ، وآخرون. تحييد متقاطع لـ SARS-CoV -2 بواسطة جسم مضاد لـ SARS-CoV أحادي النسيلة. طبيعة 2020 ؛ 583: 290-95.

9 Zost SJ ، Gilchuk P ، Case JB ، وآخرون. إبطال مفعول الأجسام المضادة البشرية وحمايتها بفعالية ضد فيروس السارس -2. طبيعة 2020 ؛ 584: 443-49.

10 شي آر ، شان سي ، دوان إكس ، وآخرون. يستهدف الجسم المضاد المعادل البشري موقع ارتباط مستقبلات السارس {3}}. طبيعة 2020 ؛ 584: 120-24.

11 Cao Y ، Su B ، Guo X ، وآخرون. الأجسام المضادة المعادلة القوية ضد السارس {2}} التي تم تحديدها من خلال التسلسل أحادي الخلية عالي الإنتاجية للخلايا البائية للمرضى في فترة النقاهة. خلية 2020 ؛ 182: 73-84.

12 بوم أ ، أجيثدوس د ، كوبين آر ، وآخرون. تمنع الأجسام المضادة لـ REGN-COV2 عدوى السارس -2 وتعالجها في قرود المكاك الريسوسية والهامستر. العلوم 2020 ؛ 370: 1110 - 15.

13 هانسن جي ، بوم أ ، باسكال كي ، وآخرون. أسفرت الدراسات التي أجريت على الفئران المتوافقة مع البشر والبشر الناقحين عن مزيج من الأجسام المضادة لـ SARS-CoV -2. العلوم 2020 ؛ 369: 1010-14.

14 بوم أ ، فولتون بو ، ولوجا إي وآخرون. كوكتيل الأجسام المضادة لـ SARS-CoV -2 بروتين شائك يمنع الهروب الطفري السريع الملاحظ مع الأجسام المضادة الفردية. العلوم 2020 ؛ 369: 1014-1018.

15 Weinreich DM ، Sivapalasingam S ، Norton T ، وآخرون. REGN-COV2 ، كوكتيل معادل للأجسام المضادة ، في العيادات الخارجية مع COVID -19. إن إنجل جي ميد 2021 ؛ 384: 238-51.

16 Weinreich DM ، Sivapalasingam S ، Norton T ، وآخرون. تركيبة الأجسام المضادة لـ REGEN-COV والنتائج في العيادات الخارجية المصابين بـ COVID -19. إن إنجل جي ميد 2021 ؛ 385: e81.

17 O'Brien MP و Forleo-Neto E و Musser BJ et al. تركيبة الجسم المضاد REGEN-COV تحت الجلد لمنع COVID -19. إن إنجل جي ميد 2021 ؛ 385: 1184-95.

18 Gottlieb RL و Nirula A و Chen P et al. تأثير باملينيفيماب كعلاج وحيد أو بالاشتراك مع إيتيسيفيماب على الحمل الفيروسي في المرضى الذين يعانون من COVID خفيف إلى متوسط ​​-19: تجربة سريرية عشوائية. جاما 2021 ؛ 325: 632–44.

19 Chen P ، Nirula A ، Heller B ، et al. SARS-CoV -2 تحييد الجسم المضاد LY-CoV555 في العيادات الخارجية المصابين بـ COVID -19. إن إنجل جي ميد 2021 ؛ 384: 229–37.

20 ريجينيرون. بيان صحفي: تعلن Regeneron عن تشجيع البيانات الأولية من تجربة كوكتيل الأجسام المضادة covid -19 في المرضى المقيمين في المستشفى على الأكسجين منخفض التدفق. 2020.

21 Beigel JH ، Tomashek KM ، Dodd LE ، et al. Remdesivir لعلاج COVID -19 - التقرير النهائي. إن إنجل جي ميد 2020 ؛ 383: 1813–26.

22 RECOVERY Collaborative Group، Horby P، Lim WS، et al. ديكساميثازون في المرضى المقيمين في المستشفى مع COVID -19. إن إنجل جي ميد 2021 ؛ 384: 693-704.

23 المجموعة التعاونية للاسترداد. Tocilizumab في المرضى الذين تم إدخالهم إلى المستشفى مع COVID -19 (RECOVERY): تجربة نظام أساسي عشوائي خاضع للرقابة وفتح التسمية. لانسيت 2021 ؛ 397: 1637-1645.

24 تقييم الأدلة السريع لمنظمة الصحة العالمية لـ COVID -19 مجموعة عمل العلاجات ، Sterne JAC ، Murthy S ، et al. الارتباط بين إعطاء الكورتيكوستيرويدات الجهازية والوفيات بين المرضى المصابين بأمراض خطيرة بفيروس COVID -19: تحليل تلوي. جاما 2020 ؛ 324: 1330-1341.

25 ACTIV {1}} / العلاجات للمرضى الداخليين المصابين بفيروس COVID -19 (TICO) Ly- CoV555 Study Group. جسم مضاد وحيد النسيلة معادل للمرضى المقيمين في المستشفى المصابين بفيروس COVID -19. إن إنجل جي ميد 2021 ؛ 384: 905-14.

مجموعة دراسة 26 ACTIV {1}} / العلاجات للمرضى الداخليين المصابين بفيروس COVID -19 (TICO). فعالية وسلامة اثنين من علاجات الأجسام المضادة أحادية النسيلة ، وهما sotrovimab و BRII -196 بالإضافة إلى BRII -198 ، للبالغين في المستشفى مع COVID -19 (TICO): تجربة عشوائية محكومة. لانسيت تصيب ديس 2021 ؛ تم النشر على الإنترنت في 23 ديسمبر.

27 ويسبلوم واي ، شميدت ف ، زانج ف ، وآخرون. الهروب من تحييد الأجسام المضادة عن طريق المتغيرات البروتينية المرتفعة لـ SARS-CoV -2. إلييف 2020 ؛ 9: e61312.

28 مجموعة التعافي التعاونية. بلازما النقاهة في المرضى الذين يدخلون المستشفى مع COVID -19 (RECOVERY): تجربة عشوائية خاضعة للتحكم ، مفتوحة التسمية. لانسيت 2021 ؛ 397: 2049 - 59.

29 المجموعة التعاونية للاسترداد. Lopinavir-ritonavir في المرضى الذين تم إدخالهم إلى المستشفى مع COVID -19 (RECOVERY): تجربة منصة عشوائية خاضعة للرقابة ومفتوحة التسمية. لانسيت 2020 ؛ 396: 1345 - 52.

30 المجموعة التعاونية للاسترداد. تأثير هيدروكسي كلوروكين في المرضى في المستشفى مع COVID -19. إن إنجل جي ميد 2020 ؛ 383: 2030–40.

31 المجموعة التعاونية للاسترداد. أزيثروميسين في المرضى الذين يدخلون المستشفى مع COVID -19 (RECOVERY): تجربة نظام أساسي عشوائي خاضع للرقابة وفتح التسمية. لانسيت 2021 ؛ 397: 605-12.

32 مجموعة التعافي التعاونية. الكولشيسين في المرضى الذين يدخلون المستشفى مع COVID -19 (RECOVERY): تجربة عشوائية ومنضبطة ومفتوحة التسمية. لانسيت ريسبير ميد 2021 ؛ 9: 1419-1426.

33 المجموعة التعاونية للاسترداد. الأسبرين في المرضى الذين يدخلون المستشفى بسبب COVID -19 (RECOVERY): تجربة عشوائية ومنضبطة ومفتوحة التسمية. لانسيت 2021 ؛ تم النشر على الإنترنت في 17 نوفمبر.

34 المجموعة الوطنية لتقييم فحص الأمصال وفيروس السارس. خصائص أداء خمس مقايسات مناعية لفيروس SARS-CoV -2: مقارنة معيارية وجهاً لوجه. لانسيت تصيب ديس 2020 ؛ 20: 1390 - 400.

35 Weinreich DM ، Sivapalasingam S ، Norton T ، وآخرون. REGN-COV2 ، كوكتيل معادل للأجسام المضادة ، في العيادات الخارجية مع COVID -19. إن إنجل جي ميد 2021 ؛ 384: 238-51.

36 وكالة تنظيم الأدوية ومنتجات الرعاية الصحية. سياسة التكليف السريرية المؤقتة: casirivimab و imdevimab للمرضى المقيمين في المستشفى بسبب COVID -19. 2021.

37 إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. أداء اختبار الأمصال المعتمد من EUA. 2021.

38 موشيه م ، داونت أ ، فلاور ب ، وآخرون. SARS-CoV -2 مقايسات التدفق الجانبي للاستخدام المحتمل في استطلاعات الانتشار المصلي للفيروس -19 (React 2): دراسة دقة التشخيص. BMJ 2021 ؛ 372: ن 423.

39 Adams ER ، Ainsworth M ، Anand R ، وآخرون. اختبار الأجسام المضادة لـ COVID -19: تقرير من اللجنة الاستشارية العلمية الوطنية لـ COVID. ويلكوم أوبن ريس 2020 ؛ 5:139.

40 تاونسند أ ، ريجال ب ، شياو جي ، وآخرون. اختبار التراص الدموي للكشف السريع عن الأجسام المضادة لـ SARS-CoV -2. نات كومون 2021 ؛ 12: 1951.

41 ريجينيرون. توصي لجنة مراقبة البيانات المستقلة Regn-CoV2 بالتسجيل في المرضى المقيمين في المستشفى الذين يعانون من متطلبات أكسجين عالية والاستمرار في التسجيل في المرضى الذين يعانون من انخفاض أو انعدام متطلبات الأكسجين. 2020.

42 إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. كتاب الإلغاء بالمانيفيماب 04162021. 2021.

43 وانج بي ، ناير إم إس ، ليو إل ، وآخرون. مقاومة الجسم المضاد لمتغيرات SARS-CoV -2 B.1.351 و B.1.1.7. طبيعة 2021 ؛ 593: 130 - 35.

44 Chen RE و Winkler ES و Case JB وآخرون. فعالية الجسم المضاد وحيدة النسيلة في الجسم الحي ضد سلالات متغير SARS-CoV -2. طبيعة 2021 ؛ 596: 103–08.

45 Widera M ، Wilhelm A ، Hoehl S ، وآخرون. تحييد محدود للمتغيرات الأصلية لفيروس كورونا المتلازمة التنفسية الحادة الوخيمة 2 التي تحمل E484K في المختبر. J إنفيكت ديس 2021 ؛ 224: 1109-14.

46 Wilhelm A و Toptan T و Pallas C وآخرون. إبطال مفعول الجسم المضاد لمتغيرات SARS-CoV الأصلية -2 B.1.617 التي تؤوي L452R و T478K / E484Q. الفيروسات 2021 ؛ 13: 1693.

47 هوفمان إم ، هوفمان وينكلر إتش ، كروجر إن ، وآخرون. SARS-CoV -2 البديل B.1.617 مقاوم للباملانيفيماب ويتجنب الأجسام المضادة التي تسببها العدوى والتطعيم. ممثل الخلية 2021 ؛ 36: 109415.

48 Mlcochova P ، Kemp SA ، Dhar MS ، et al. SARS-CoV -2 B.1.617.2 تكرار متغير دلتا ومنيعالتهرب. طبيعة 2021 ؛ 599: 114-19.

49 Starr TN و Greaney AJ و Addetia A et al. رسم الخرائط المحتملة للطفرات الفيروسية التي تفلت من الأجسام المضادة المستخدمة في علاج COVID -19. العلوم 2021 ؛ 371: 850-54.