الالتهام الذاتي بوساطة المرافق في الأمراض التنكسية العصبية والإهانات العصبية الحادة في الجهاز العصبي المركزي الجزء 1

خلاصة:

تعد الالتهام الذاتي وظيفة مهمة تتوسط في تدهور البروتينات والعضيات داخل الخلايا. تعمل الالتهام الذاتي بوساطة مرافق (CMA) على تحلل البروتينات المختارة وهي ضرورية في ثبات البروتينات الخلوية في ظل ظروف فسيولوجية ومرضية مختلفة.

تعد البروتينات داخل الخلايا أحد المكونات المهمة للخلايا. وهي تلعب العديد من الأدوار في جسم الإنسان، بما في ذلك تنظيم عملية التمثيل الغذائي للخلايا والحفاظ على بنية الخلية. وفي الوقت نفسه، وجدت الدراسات أن البروتينات داخل الخلايا ترتبط ارتباطًا وثيقًا بالذاكرة.

كثيرًا ما يقول الناس أنه "من الطبيعي أن يعاني الأشخاص في منتصف العمر من فقدان بسيط للذاكرة"، لكن هذا البيان غير دقيق. العمر ليس هو السبب الرئيسي لفقدان الذاكرة. تعد الشيخوخة وانخفاض البروتينات داخل الخلايا أحد الأسباب المهمة لفقدان الذاكرة.

ترتبط معظم وظائف البروتينات داخل الخلايا بنقل الإشارات. عندما تتغير البيئة الداخلية، تتغير البروتينات الموجودة في الخلية، وهذا التغيير يسبب تفاعلات داخلية بين البروتينات والبروتينات والروابط الأخرى. ينظم هذا التفاعل في النهاية وظيفة الخلية من خلال نقل الإشارات.

يلعب نقل الإشارات أيضًا دورًا مهمًا للغاية في عملية الذاكرة. في جسم الإنسان، يكتمل تكوين الذاكرة بشكل أساسي عن طريق النقل المتشابك بين الخلايا العصبية. يمكن للبروتينات داخل الخلايا تنظيم البنية التشابكية بين الخلايا العصبية، مما يؤثر على تبادل المعلومات بين الخلايا العصبية وتقوية أو إضعاف الاتصال بين المشابك العصبية. تحدد هذه التأثيرات في النهاية تكوين الذاكرة وتخزينها.

بالإضافة إلى ذلك، وجد الباحثون أن البيانات التجريبية المتعددة حول البروتينات داخل الخلايا والذاكرة أثبتت أن التفاعلات الداخلية بين البروتينات يمكن أن تسبب التزامن بين خلايا الذاكرة. يرتبط هذا التزامن ارتباطًا وثيقًا بتكوين الذاكرة وتخزينها. ولذلك فإن زيادة محتوى البروتين داخل الخلايا يعد من الوسائل المهمة لحماية الذاكرة.

باختصار، العلاقة بين البروتين داخل الخلايا والذاكرة واضحة. الحفاظ على استقرار البروتين داخل الخلايا وزيادة محتوى البروتين يمكن أن يحمي الذاكرة ويعززها بشكل فعال. لذلك، يجب علينا الاهتمام بنظام غذائي صحي وممارسة الرياضة العلمية والصحة العقلية الجيدة، والحفاظ على موقف إيجابي للحفاظ على ذاكرتنا وتحسينها. يمكن ملاحظة أننا بحاجة إلى تحسين الذاكرة، ويمكن لـ Cistanche تحسين الذاكرة بشكل كبير لأن Cistanche هو دواء صيني تقليدي له العديد من التأثيرات الفريدة، أحدها هو تحسين الذاكرة. تأتي فعالية Cistanche من المكونات النشطة المختلفة التي يحتوي عليها، بما في ذلك حمض التانيك، والسكريات، وجليكوسيدات الفلافونويد، وما إلى ذلك. ويمكن لهذه المكونات تعزيز صحة الدماغ بعدة طرق.

انقر فوق تعرف على 10 طرق لتحسين الذاكرة

يؤدي خلل CMA إلى تراكم مجاميع البروتين السامة في الجهاز العصبي المركزي (CNS) ويشارك في العملية المسببة للأمراض التنكسية العصبية، بما في ذلك مرض باركنسون ومرض الزهايمر.

اقترحت الدراسات السابقة أن تنشيط CMA للبروتينات الشاذة يمكن أن يوفر تأثيرًا وقائيًا عصبيًا في الجهاز العصبي المركزي. أظهرت الدراسات الحديثة أن نشاط CMA يتم تنظيمه في الأنسجة العصبية التالفة بعد الإهانات العصبية الحادة، مثل الاحتشاء الدماغي وإصابات الدماغ المؤلمة وإصابة الحبل الشوكي.

وقد اقترح أيضًا أن آليات تحلل البروتين المختلفة مهمة لإزالة البروتينات الشاذة السامة المرتبطة بالضرر الثانوي بعد الإهانات العصبية الحادة في الجهاز العصبي المركزي.

ولذلك، فإن تعزيز مسار CMA قد يؤدي إلى تأثيرات وقائية عصبية ليس فقط في الأمراض العصبية ولكن أيضًا في الإهانات العصبية الحادة.

نحن هنا نراجع المعرفة الحالية المتعلقة بالآليات البيولوجية المشاركة في CMA ونسلط الضوء على دور CMA في الأمراض التنكسية العصبية والإهانات العصبية الحادة. نناقش أيضًا إمكانية تطوير استراتيجيات علاجية تستهدف CMA للحصول على علاجات فعالة.

الكلمات المفتاحية: الالتهام الذاتي بوساطة المرافق. الالتهام الذاتي. LAMP2A؛ هسك70؛ مرض التنكس العصبي. مرض باركنسون. مرض الزهايمر. إصابات الدماغ المؤلمة. إصابة الحبل الشوكي. الجهاز العصبي المركزي.

1. مقدمة

تعتمد العديد من الوظائف الخلوية المهمة، بما في ذلك الحفاظ على الحيوية، على توازن البروتين، أي استتباب البروتين [1]. يتطلب الثبات البروتيني الخلوي توازنًا ثابتًا بين تخليق البروتين وتدهوره.

على وجه الخصوص، يعد الحفاظ على توازن البروتين الخلوي أمرًا ضروريًا للخلايا طويلة العمر بعد الانقسام الفتيلي، مثل الخلايا العصبية [1-3]. يرتبط الثبات البروتيني بقوة بالتعرف على البروتينات غير المرغوب فيها وإزالتها لضمان مراقبة جودة البروتين. تتحلل البروتينات غير المرغوب فيها، والتالفة، والمطوية بشكل خاطئ، والمجمعة بشكل أساسي بواسطة نظام اليوبيكويتين-البروتيزوم (UPS) وعملية الالتهام الذاتي المعتمدة على الليزوزوم [4].

الالتهام الذاتي هو وظيفة خلوية مهمة تتوسط في تدهور البروتينات والعضيات داخل الخلايا في الليزوزومات.

تلعب الالتهام الذاتي دورًا حاسمًا في توازن البروتين الخلوي. هناك ثلاثة أشكال من الالتهام الذاتي: الالتهام الذاتي الكلي، والالتهام الذاتي الدقيق، والالتهام الذاتي بوساطة المرافق (CMA) [5].

باختصار، تتميز البلعمة الذاتية الكبيرة بتكوين حويصلات مزدوجة الغشاء (جسيمات البلعمة الذاتية) التي تندمج مع الليزوزومات وتحلل محتوياتها. تتميز البلعمة الذاتية الدقيقة بديناميكيات الغشاء الليزوزومي (الفراغي) أو الاندوسومال لتغليف المكونات السيتوبلازمية مباشرة.

في المقابل، يختلف CMA عن البلعمة الذاتية الكبيرة والبلعمة الذاتية الدقيقة لأنه لا يتطلب تكوين فجوات ويتحلل فقط البروتينات الفردية المختارة.

CMA هي عملية يقوم فيها البروتين المشابه للصدمة الحرارية الجزيئية 70 (Hsc70) باستهداف الركيزة باستخدام نموذج KFERQ للغشاء الليزوزوم [6،7].

ولذلك، CMA له أهمية خاصة في تثبيط الخلايا في ظل ظروف فسيولوجية ومرضية مختلفة [8]. في الواقع، ما يقرب من 30٪ من البروتينات العصارية الخلوية قد يتم استهدافها بواسطة CMA [9]. يتوسط تحلل البروتين الانتقائي عبر CMA التوازن الخلوي في ظل ظروف الإجهاد المختلفة، مثل الجوع ونقص الأكسجة والتعرض للسموم [10-12].

في ظل ظروف الإجهاد هذه، يقوم CMA بتحليل الركائز بشكل انتقائي، مما يساهم في التخلص من البروتينات المتغيرة وإعادة تدوير الأحماض الأمينية. يمكن أن يؤدي تحلل بروتينات معينة بواسطة CMA في الوقت المناسب إلى تنظيم وظائف خلوية متعددة، مثل الجلوكوز واستقلاب الدهون، وإصلاح الحمض النووي، وإعادة البرمجة الخلوية [6].

كشفت العديد من الدراسات أن خلل CMA يرتبط بأمراض الأمراض البشرية المختلفة، مثل أمراض القلب وأمراض الكبد والسرطان والأمراض التنكسية العصبية [4،6،13-15].

الأهم من ذلك، أن التغيرات في نشاط CMA تلعب دورًا مهمًا في الأمراض المختلفة في الأمراض البشرية المختلفة التي تؤثر على الجهاز العصبي المركزي (CNS) [1].

على وجه الخصوص، يؤدي خلل CMA إلى تراكم مجاميع البروتين السامة في الجهاز العصبي المركزي ويشارك في العملية المسببة للأمراض لمختلف أمراض التنكس العصبي، مثل مرض باركنسون (PD)، ومرض الزهايمر (AD)، ومرض هنتنغتون (HD)، وتنكس الفص الجبهي الصدغي (HD). FTLD)، والتصلب الجانبي الضموري (ALS) [4،14].

في هذه الأمراض، تم تحديد العديد من البروتينات المسببة للأمراض المختلفة باعتبارها ركائز CMA.

على العكس من ذلك، تم الإبلاغ أيضًا عن أن نشاط CMA يتم تنظيمه في الأنسجة العصبية التالفة بعد إصابة الدماغ (TBI) [16] ونقص التروية الدماغية [17]، مما يشير إلى الحماية الخلوية لـ CMA ضد تلف الدماغ الحاد. بالإضافة إلى ذلك، أظهرت دراسة سابقة أن نشاط CMA يتم تعزيزه في الخلايا العصبية المختلفة بعد إصابة النخاع الشوكي (SCI) [18].

لذلك، قد يلعب CMA دورًا مهمًا في آليات الحماية العصبية بعد إصابة الجهاز العصبي المركزي الحادة.

في هذه المراجعة، نلخص المعرفة الحالية المتعلقة بالآليات البيولوجية المشاركة في CMA ونسلط الضوء على دور CMA في الأمراض التنكسية العصبية والإهانات العصبية الحادة في الجهاز العصبي المركزي.

نناقش أيضًا إمكانية تطوير استراتيجيات علاجية تستهدف CMA لعلاج الاضطرابات التنكسية العصبية وإصابة الجهاز العصبي المركزي الحادة.

2. الخصائص العامة لهيئة أسواق المال

يمكن تصنيف الالتهام الذاتي إلى ثلاثة أشكال رئيسية: البلعمة الذاتية الكبيرة، والبلعمة الذاتية الدقيقة، وCMA [5]. في البلعمة الكبيرة، يقوم غشاء عزل تم تشكيله حديثًا باحتجاز البروتينات والعضيات الخلوية.

ينضج هذا الغشاء بعد ذلك وينغلق في حويصلة ذات غشاء مزدوج تسمى الجسيم البلعمي الذاتي [5]. يمكن أن تتحلل محتويات جسيمات البلعمة الذاتية بواسطة إنزيمات الليزوزوم.

أثناء الالتهام الدقيق، يتم التقاط المكونات الموجودة داخل الخلايا مباشرة بواسطة الغشاء الليزوزومي عن طريق الغزو [19،20]. يتم بعد ذلك تسليم الشحنات المغمورة إلى التجويف عن طريق قطع الحويصلة للتحلل اللاحق [6،20،21].

تشارك البلعمة الذاتية الدقيقة بشكل عام في الإزالة المستمرة للعضيات والبروتينات داخل الخلايا [20]. في المقابل، لا يتطلب CMA تكوين الحويصلة ويتضمن التعرف على الشحنات وتسليم الركائز إلى الليزوزومات بدلاً من ذلك [6].

يستهدف CMA، بطريقة فريدة، ركائز البروتين بشكل انتقائي وينقلها مباشرة إلى تجويف الليزوزوم للتحلل [8]. ويفترض أن وظيفة CMA تقتصر على الثدييات والطيور [22]، على الرغم من الحفاظ على مسارات الالتهام الذاتي الأخرى من الخميرة إلى الثدييات.

الأهم من ذلك، أنه تم اكتشاف نشاط CMA في العديد من أنواع خلايا الثدييات المختلفة، بما في ذلك الخلايا الليفية [23]، وخلايا الكبد [24]، والخلايا النجمية [18]، والخلايا العصبية الأولية [25]، والبلاعم [26]، والخلايا الجذعية [26]، والخلايا التائية. [27]، وخلايا الشبكية [28]، ومجموعة كبيرة من الخلايا السرطانية من أصول مختلفة [13].

علاوة على ذلك، تم إجراء دراسات CMA باستخدام الليزوزومات المعزولة من الكبد [29] والطحال [30] ومناطق المخ المختلفة [25] والكليتين [31]. وتختلف مستويات نشاط CMA اعتمادًا على نوع الخلية والظروف الخلوية.

يتم تنشيط CMA إلى الحد الأقصى في معظم الخلايا تحت ظروف الإجهاد ويساهم في التحلل الانتقائي للبروتينات والعضيات غير المرغوب فيها أو التالفة [8،9].

يوفر التحلل الانتقائي بواسطة CMA آلية مهمة لمراقبة الجودة للحفاظ على ثبات البروتينات داخل الخلايا وتجنب السمية البروتينية [32،33]. أثناء المجاعة الطويلة، يمكن إعادة تدوير الأحماض الأمينية وتوفير الطاقة للخلايا [10،33].

أثناء الالتهام الذاتي الناجم عن الجوع، يمكن تنشيط الالتهام الذاتي الكلي عن طريق الجوع لمدة 30 دقيقة ويصل إلى ذروته بعد 4-6 ساعات من العلاج، بينما يتم تنشيط CMA بعد 8-10 ساعات ويصل عمومًا إلى الذروة بعد 3 أيام من المجاعة [10،23،33 ].

يمكن أن تكون انتقائية CMA مفيدة في ظل الظروف التي تتطلب التمييز بين أنواع مختلفة من البروتينات للتحلل. إن تنشيط تحلل البروتين عبر CMA أثناء المجاعة الطويلة سيزود الخلايا بالأحماض الأمينية المجانية اللازمة للحفاظ على تخليق البروتين [10،34].

بالإضافة إلى ذلك، فإن تنشيط CMA أثناء الإجهاد التأكسدي المعتدل أو بعد التعرض للمركبات التي تقلل من الثبات البروتيني يسمح بالإزالة الانتقائية للبروتينات التالفة أو المتغيرة في ظل هذه الظروف [12].

علاوة على ذلك، فقد ثبت أن إزالة البروتين الانتقائية من خلال CMA تؤدي وظائف تنظيمية مهمة في المسارات الأيضية ومسارات إصلاح الحمض النووي [24،35].

CMA مهم لمساعدة الجهاز المناعي على تنظيم استجابة الخلايا التائية CD4+، حيث يعمل CMA بشكل انتقائي على تحلل المنظمات السلبية لتنشيط الخلايا التائية [27]. ويشارك التحلل الانتقائي عبر CMA في دورة الخلية والنسخ عن طريق تقليل عدد الإنزيمات أو عوامل النسخ في الخلايا [30،36،37].

3. الآلية الجزيئية الأساسية لـ CMA

CMA هو شكل من أشكال التحلل الانتقائي للبروتينات العصارية الخلوية حيث يتم نقل البروتينات المستهدفة مباشرة إلى الغشاء الليزوزومي. لكي تكون البروتينات ركائز CMA، يجب أن تحتوي على نموذج استهداف محدد في تسلسل الأحماض الأمينية الخاصة بها.

يمكن تقسيم العملية الأساسية لـ CMA إلى الخطوات التالية: (I) التعرف على الركيزة وتسليمها إلى الليزوزوم؛ (II) ربط الركيزة بالغشاء الليزوزومي؛ (III) إزفاء الركيزة من خلال الغشاء الليزوزومي؛ و (رابعا) تدهور الركيزة في التجويف الليزوزومي (الشكل 1) [4،6].

في الخطوة الأولى من عملية CMA، يتم التعرف على بروتينات الركيزة الخلوية التي تحتوي على نموذج البنية الخماسية الببتيد KFERQ بواسطة Hsc70، وهو عضو عصاري خلوي من عائلة مرافق Hsp70 [7]. يتم بعد ذلك تسليم مركب الركيزة البروتينية إلى السطح الليزوزومي.

ثانيًا، يرتبط مجمع الركيزة بالغشاء الليزوزومي، بمساعدة البروتين الغشائي المرتبط بالليزوزوم 2A (LAMP2A) [38]. يتم بعد ذلك تجميع مونومرات LAMP2A في هياكل متعددة القسيمات، مما يشكل مجمع النقل الذي يمكّن من نقل الركائز إلى التجويف الليزوزومي.

يمكن أن ترتبط الركائز بـ LAMP2A في حالة مطوية ولكن يجب أن يتم فردها حتى يتم نقلها إلى تجويف الليزوزوم [39]. ثالثًا، يتم فتح البروتينات الأساسية ثم نقلها عبر الغشاء الليزوزومي.

يوجد شكل من أشكال Hsc70 يقع داخل الليزوزوم (lys-Hsc70) الذي يعزز انتقال الركيزة. وأخيرا، تتحلل بروتينات الركيزة بسرعة عن طريق البروتياز داخل الليزوزوم.

يتم تنظيم نشاط CMA بإحكام للحفاظ على ثبات البروتينات الخلوية. يعتمد تنظيم CMA على جوانب متعددة، مثل مستوى LAMP2A في الليزوزوم، ومستوى Hsc70، وحالة الشكل المشابه لـ KFERQ للركيزة [1].

يمكن أن يتأثر نشاط CMA أيضًا بمعدل التجميع/التفكيك لمجمع الإزاحة ووجود lys-Hsc70 داخل التجويف الليزوزومي [4،8].
تعتبر الآليات التعويضية بين CMA وأنظمة تحلل البروتين داخل الخلايا الأخرى مهمة لضمان ثبات البروتينات الخلوية المناسبة [40].

على الرغم من وجود اختلافات محددة في الآليات الجزيئية الأساسية بين هذين المسارين الالتهاميين الذاتيين، إلا أن البلعمة الكبيرة وCMA مرتبطان ارتباطًا وثيقًا أثناء عملية تحلل الليزوزومية [41].

في الواقع، يمكن تنظيم الالتهام الكلي في ظل ظروف معيبة لـ CMA [23]. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن يؤدي تثبيط البلعمة الكبيرة إلى تنشيط عملية CMA [42].

من الجدير بالذكر أن UPS ونظام الالتهام الذاتي-الليزوزومي يقترنان وظيفيًا في تحلل البروتينات الزائدة أو التالفة للحفاظ على التوازن الخلوي وضمان بقاء الخلايا العصبية [43،44].

الأهم من ذلك، أن CMA وUPS يتعاونان لتحلل المنتج الجيني لمنظم الكالسينورين 1، الذي تم ربط الإفراط في التعبير عنه بمتلازمة داون والأمراض العصبية AD [45].

للمزيد من المعلومات:1950477648nn@gmail