الالتهام الذاتي بوساطة المرافق في الأمراض التنكسية العصبية والإهانات العصبية الحادة في الجهاز العصبي المركزي الجزء 3

6. الهتافات العصبية الحادة وCMA

6.1. إصابات الدماغ المؤلمة

يبدأ TBI سلسلة من العمليات الفيزيولوجية المرضية المتعددة، بما في ذلك مسار تحلل البروتينات الشاذة، مثل البلعمة الكبيرة وUPS [96،97]. تعتبر أنظمة التحلل هذه نشطة استجابة لظروف الإجهاد المختلفة بعد الإصابة الدماغية المؤلمة. إن تقليل البروتينات السامة الشاذة عبر عملية الالتهام الذاتي قد يوفر تأثيرًا وقائيًا لعصاب الأعصاب بعد الإصابة الدماغية المؤلمة [98،99].

العمليات الفيزيولوجية المرضية هي العمليات التي تحدث فيها تغيرات غير طبيعية في عضو أو نظام في جسم الإنسان، مما يؤدي إلى خلل وظيفي. عادة، تؤدي مثل هذه التغييرات إلى مشاكل مختلفة في الجسم، لكنها لا تؤثر بالضرورة على الذاكرة.

ومع ذلك، في بعض العمليات الفيزيولوجية المرضية، قد تتأثر الذاكرة بالفعل. على سبيل المثال، مرض الزهايمر هو مرض تنكس عصبي شائع يفقد فيه المرضى وظائف المخ تدريجيًا وتتأثر ذاكرتهم بشدة. وذلك لأن المرض يتسبب في تكوين تشابكات وترسبات الألياف العصبية بشكل مستمر في الدماغ، مما يؤدي إلى تدمير الاتصال بين الخلايا العصبية.

مشكلة أخرى تتعلق بالعمليات الفيزيولوجية المرضية هي السكتة الدماغية. السكتة الدماغية هي مرض ناجم عن تمزق أو انسداد الأوعية الدموية في الدماغ. وفي هذه الحالة، تموت بعض خلايا الدماغ بسبب نقص الأكسجين وإمدادات الدم. وعلى غرار مرض الزهايمر، قد يؤثر هذا المرض أيضًا على الذاكرة.

ومع ذلك، ينبغي التأكيد على أن معظم العمليات الفيزيولوجية المرضية لا تؤثر على الذاكرة. يعد الحفاظ على حالة صحية جيدة أحد العوامل المهمة في ضمان الأداء الطبيعي للدماغ. سواء كان الأمر يتعلق بالسيطرة على ارتفاع ضغط الدم والسكري، أو الإقلاع عن التدخين، أو اتباع نظام غذائي صحي، فإن هذه العادات يمكن أن تساعدنا في الحفاظ على الحيوية الوظيفية في سنواتنا اللاحقة وحماية ذاكرتنا.

وأخيرا، يجب أن نتحدث أيضا عن طبيعة الذاكرة. الذاكرة هي وظيفة معقدة للغاية تتضمن العمل المنسق لمناطق متعددة في الدماغ. حتى لو كنا نعاني من عملية فسيولوجية مرضية معينة، فلا يزال بإمكاننا تحسين قوة دماغنا من خلال تدريب الدماغ وتدريب الذاكرة بشكل فعال. هذا الموقف الإيجابي والممارسة الإيجابية هو ما يجب أن نأخذه دائمًا في الاعتبار في الحياة. يمكن ملاحظة أننا بحاجة إلى تحسين الذاكرة، ويمكن لـ Cistanche تحسين الذاكرة بشكل كبير لأن Cistanche يمكنه أيضًا تنظيم توازن الناقلات العصبية، مثل زيادة مستويات الأسيتيل كولين وعوامل النمو، وهي مهمة جدًا للذاكرة والتعلم. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لـ Cistanche أيضًا تحسين تدفق الدم وتعزيز توصيل الأكسجين، مما يضمن حصول الدماغ على التغذية والطاقة الكافية، وبالتالي تحسين حيوية الدماغ والقدرة على التحمل.

انقر الآن لتحسين وظائف المخ

الأهم من ذلك، أظهرت دراسة سابقة أن تعبير LAMP2A زاد في الخلايا العصبية وانتشرت الخلايا الدبقية الصغيرة في نموذج الفئران لـ TBI [16]. في تلك الدراسة، حدث تنظيم LAMP2A من 3 إلى 15 يومًا بعد TBI.

أظهرت دراسة أخرى باستخدام نموذج فأر من TBI أيضًا أن تعبير LAMP2A تم تنظيمه في الدماغ المصاب [100]. تشير هذه النتائج إلى أنه يمكن تنشيط مسار CMApathway في الأنسجة العصبية التالفة بعد TBI.

أظهرت دراسة حديثة أن Annexin A1 peptide Ac2-26 ينشط عملية CMA لتحلل IKK وبالتالي تقليل تعبير TNF في الثقافات الدبقية الصغيرة [101].

تشير هذه النتائج إلى وجود آلية مضادة للالتهابات مرتبطة بعملية CMA في الخلايا الدبقية الصغيرة [101]. ومن المثير للاهتمام أن منظم المعلومات الصامت 1 (Sirt1) قام بتنشيط CMA عن طريق تنظيم تعبير B1 (Dnajb1) من عائلة بروتين الصدمة الحرارية DnaJ وبالتالي تنشيط الخلايا النجمية الموهنة وفقدان الخلايا العصبية بعد الفئران TBI [100].

مجتمعة، تشير هذه النتائج إلى أن تنشيط مسار CMA الذي يتبع TBI قد يكون له تأثير وقائي عصبي لتخفيف التفاعلات الالتهابية وتقليل تلف الأنسجة العصبية في الدماغ المصاب [100].

ومع ذلك، فإن الوظيفة الفعلية لـ CMA في TBI لا تزال مجهولة إلى حد كبير. وبالتالي ستكون هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتوضيح الآليات الفيزيولوجية المرضية والوقاية العصبية لـ CMA بعد TBI.

6.2. نقص التروية الدماغية

تعد السكتة الدماغية الإقفارية أحد الأسباب الرئيسية للوفاة والمراضة لدى البشر. وقد أشارت الدراسات السابقة إلى أن الإفراط في تنشيط مسارات الالتهام الذاتي يمارس تأثيرًا وقائيًا لعصاب الأعصاب في إصابة الدماغ الإقفارية [102،103].

تم الإبلاغ عن أن Hsc70 وHsp40 يتم التعبير عنهما بشكل تآزري في الخلايا العصبية في المناطق المعرضة للخطر استجابةً لفقر الدم شبه الفتاك [104]. مزيج من Hsc70 وHsp40 يمنع التكوين الكلي وموت الخلايا المبرمج في الخلايا العصبية [105].

أظهرت دراسة أخرى أن تنظيم LAMP-2Aexpression وتراكم LAMP-2الليزوزومات الإيجابية LAMP-2A تم إحداث حالات نقص تروية الدم في الخلايا العصبية في المختبر [17]. في نموذج حيواني لنقص تروية الدماغ، انخفض التعبير LAMP -2 بشكل طفيف حتى يومين بعد نقص التروية ثم زاد المستوى بشكل ملحوظ بعد سبعة أيام من نقص التروية [17].

تشير هذه النتائج إلى أن CMA ربما يتم تنشيطه في ظل ظروف نقص تروية الدماغ وقد يسهل بقاء الخلايا العصبية. أدى حجب LAMP-2التعبير باستخدام siRNA إلى زيادة موت الخلايا العصبية بعد نقص تروية الدماغ. [17].

بالإضافة إلى ذلك، فإن إعطاء حمض الميكوفينوليك، وهو منشط قوي لـ CMA، أنقذ موت الخلايا بوساطة نقص الأكسجة في نموذج نقص تروية الدماغ. علاوة على ذلك، فإن الببتيد المنفذ للغشاء والذي يرتبط بشكل خاص بالكيناز 5 المعتمد على السيكلين (CDK5) مع نموذج استهداف CMA (Tat-CDK5-CTM) يمكن أن يعزز تدهور CDK5، مما يقلل من موت الخلايا العصبية [106].

بالإضافة إلى ذلك، أدى Tat-CDK5-CTM أيضًا إلى تقليل منطقة الاحتشاء وفقدان الخلايا العصبية وتحسين الوظائف العصبية في نموذج فأر الاحتشاء الدماغي [106]. مجتمعة، تشير هذه النتائج إلى أن تعزيز نشاط CMA قد يؤدي إلى تسريع إزالة البروتين التالف، وبالتالي المساهمة في بقاء الخلايا العصبية بعد نقص تروية الدماغ.

6.3. إصابة الحبل الشوكي

يعد تدهور المكونات المختلة داخل الخلايا عبر عملية الالتهام الذاتي خطوة حاسمة في الحفاظ على التوازن الخلوي استجابةً لأشكال مختلفة من الإجهاد، بما في ذلك الحرمان من المغذيات، ونقص الأكسجة، وأنواع الأكسجين التفاعلية، وتلف الحمض النووي، وإجهاد الشبكة الإندوبلازمية (ER) [15،99،107،108].

قدمت العديد من الدراسات السابقة أدلة تجريبية على أن الالتهام الذاتي هو طريق أساسي للوقاية من الخلايا لتقليل تلف الأنسجة العصبية الثانوية والضعف الوظيفي بعد اصابات النخاع الشوكي [99,109–111].

لقد أبلغنا سابقًا أن تعبير بروتين LAMP2A تم تنظيمه بشكل كبير في الأنسجة العصبية التالفة بعد اصابات النخاع الشوكي في الفئران [18]. تم زيادة التعبير عن LAMP2A في الخلايا العصبية المختلفة، مثل الخلايا العصبية، والخلايا النجمية، والخلايا الدبقية الصغيرة، والخلايا الدبقية الصغيرة، في الحبل الشوكي المصاب [18]. أشارت هذه النتائج إلى أنه تم تنشيط CMA في الأنسجة العصبية التالفة بعد اصابات النخاع الشوكي.

ومن المثير للاهتمام أن نتائجنا أظهرت أيضًا أن عدد الخلايا المعبرة عن LAMP2A زاد من 24 ساعة وبلغ ذروته في 3 أيام، واستمر لمدة 7 أيام على الأقل بعد الإصابة. تشبه الدورة الزمنية للتعبير LAMP2A تلك الخاصة بموت الخلايا المبرمج بعد اصابات النخاع الشوكي [112-114].

يعتبر موت الخلايا المبرمج سببا رئيسيا للضرر الثانوي بعد اصابات النخاع الشوكي [112,114]. ولذلك، قد يتم تنظيم نشاط CMA استجابةً لتلف الأنسجة العصبية الثانوية.

أظهرت دراسة سابقة أن هيستون دياسيتيلاز -6 (HDAC6) له وظيفة جزيئية تتمثل في تحفيز نزع الأسيتيل Hsp90 وزيادة التفاعل بين LAMP2A وHsp90، وبالتالي تنظيم نشاط CMA [115].

وأظهرت دراسة أخرى أن نقص HDAC6 يعيق نشاط CMA لمقاومة الإجهاد التأكسدي في المختبر [116]. بالإضافة إلى ذلك، يؤدي تثبيط HDAC6 إلى تسريع توليد أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) وتصلب الخلايا العصبية استجابةً لنقص الأكسجة ونقص التروية [116].

الأهم من ذلك، أنه يتم تنظيم كل من تعبيرات HDAC6 وLAMP2A في نموذج فأر من اصابات النخاع الشوكي [116]. مجتمعة، قد يكون لـ HDAC6 دور مهم في تنظيم نشاط CMA وربما هدف علاجي محتمل للعلاج الفعال لاصابات النخاع الشوكي.

ستكون هناك حاجة لمزيد من الدراسات لتوضيح الآليات الفيزيولوجية المرضية والحماية الخلوية لـ CMA بعد اصابات النخاع الشوكي. باختصار، أظهرت الدراسات السابقة دليلاً على أنه يمكن تنظيم نشاط CMA في الأنسجة العصبية التالفة بعد أنواع مختلفة من الإهانات العصبية الحادة، مثل احتشاء دماغي [17]، TBI [16]، وSCI [18].

لذلك، قد يلعب مسار CMA دورًا بيولوجيًا مهمًا ليس فقط في الأمراض التنكسية العصبية ولكن أيضًا في الإهانات العصبية الحادة للجهاز العصبي المركزي.

7. الإمكانات العلاجية لـ CMA للأمراض التنكسية العصبية

عادةً ما تنتج الأمراض التنكسية العصبية الرئيسية عن تراكم البروتينات الشاذة، كما هو موضح أعلاه. البروتينات الشاذة، مثل -synuclein وLRRK2 inPD وRCAN1 وبروتين Tau في AD وHtt في HD وTDP-43 في ALS وFTLD، هي ركائز CMA [4،14]. وبالتالي، فإن تنظيم نشاط CMA له إمكانات علاجية لعلاج الأمراض التنكسية العصبية الناجمة عن البروتينات الخاطئة [15].

كنهج علاجي، يمكن تعديل نشاط CMA بواسطة آليات جزيئية مختلفة، مثل تغيير مستوى LAMP2A في الليزوزومات، وتغيير مستوى Hsc70، وتغيير حالة الشكل المشابه لـ KFERQ. وقد اقترحت العديد من الدراسات أن تعزيز تعبير LAMP2A يزيد من تنظيم نشاط CMA. يمكن أن يكون هدفا علاجيا هاما.

أظهرت دراسة سابقة أن الفيروس المرتبط بالغدة المؤتلفة الذي يزيد من مستوى LAMP2A يحمي الخلايا العصبية الدوبامينية في المادة السوداء من التنكس الناجم عن السينوكلين [117].

بالإضافة إلى ذلك، تم الإبلاغ أيضًا عن وجود مركبات مختلفة، مثل أجيلداناميسين [118]، 6- أمينونيكوتيناميد [119]، الجلوكوز-6- مثبط هيدروجيناز الفوسفات [119]، سيليمارين [120]، الكافيين المزمن [121] ]، المنغنيز [122]، تريهالوز [123]، ب-أسارون [124]، والمركبات الأخرى المستخرجة من النباتات الطبية الطبيعية [125]، أو حتى العلاجات المركبة مع بورتيزوميب وحمض الهيدروكساميك سوبرويلانيليد (SAHA) [126]، يمكن أن تزيد مستويات LAMP2A وتفعيل مسار CMA.

ومع ذلك، فإن هذه المركبات غير قادرة على تنظيم مسار CMA على وجه التحديد ولديها العديد من الأهداف الأخرى. وبالتالي، من المهم تطوير معدلات CMA انتقائية يمكن استخدامها لإدارة الأمراض التي تصيب الإنسان. كشفت الدراسات الحديثة عن آلية جزيئية جديدة تتضمن تأثير إنزيمات deacetylase وmethyltransferase على نشاط المرافقات في عملية CMA.

وأفيد أيضًا أن هيستون دياسيتيلاز 10 (HDAC10) يزيل أسيتيل Hsc70 وينظم مسار CMA في المختبر [127]. بالإضافة إلى ذلك، يؤدي خروج HDAC10 في الخلايا إلى تراكم الليزوزومات الإيجابية لـ LAMP2A حول النواة، مما يؤدي إلى تنشيط CMA لتحلل ركيزة CMA المعروفة، GAPDH [128]. تشير هذه النتائج إلى إمكانات علاجية في تنظيم مرافقي Hsc لتنشيط CMA.

يتضمن النهج العلاجي الآخر تعديل حالة البروتينات المرضية التي تشبه KFERQ لجعلها مناسبة للتحلل عبر مسار CMA. أظهرت دراسة حديثة أن وضع علامات على قليلات الأميلويد مع عناصر KFERQ المتعددة عزز دخول الإندوسومات والليزوزومات، وبالتالي حماية الخلايا العصبية القشرية الأولية البشرية المستزرعة من السمية العصبية [82].

بالإضافة إلى ذلك، فإن استخدام محول يحتوي على نسختين من تسلسلات ربط polyQ واثنين من نماذج KFERQ المختلفة وجه بشكل محدد Htt المتحول إلى تدهور CMA، مما أدى إلى تحسين الأعراض في نموذج مرض AnHD [62]. الببتيد الاصطناعي الذي يحتوي على نموذجين للتعرف على CMA مدمج في نسختين من تسلسل الببتيد 1 (QPB1) المرتبط بالبوليجلوتامين يمكّن Htt من التدهور بواسطة CMA، مما يؤدي إلى تحسين تجميع Htt والسمية [62].

ومن المثير للاهتمام أن الجسم المضاد الجديد الذي يحتوي على شكل يشبه KFERQ كان قادرًا على التعرف على TDP-43 واستهدفه بالليزوسومات لتدهور CMA [129]. تشير هذه النتائج إلى أن تعديل حالة البروتينات الشاذة الشبيهة بـ KFERQ قد يكون استراتيجية علاجية جديدة لعلاج أمراض التنكس العصبي. يمكن أن يؤدي التعزيز الكيميائي لـ CMA إلى حماية الخلايا من الإجهاد التأكسدي والسمية البروتينية.

تعمل الإشارة من خلال مستقبل حمض الريتينويك ألفا (RAR) على منع نشاط CMA. ويمكن للمشتقات الاصطناعية لحمض الريتينويك بالكامل تحييد هذا التأثير المثبط على وجه التحديد [32]. في الآونة الأخيرة، تم الإبلاغ أيضًا عن أن الإنسان لديه وظائف جزيئية لمقاومة مثبطات CMA الذاتية وتعزيز التفاعل بين مرافق CMA Hsp90 ومستقبل CMA LAMP2A.

يمكن أن يعزز Humanin ونظائره مسار CMA عن طريق زيادة ربط الركيزة والانتقال إلى الليزوزومات وممارسة التأثيرات الوقائية للخلايا ضد موت الخلايا الناجم عن نقص الأكسجة [130]. وجدت دراسة أخرى أن الميتفورمين، وهو عقار يوصف عادة لمرض السكري من النوع 2، يمكن أن ينشط مسار CMA ويمنع تراكم لوحة الأميلويد في نموذج حيواني لمرض الزهايمر [85].

يتم توصيل أنظمة تحلل البروتين المختلفة للحفاظ على ثبات البروتينات الخلوية في ظل ظروف فسيولوجية ومرضية مختلفة. يتم تحقيق تحلل البروتين عبر CMA من خلال نظام الالتهام الذاتي القائم على الليزوزوم وبالتالي يتفاعل مع الالتهام الذاتي الكلي وUPS [4،40،131]. وبالتالي، فإن النهج العلاجي الذي ينشط مسارات CMA، والبلعمة الذاتية الكبيرة، وUPS يجب أن يوفر تأثيرات تكميلية أو تآزرية في استعادة توازن البروتين [40].

ومع ذلك، فإن الآلية الجزيئية المشاركة في التفاعل بين مسارات تحلل البروتين المختلفة لم يتم توضيحها بشكل كامل. إن استكشاف الآليات الكامنة وراء الحديث المتبادل بين CMA، والبلعمة الكبيرة، وUPS قد يسهل تطوير استراتيجية علاجية فعالة لاستعادة ثبات البروتينات في العديد من الأمراض التنكسية العصبية.

8. الإمكانات العلاجية للـ CMA في حالات الإهانات العصبية الحادة

بعد الإهانات العصبية الحادة للجهاز العصبي المركزي، بما في ذلك الاحتشاء الدماغي، و TBI، و اصابات النخاع الشوكي، يمكن أن تحدث الإصابة الثانوية بواسطة آليات جزيئية مختلفة، مثل الإجهاد التأكسدي والتهاب الأعصاب في الدماغ والحبل الشوكي [132,133]. ترتبط هذه الإصابة الثانوية بأمراض متعددة مرتبطة بموت الخلايا العصبية والتنكس العصبي، مما يؤدي إلى تفاقم تلف الأنسجة الأولي في الجهاز العصبي المركزي [112،113،132].

يمكن أن يكون الضرر الثانوي هدفًا علاجيًا محتملاً للعلاج الفعال للإهانات العصبية الحادة التي تصيب الجهاز العصبي المركزي. أظهرت العديد من الدراسات السابقة أن تنشيط عملية الالتهام الذاتي يمكن أن يمارس تأثيرًا وقائيًا عصبيًا ضد الأضرار الثانوية بعد إصابة الجهاز العصبي المركزي الحادة [99,134]. والجدير بالذكر أن العديد من الدراسات اقترحت أن تنظيم نشاط CMA قد يساعد في تقليل تلف الأنسجة العصبية الثانوية بعد الإهانات العصبية الحادة للجهاز العصبي المركزي [6].

كما هو مذكور أعلاه، فإن حمض الميكوفينوليك المُعطى لتنشيط مسار CMA أنقذ موت الخلايا بوساطة نقص الأكسجة بعد نقص تروية الدماغ في نموذج في المختبر [17]. بالإضافة إلى ذلك، يزيد Tat-CDK5-CTM من تدهور CMA لـ CDK5، مما يقلل منطقة الاحتشاء وفقدان الخلايا العصبية ويحسن الوظائف العصبية في نموذج الفأر للاحتشاء الدماغي [106].

علاوة على ذلك، يمكن لـ HDAC6 تنظيم أستلة Hsp90 لتعزيز نشاط CMA وممارسة تأثير وقائي للأعصاب بعد اصابات النخاع الشوكي في الفئران [116]. يؤدي تنظيم تعبير Dnajb1 الناجم عن Sirt1 إلى تنشيط CMA وبالتالي تقليل فقدان الخلايا العصبية في نموذج فأر من TBI [100].

ولذلك، فإن تعزيز مسار CMA لإزالة البروتينات السامة قد يكون نهجًا علاجيًا جديدًا لتقليل تلف الأنسجة العصبية الثانوية بعد الإهانات العصبية الحادة. تؤدي الإهانات العصبية الحادة في الجهاز العصبي المركزي إلى إتلاف أنواع مختلفة من الخلايا العصبية، مثل الخلايا العصبية، والخلايا الدبقية قليلة التغصن، والخلايا النجمية، والخلايا الدبقية الصغيرة. مثل هذا الضرر لهذه الخلايا العصبية يسبب عمليات فيزيولوجية مرضية معقدة، بما في ذلك فقدان الخلايا العصبية على نطاق واسع، وإصابة محور عصبي، وإزالة الميالين، وتدمير حاجز الدم في الدماغ / الحبل الشوكي [132،133].

الأهم من ذلك، نشاط CMA يزداد ليس فقط في الخلايا العصبية ولكن أيضًا في الخلايا الدبقية الصغيرة في موقع الآفة بعد TBI وSCI [16,18]. تلعب الخلايا الدبقية الصغيرة أدوارًا مهمة مختلفة في الحماية العصبية والالتهاب العصبي بعد إصابة الجهاز العصبي المركزي الحادة [135-137].

كما هو موضح أعلاه، يعزز الببتيد Annexin A1 نشاط CMA لتحلل IKK وبالتالي يقلل من تعبير TNF في الخلايا الدبقية الصغيرة، مما يشير إلى وجود آلية مضادة للالتهابات مرتبطة بـ CMA [101]. بالإضافة إلى ذلك، يتم أيضًا تنظيم نشاط مسار CMA في الخلايا النجمية والخلايا قليلة التغصن بعد اصابات النخاع الشوكي في الفئران [18].

لقد تبين أن تنشيط CMA يقلل من تراكم السينوكلين في الخلايا النجمية والخلايا الدبقية قليلة التغصن في المختبر [138,139]. تم الإبلاغ عن انخفاض تراكم السينوكلين في الحبل الشوكي المصاب لتوفير تأثيرات وقائية عصبية، وتخفيف تلف المحور العصبي، وفقدان الخلايا العصبية، والتهاب الأعصاب بعد اصابات النخاع الشوكي [140 ].

وقد أشارت الدراسات السابقة أيضًا إلى أن نشاط الالتهام الذاتي يساهم في بقاء الخلايا قليلة التغصن ومنع فقدان المايلين بعد اصابات النخاع الشوكي [141]. مجتمعة، قد يؤثر تعديل نشاط CMA في أنواع مختلفة من الخلايا الدبقية على عمليات فيزيولوجية مرضية متعددة بعد الإهانات العصبية الحادة في الجهاز العصبي المركزي.

من المهم تحديد الآليات الجزيئية الكامنة وراء التفاعل بين CMA والأمراض المختلفة في الجهاز العصبي المركزي التالف. وقد اقترحت العديد من الدراسات أن ترسبات البروتينات الشاذة، مثل بروتين الأميلويد وبروتين تاو، يتم ملاحظتها في أدمغة المرضى بعد إصابات الدماغ المؤلمة [142] . يمكن أن يكون التراكم المرضي للبروتينات الشاذة بعد الإصابة الدماغية الرضية عامل خطر رئيسي للعديد من الأمراض التنكسية العصبية التقدمية، مثل مرض الزهايمر ومرض باركنسون [142,143].

يتسارع تراكم الأميلويد في الأدمغة المصابة، ويمكن أن تكون لويحات الأميلويد سببًا مرضيًا للأمراض التنكسية العصبية في المرحلة المزمنة من إصابات الدماغ المؤلمة [144,145]. يمكن أيضًا أن يحفز TBI تجميع بروتينات تاو، وهي سمة شائعة للعديد من الاضطرابات التنكسية العصبية [146]. الأهم من ذلك، أن تعزيز مسار CMA يمكن أن يقلل من تراكم بروتينات الأميلويد والتاو في الدماغ [4،6،85،117،147]. وبالتالي، فإن تنظيم CMA قد يساعد في إزالة البروتينات الشاذة السامة التي تسبب التنكس العصبي المتأخر بعد TBI.

9. ملاحظات ختامية ووجهات نظر مستقبلية

في العقد الماضي، أصبحت الآليات التنظيمية المشاركة في مسار تدهور CMA أكثر وضوحًا، مما أدى إلى توسيع فهمنا لأهمية الوظائف الخلوية لـ CMA [4،6،8].

هناك أدلة متزايدة على أن خلل CMA يرتبط بأمراض مختلفة في الأمراض التنكسية العصبية في الجهاز العصبي المركزي [1،4،6،14،15]. تم التعرف على البروتينات المسببة للأمراض الهامة باعتبارها ركائز CMA، مثل -synucleinin PD [60]، وبروتين Tau في AD [61]، وhuntingtin (Htt) في HD [62,63]، وTDP-43 في ALS وFTLD [64،65].

ومع ذلك، فإن معظم الدراسات السابقة المتعلقة بـ CMA في الجهاز العصبي المركزي قد ركزت على الأمراض التنكسية العصبية بدلاً من الإهانات العصبية الحادة، مثل TBI وSCI [6,14].

لا تزال وظيفة CMA في الإهانات العصبية الحادة في الجهاز العصبي المركزي مجال بحث متحرك وتم نشر أدلة محدودة حتى الآن. كما ذكرنا أعلاه، من المرجح أن يتم تنظيم نشاط CMA في الأنسجة العصبية التالفة بعد إصابة الجهاز العصبي المركزي الحادة [16،18،100،116]. لا تزال الوظيفة الفعلية لتنشيط CMA بعد الإصابة الحادة في الدماغ والحبل الشوكي غير معروفة. ولذلك، سيكون من الضروري إجراء المزيد من الدراسات لتقييم الارتباط المحتمل بين CMA والإهانات العصبية الحادة في الجهاز العصبي المركزي.

تم الإبلاغ عن مركبات مختلفة لزيادة مستويات LAMP2A وتنشيط مسار CMA [118-124]، كما هو موضح أعلاه. ومع ذلك، لا يمكن لهذه المركبات تنظيم مسار CMA بشكل انتقائي.

لذلك، من المهم تطوير مُعدِّلات CMA انتقائية يمكن استخدامها في العلاج السريري للأمراض التي تصيب الإنسان [4]. سيكون تطوير مُعدِّلات CMA الانتقائية الدوائية خطوة حاسمة نحو تنفيذ الاستراتيجيات العلاجية التي تهدف إلى تحسين التوازن الخلوي من خلال تنظيم CMA في الجهاز العصبي المركزي.

تم العثور على العديد من الأدوية والمنتجات الطبيعية المتاحة حاليًا المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء لتعزيز نشاط CMA [85,121,148,149]. قد يكون من الممكن ترجمة هذه الأدوية والمنتجات التي تعزز CMA إلى تطبيقات سريرية جديدة. ركزت التجارب السريرية التي تتضمن الالتهام الذاتي كهدف علاجي للأمراض التنكسية العصبية على البلعمة الذاتية الكبيرة، وليس CMA [150،151].

لم تستهدف أي تجربة سريرية حتى الآن CMA لعلاج أي من أمراض التنكس العصبي. سيكون من المهم تطوير أدوية جديدة يمكنها تعديل CMA بشكل انتقائي في الأعضاء المستهدفة لتعظيم التأثير العلاجي وتقليل السمية في الاستخدام السريري. قد يكون تعديل مسار CMA واعدًا لتطوير علاجات جديدة للأمراض التنكسية العصبية بالإضافة إلى الإهانات العصبية الحادة في الجهاز العصبي المركزي. ومع ذلك، لا يزال هذا المجال من البحث غير مستكشف إلى حد كبير.

هناك حاجة إلى مزيد من الجهود لتوضيح الوظيفة البيولوجية الفعلية لـ CMA في مختلف العمليات الفيزيولوجية المرضية في الدماغ والحبل الشوكي. من المهم أيضًا توضيح التفاعل بين CMA وأنظمة تحلل البروتين الأخرى. سوف تساعد الأبحاث المستقبلية حول هذه القضايا في تطوير تطبيقات سريرية جديدة لـ CMA لعلاج الأمراض التنكسية العصبية والإهانات العصبية الحادة في الجهاز العصبي المركزي.

مساهمات المؤلف: التصور، HK وKH؛ إعداد المسودة الأصلية للكتابة، HK وKH؛ مراجعة الكتابة والتحرير، HK وKH؛ التصور، هونج كونج، KH، وTM؛ الإشراف، TA وHO لقد قرأ جميع المؤلفين النسخة المنشورة من المخطوطة ووافقوا عليها.

التمويل: لم يتلق هذا البحث أي تمويل خارجي.

بيان مجلس المراجعة المؤسسية: لا ينطبق.

بيان الموافقة المستنيرة: لا ينطبق.

تضارب المصالح: المؤلفون يعلنون عدم وجود تضارب في المصالح.

مراجع

1. لي، دبليو؛ ني، T.؛ شو، ه؛ يانغ، J.؛ يانغ، س. ماو، Z. الالتهام الذاتي بوساطة مرافق: التقدم من مقاعد البدلاء إلى السرير. نيوروبيول.ديس. 2019, 122, 41-48. [CrossRef] [مجلات]

2. أمان الله، أ.؛ أوبادهياي، أ.؛ جوشي، V.؛ ميشرا، ر. جانا، NR؛ ميشرا، أ. تطوير الاستراتيجيات العصبية الحيوية ضد فشل البروستات: التحديات في التنكس العصبي. بروغ. نيوروبيول. 2017، 159، 1-38. [CrossRef] [مجلات]

3. حكمت مقدم، س.؛ زاري خورميزي، السيد؛ Pourrajab، F. الآليات الأساسية والأساليب العلاجية الكيميائية / البيوكيميائية لتحسين أمراض التنكس العصبي التي تسبب اختلال البروتين. العوامل الحيوية 2016، 43، 737-759. [المرجع المتقاطع]

4. أوزمندي إيريارت، ج.؛ ماثيو، أ. تأثير الالتهام الذاتي بوساطة المرافق في شيخوخة الدماغ: الأمراض التنكسية العصبية والورم الأرومي الدبقي. أمام. الشيخوخة العصبية. 2021، 12، 630743. [CrossRef] [PubMed]

5. ميزوشيما، ن.؛ ليفين، ب. كويرفو، صباحا؛ Klionsky، DJ Autophagy يحارب المرض من خلال الهضم الذاتي الخلوي. طبيعة 2008، 451،1069-1075. [CrossRef] [مجلات]

6. كوشيك، س.؛ كويرفو، AM قدوم عصر الالتهام الذاتي بوساطة المرافق. نات. القس مول. خلية بيول. 2018، 19، 365–381.[CrossRef] [مجلات]

7. شيانغ، إتش.-إل. تيرليكي، ريال. النبات، كب؛ Dice, JF دور 70- كيلو دالتون من بروتين الصدمة الحرارية في التحلل الليزوزومي للبروتينات داخل الخلايا. العلوم 1989، 246، 382-385. [CrossRef] [مجلات]

8. كويرفو، صباحا؛ وونغ، E. الالتهام الذاتي بوساطة مرافق: الأدوار في المرض والشيخوخة. الدقة الخلية. 2013، 24، 92-104. [المرجع المتقاطع]

9. النرد، الالتهام الذاتي بوساطة JF مرافق. الالتهام الذاتي 2007، 3، 295-299. [CrossRef] [مجلات]

10. كويرفو، أنام؛ كنشت، E.؛ تيرليكي، ريال. النرد، JF تنشيط مسار انتقائي لتحلل البروتينات الليزوزومية في كبد الفئران عن طريق المجاعة الطويلة. أكون. جي فيسيول. فيزيول. 1995، 269، C1200-C1208. [CrossRef] [مجلات]

11. هوبي، أنا؛ هاه.؛ كشيتيز، ف. أحمد، أنا؛ ليفتشينكو، أ. Semenza، GL الالتهام الذاتي بوساطة Chaperone يستهدف العامل المحفز لنقص الأكسجة -1 (HIF -1) لتدهور الليزوزومية. جي بيول. الكيمياء. 2013، 288، 10703-10714. [المرجع المتقاطع]

12. كيفين، ر.؛ كريستيان، سي؛ كنشت، E.؛ كويرفو، AM تفعيل الالتهام الذاتي بوساطة مرافق أثناء الإجهاد التأكسدي. مول.بيول. خلية 2004، 15، 4829-4840. [CrossRef] [مجلات]

For more information:1950477648nn@gmail.com