يمكن أن يحمي Cistanche إصابات نقص التروية في الكلى

جهة الاتصال: Audrey Hu Whatsapp / hp: 0086 13880143964 البريد الإلكتروني:audrey.hu@wecistanche.com

ليندمان 1 ، ليوني جي ويجيرمارس 1 ، سارانتوس كوستيديس 2 ، أوليج إيه مايبورودا 2 ، إيمي سي هارمس 3 ، وآخرون.

وظيفة الكسب غير المشروع المتأخرة هيمظهر من مظاهر إصابة ضخه نقص الترويةفي سياق زراعة الكلى. بينما مئات المداخلاتتقليل إصابة ضخه نقص التروية بنجاحفي النماذج التجريبية ، فشلت جميع التدخلات السريرية. فحص هذا التقييم السريري الاستكشافي الأصول الأيضية المحتملة لإصابة إعادة التروية الإقفارية السريرية التي تجمع بين البيانات من 18 عينة من الأنسجة قبل وبعد إعادة التروية مع 36 عينة من الدم الشرياني الوريدي المتسلسل على الكسب غير المشروع في ثلاث مجموعات دراسات. تضمنت هذه المجموعات الطعوم المتبرع الحي والمتوفى مع وظيفة الكسب غير المشروع المتأخرة وبدونها. استند تخصيص المجموعة على النتائج السريرية. تم استخدام Magic Angle NMR لتحليل الأنسجة واستخدمت المنصات القائمة على قياس الطيف الكتلي لتحليل البلازما. الجميعالكلىكانت وظيفية لمدة عام واحد. حدد تكامل البيانات الأيضية ملف تعريف تمييزي للتعرف على وظيفة الكسب غير المشروع المتأخرة في المستقبل. تميز هذا الملف الشخصي بتقويض ATP / GTP بعد ضخه (ضعف كبير في استعادة الفوسفوكرياتين وإنتاج الزانثين المستمر (ناقص)) وتلف الأنسجة المستمر بشكل كبير. حدث فشل في استعادة الفوسفات عالي الطاقة على الرغم من تحلل السكر النشط ، وأكسدة الأحماض الدهنية ، وانحلال الجلوتامين ، والبلعمة الذاتية ، والمتعلقة بعيب على مستوى معقد أوكسوجلوتارات ديهيدروجينيز في دورة كريبس. تأخر وظيفة الكسب غير المشروع السريرية بسبب إصابة ضخه بسبب نقص التروية المرتبطة بانهيار التمثيل الغذائي بعد ضخه. وبالتالي ، يجب أن تركز الجهود المبذولة لإخماد وظيفة الكسب غير المشروع المتأخرة بسبب إصابة إعادة التروية الدماغية على الحفاظ على الكفاءة الأيضية ، إما عن طريق الحفاظ على سلامة دورة كريبس و / أو عن طريق تجنيد مسارات الإنقاذ الأيضي. الكلية الدولية (2020) 98 ، 1476-1488 ؛ https://doi.org/10.1016/ j.kint.2020.07.026

الكلمات الرئيسية: ATP ؛ وظيفة الكسب غير المشروع المتأخرة تحلل السكر. إصابة ضخه نقص التروية. التمثيل الغذائي؛ الفسفرة التأكسدية

آثار cistanche: منعإصابة نقص تروية ضخه

إصابة ضخه نقص التروية (IRI)هي ظاهرة زيادة تلف الأنسجة بعد إعادة ضخ الأنسجة الدماغية السابقة. 3،4 وهكذا ، تظهر فجوة متعدية بين النماذج قبل السريرية والسياق السريري.

وظيفة الكسب غير المشروع المتأخرة (DGF) هي مظهر من مظاهر IRI في الإعدادالكلى5 يتم تعريف DGF على أنه الحاجة إلى غسيل الكلى في الأسبوع الخامس أو الأسابيع الأولى بعد الزرع .6 على الرغم من أن DGF نادر للغاية في سياق إجراءات الكسب غير المشروع من متبرع حي ، إلا أنه يؤثر على ما يصل إلى 90 بالمائة من عمليات زرع الكسب غير المشروع للمتبرعين المتوفين. أظهر العمل وجود ارتباط بين DGF الحادث وتحلل السكر الطبيعي بعد إعادة التسريب. وقد يكون ناتجًا عن خلل في التمثيل الغذائي (أو عيوب). كان الهدف من هذه الدراسة هو إجراء تحليل متعمق للاستجابات الأيضية لنقص تروية ضخهمع وبدون IRI (DGF). يعتمد هذا التقييم الأيضي الاستكشافي على نهج متكامل ومحل زمنياً يتضمن تقييمًا متسلسلًا لاختلافات التركيز الشرياني الوريدي (AV) على الطعوم المعاد ترقيعها والتنميط المتوازي لخزعات الكسب غير المشروع (الأنسجة). تم تضمين ثلاث مجموعات دراسية: ترقيع من طعوم متبرع متوفى مع أو بدون IRI لاحقًا وطعوم متبرع حي. تم تخصيص مجموعة الطعوم من المانحين المتوفين (þDGF و –DGF ، على التوالي) بأثر رجعي على أساس نتائجهم السريرية. تم تضمين الطعوم من متبرع حي كمرجع لأن هذه الطعوم مرتبطة باسترداد وظيفي فوري بعد ضخه. لتغطية الجوانب الأولية للتوازن الأيضي ، كان التركيز في هذه الدراسة على المجموعات الأيضية الإجمالية التالية: استقلاب النوكليوتيدات ثلاثي الفوسفات ، الأحماض الدهنية (ب) - الأكسدة ، تحلل السكر / تحلل الجلوتامين ، الالتهام الذاتي ، دورة كريبس (العيوب) ، وتلف الخلايا. يتم تقديم البيانات وفقًا لذلك.

(المراسلات: Jan H. Lindeman، Department of Surgery، Leiden University Medical Center، PO Box 9600، 2300 RC Leiden، The Netherlands. 2020 ؛ تم النشر على الإنترنت 8 أغسطس 2020)

آثار cistanche: منعإصابة نقص تروية ضخه

النتائج

ضمت عينة الدراسة 53 مريضا. تم الحصول على خزعات الأنسجة المزدوجة من 18 مريضًا ، وتم إجراء أخذ عينات AV متتالية في 36 مريضًا. أخذ مريض واحد كلا الخزعتين وخضع لأخذ عينات AV. تظهر التفاصيل السريرية لمجموعات الدراسة الثلاث في الجدول التكميلي S1A (خزعات الأنسجة) و S1B (أخذ عينات AV). تطلبت جميع حالات DGF عمليات غسيل متعددة على مدار فترة زمنية لا تقل عن 7 أيام ، وأظهرت جميعها تعافيًا وظيفيًا مناسبًا. لم يطلب أي من المتبرعين المتوفين دون DGF غسيل الكلى بعد الزرع. كان بقاء الكسب غير المشروع لمدة عام 100 بالمائة.

اكتشفنا أولاً الاختلافات المفترضة في التواقيع الأيضية لمجموعات المانحين الثلاثة (الطعوم الحية [المرجعية] للمانحين ، الطعوم المتبرع المتوفى –DGF ، و þDGF [IRI] الطعوم المتبرعة المتوفاة) عن طريق رسم خريطة التمثيل الغذائي للبلازما (الاختلافات AV) لـ { {1}} دقيقة النقطة الزمنية بعد ضخه (الشكل 1 أ) واستقلاب الأنسجة(خزعات الأنسجة) لـ 40- نقطة زمنية بعد ضخه (الشكل 1 ب). تم اختيار هذه النقاط الزمنية لتجنب التداخل من تلاشي المستقلبات التي تراكمت أثناء نقص التروية أو التخزين البارد ، أو التي كانت مكونات لسائل الحفظ (على سبيل المثال ، تبييض الهيستيدين من الطعوم المتبرع بها على قيد الحياة ؛ يوضح الشكل التكميلي S1 الاستخدام الانتقائي لـ H [الهيستيدين] سائل الحفاظ على المعارف التقليدية في هذه الطعوم) .7 تم تلخيص النتائج (درجات z) لهذه النقاط الزمنية في خرائط الحرارة في الشكل 1 أ (الاختلافات AV) و 1 ب (الأنسجة). تم إجراء تجميع البيانات وفقًا للمجموعات الست التي تغطي جميع البيانات الأيضية: (1) هدم نوكليوزيد ثلاثي الفوسفات ، (2) أكسدة ب ، (3) تحلل السكر / تحلل الجلوتامين ، (4) الالتهام الذاتي ، (5) عيوب دورة كريبس ، و (6) تلف الخلايا.

تشير الخرائط الحرارية للاختلافات AV إلى التوقيعات الأيضية المتوازية للمتبرع الحي وتطعيم –DGF وتوقيع مميز بوضوح لطعوم þDGF (الشكل 1 أ). لوحظ وجود نمط مماثل ، وإن كان أقل وضوحًا ، بالنسبة لمستقلبات الأنسجة (الشكل 1 ب). أدى التعيين الحصري لطعوم DGF و þDGF (بدون الكسب غير المشروع للمتبرع الحي) إلى استنتاجات مماثلة (غير معروضة) ، مما يشير إلى أن تضمين بيانات المتبرع الحي (المرجع) في التحليل لم يتعارض مع استنتاجات التحليل. بشكل جماعي ، توفر البيانات توقيعًا إجماليًا لعملية التمثيل الغذائي للـ IRI الكلوي.

من أجل الوضوح ، يتم تقديم بيانات المستقلبات الفردية من حيث المجموعات الأيضية الست. لتجنب التداخل الناتج عن الغسل الأولي للمستقلبات التي تراكمت أثناء التخزين البارد خلال الخمس دقائق الأولى من ضخه ، تستند تقديرات الإطلاق أو الامتصاص الصافي بعد التروية إلى تكامل اختلافات AV لـ 10- إلى {{3 }} دقيقة فترات زمنية بعد ضخه (المنطقة الواقعة بين المنحنيات).

تشير المجموعة الخامسة من المستقلبات ("هدم نوكليوزيد ثلاثي الفوسفات") إلى أالمستمر بعد ضخهعدم الكفاءة الأيضية ("إيقاف الطاقة") في الطعوم مع DGF لاحقًا (þDGF). يستند هذا الاستنتاج إلى ضعف الانتعاش بعد ضخه من فوسفوكرياتين المخزن المؤقت للفوسفات عالي الطاقة في طعوم þDGF (P <0. 0="" 0="" 1="" ؛="" الشكل="" 2="" أ)="" ،="" ومن="" خلال="" المشاركة="" المستمرة="" -="" هدم="" أدينوزين="" ثلاثي="" الفوسفات="" غوانوزين="" ثلاثي="" الفوسفات="" (atp="" gtp).="" ينعكس="" هذا="" الأخير="" في="" الإطلاق="" المستمر="" (الاختلافات="" av)="" لهيبوكسانثين="" والزانثين="" (الشكل="" 2="" ب="" و="" ج="" ،="" p=""><0.0001 و="" 0.02="" ،="" على="" التوالي)="" ،="" منتجات="" التدهور="" النهائي="" لـ="" atp="" و="" gtp="" من="" هذه="" الطعوم.="" أظهرت="" بيانات="" خزعات="" الأنسجة="" قبل="" ضخه="" درجات="" متدرجة="" من="" تراكم="" الإينوزين="" والهيبوكسانثين="" في="" نهاية="" فترة="" التخزين="" الإقفاري="" ،="" مع="" أقل="" محتوى="" موجود="" في="" الأحياء="" وأعلى="" في="" الطعوم="" المانحة="" المتوفاة="" (الشكل="" 2="" د="" و="" هـ).="" كانت="" محتويات="" الأنسجة="" بعد="" ضخه="" (t="" ¼="" 40="" دقيقة)="" متشابهة="" ومنخفضة="" في="" جميع="" مجموعات="" المانحين="" الثلاثة="" (الشكل="" 2="" د="" و="">

حدث هدم ATP بعد ضخه في ترقيع DGF على الرغم من استعادة واضحة بعد ضخه من أكسدة الأحماض الدهنية ب (الشكل التكميلي S2) ، تحلل السكر / تحلل الجلوتامين المنشط (الشكل 3) ، والالتهام الذاتي (الشكل 4). أظهرت جميع أنواع الكسب غير المشروع الثلاثة استعادة موحدة لمحتوى الأنسجة b-hydroxybutyrate (الشكل التكميلي S2A) والتخليص الانتقائي (امتصاص) للأحماض الدهنية متوسطة السلسلة (C8-C12) من الدورة الدموية (الأشكال التكميلية S1 و S2B-E) ، مما يشير إلى التوحيد إعادة الأكسدة ب. ومع ذلك ، فإن تراكم أنسجة الأسيتيل كارنيتين في ترقيع المتبرعين المتوفين –DGF و DGF (الشكل التكميلي S2F) ، والغسيل (اختلافات AV) لأسيتيل كارنيتين من طعوم þDGF (الشكل التكميلي S2G ، P <0. 03)="" يعني="" ضمناً="" عيوب="" متدرجة="" في="" التخلص="" من="" مجموعات="" الأسيتيل="" المتكونة="">

عشب سيستانش

أظهر رسم خرائط لشبكات تحلل الجلوتامين / تحلل الجلوتامين (الشكل 3) مستويات متساوية من الجلوكوز في الأنسجة (الشكل 4 أ) وأكد تحلل السكر المستمر بعد ضخه كميزة حصرية لطعوم المانحين þDGF (بمعنى ، إطلاق اللاكتات والبيروفات المستمر (الشكل 3 ب وج ، P<0.0001 and=""><0.04, respectively)="" and="" release="" of="" the="" transamination="" products="" alanine="" and="" aspartate="" (figure="" 3e="" and="" f,="" p="" <="" 0.02="" and="" <="" 0.0001,="" respectively).="" serine="" (figure="" 4b)="" and="" phosphoserine="" (supplementary="" figure="" 3d)="" released="" from="" þdgf="" grafts="" may="" (partially)="" reflflect="" transamination="" of="" the="" glycolysis="" intermediate="" phosphoglycerate.="" persistent="" post-reperfusion="" glutamate="" release="" (figure="" 3k,="" p="" <="" 0.002),="" selective="" release="" of="" the="" transamination="" products="" alanine="" and="" aspartate="" (figure="" 3e="" and="" f),="" and="" exhaustion="" of="" the="" tissue="" asparagine="" pool="" (figure="" 3j,="" p="" <="" 0.03)="" in="" þdgf="" grafts="" imply="" continued="" post-reperfusion="" glutaminolysis="" (alanine)="" and="" glutamine="" shuttling="" (asparagine="" aspartate)8="" in="" the="" post-reperfusion="" phase="" of="" these="" grafts.="" moreover,="" the="" exclusive="" release="" of="" serine,="" methionine,="" and="" tyrosine="" (figure="" 4a–c,="" all="" ps="" <="" 0.0005),="" along="" with="" disposal="" of="" butyryl="" carnitine="" and="" isovaleryl="" carnitine="" (figure="" 4d="" and="" e,="" p=""><0.006 and=""><0.003, respectively),="" deamination="" products="" of="" the="" branched-chain="" amino="" acids9,10="" from="" þdgf="" grafts,="" but="" not="" from="" the="" other="" graft="" types="" (figure="" 4a–e),="" implies="">بعد ضخهالالتهام الذاتي في هذه الطعوم 11.

الشكل 1|خرائط حرارية مجمعة لاختلافات تركيز المستقلب الشرياني الوريدي على طعم المتبرع في 30 دقيقة ومحتويات مستقلب الأنسجة بعد 40 دقيقة من ضخه. (أ) خريطة حرارية مجمعة لتركيزات المستقلب الشرياني الوريدي عند t ¼ 30 دقيقة بعد ضخه. تمثل الأعمدة مجموعات المانحين الثلاثة (الطعوم الحية للمتبرعين [مجموعة مرجعية ، n ¼ 10] ؛ ترقيع المتبرعين المتوفين دون وظيفة الكسب غير المشروع المتأخرة لاحقًا [DGF {–DGF ، n ¼ 10}] ، وتطعيمات المتبرعين المتوفين باستخدام DGF لاحقًا [þDGF ، ن ¼ 16]). يتم تجميع المركبات وفقًا لمجموعات التمثيل الغذائي الخمس ، وفي كل مجموعة ، يتم تصنيفها بناءً على درجة z لمجموعة المتبرعين الأحياء. يعكس اللون الأخضر الامتصاص الصافي عن طريق الكسب غير المشروع ويعكس اللون الأحمر الإطلاق الصافي من الكسب غير المشروع. (واصلت)

الشكل 1 (تابع) (ب) خريطة حرارية مجمعة لمستقلبات الأنسجة المحددة في تحليل الرنين المغناطيسي النووي للزاوية السحرية للموارد البشرية لخزعات الكسب غير المشروع المأخوذة بعد 40 دقيقة من ضخه. تمثل الأعمدة مجموعات المانحين الثلاثة (مجموعة الجهات المانحة الحية [مجموعة مرجعية ، n ¼ 6 ، طعوم متبرع متوفى بدون DGF لاحقًا [–DGF ، n ¼ 6] ، وطعوم متبرع متوفى مع DGF لاحقًا [DGF ، n ¼ 6]). يعكس اللون الأحمر محتوى الأنسجة أعلاه ويعكس اللون الأخضر محتوى الأنسجة أسفل المتوسط ​​الهندسي للمجموعات الثلاث.

تراكم الأسيتيل كارنيتيني بعد ضخه (الأنسجة) في ترقيع –DGF و DGF (الشكل 2f) والأولية (الطعوم المتبرع الحي و- DGF) واستمرار (ترقيع DGF) إطلاق أسيتيل كارنيتيني (P <0. {{10)="" }}="" 3)="" تشير="" إلى="" عابر="" (ترقيع="" –dgf)="" أو="" ترقيع="" مستمر="" (þdgf)="" يضعف="" التخلص="" من="" أسيتيل="" أنزيم="" a="" بعد="" ضخه="" (الشكل="" التكميلي="" 2g).="" على="" الرغم="" من="" أن="" هذا="" التراكم="" قد="" ينتج="" عن="" تحلل="" السكر="" المفرط="" وأكسدة="" ب="" ،="" إلا="" أنه="" قد="" يشير="" أيضًا="" إلى="" ضعف="" التخلص="" من="" الأسيتيل="" نتيجة="" لعيوب="" دورة="" كريبس.="" بالنسبة="" إلى="" ترقيع="" þdgf="" ،="" يتم="" دعم="" الآلية="" الأخيرة="" من="" خلال="" الإطلاق="" الانتقائي="" والمستمر="" لدورة="" krebs="" الوسيطة="" a-ketoglutarate="" (الشكل="" 5="" ج="" ،="" p=""><0.0005) كميزة="" حصرية="" في="" هذه="" الطعوم="" وعن="" طريق="" التعافي="" الضعيف="" لسكسينات="" الأنسجة="" في="" ترقيع="" þdgf="" (الشكل="" 5="">

مجموعة خامسة من المستقلبات التمييزية تتعلق بتلف الخلايا المستمر. تتضمن هذه المجموعةبعد ضخهإطلاق اليوراسيل ، وهو علامة ثابتة لتلف الخلية 12،13 (الشكل التكميلي S3A ، P <0. 0="" 0="" 0="" 1)="" ومشتقات="" الأحماض="" الأمينية="" المرتبطة="" التحلل="" المائي="" للبلازماوجينات="" (أي="" ،="" فوسفو-إيثانول="" أمين="" ،="" إيثانولامين="" ،="" فسفو="" سيرين="" ؛="" الشكل="" التكميلي="" s3bd="" ،="" p=""><0. 0="" 01="" ؛="" الشكل="" التكميلي="" s1).="" على="" الرغم="" من="" عدم="" وجود="" فروق="" av="" بالنسبة="" للكولين="" في="" مجموعة="" þdgf="" (p="" 0.60)="" ،="" فإن="" هذه="" الملاحظة="" على="" النقيض="" من="" امتصاص="" الكولين="" الصافي="" في="" المتبرع="" الحي="" ومجموعة="" –dgf="" (p=""><0.0001 و="" 0.02="" ،="" على="" التوالي).="" وبالتالي="" ،="" في="" ترقيع="" þdgf="" ،="" قد="" يتم="" إخفاء="" التحلل="" المائي="" لبلازما="" الكولين="" عن="" طريق="" امتصاص="" الكولين.="" يتم="" دعم="" هذه="" الآلية="" من="" خلال="" الإطلاق="" الانتقائي="" والتدريجي="" للبيتين="" ،="" وهو="" منتج="" أكسدة="" الكولين="" في="" مجموعة="" þdgf="" (الأشكال="" التكميلية="" s3g="" ،="" p=""><>

تربط الملاحظات السابقة حادث IRI بالمثابرةبعد ضخههدم ATP وتلف الخلايا المستمر في سياق فشل الميتوكوندريا وتفعيل مسارات حال السكر ومحلل الدهون (الشكل 6). بالنظر إلى الدور الحيوي لـ ATP في التوازن الخلوي والبقاء على قيد الحياة ، فقد كان من المنطقي أن توظيف المسارات التجديدية المساعدة لـ ATP (بمعنى مستقل عن التنفس الميتوكوندريا) سيكون مفيدًا. في هذا السياق ، أخذنا في الاعتبار إينوزين ، وهو نوكليوزيد يمكن أن يولد ATP من خلال مسارات غير تقليدية. كما هو مبين في الشكل 7 ، لم ينقذ إيصال الإينوزين الوقائي ولا الإنقاذي (بتركيزات تصل إلى 10 ملي مول / لتر) استنفاد ATP بعد الشلل الأيضي الناجم كيميائيًا.

الشكل 3|تحلل الجلوتامين بعد ضخه. منحنيات الفروق الوريدية الشريانية (المنحنى الأحمر شرياني ، المنحنى الأزرق وريدي). خزعات الأنسجة (الرسوم البيانية الشريطية): تمثل الأشرطة البيضاء خزعات ما قبل ضخه ؛ تمثل الأشرطة الرمادية خزعات ما بعد ضخه (t ¼ 4 0 دقيقة بعد ضخه). * ف <0.05. (أ)="" محتويات="" الأنسجة="" الجلوكوز.="" (ب="" -="" ط)="" وسيطة="" تحلل="" السكر:="" اللاكتات="" ،="" البيروفات="" ،="" الألانين="" ،="" الأسبارتات="" ،="" والأسباراجين.="" (ك="" ،="" ل).="" يتوسط="" تحلل="" الجلوتامين="" الجلوتامين="" والجلوتامات.="" الرنين="" المغناطيسي="" النووي="" للأنسجة="" (nmr="" ؛="" n="" 6="" لكل="" مجموعة):="" (أ)="" استعادة="" جلوكوز="" الأنسجة="" في="" المتبرع="" الحي.="" (د="" ،="" و="" ،="" ح)="" تعكس="" محتويات="" الأنسجة="" المستقرة="" من="" اللاكتات="" ،="" والألانين="" ،="" والأسبارتات="" غسل="" هذه="" المركبات="" الوسيطة="">

الشكل 3 (تابع) من الكلية. (ي) أسباراجين الأنسجة غير القابلة للقياس في وظيفة الكسب غير المشروع المتأخرة (DFG) خزعات ما بعد ضخه. فروق التركيز الشرياني الوريدي (ن ¼ 1 0 ، 1 0 ، و 16 في المجموعات الحية ، –DGF ، و þDGF ، على التوالي): (ب ، ج) اللاكتات المستمر بعد ضخه (P <0. 0="" 0="" 01)="" والبيروفات="" (p=""><0.04) من="" هذه="" الطعوم.="" (هـ)="" ألانين="" (p=""><0.02) ،="" (ز)="" حمض="" الأسبارتيك="" (p=""><0.0001) ،="" و="" (ك)="" إطلاق="" الغلوتامات="" (وظيفة="" الكسب="" غير="" المشروع="" المتأخرة="" (طعوم="" dgf="" تشير="" إلى="" تحلل="" السكر="" الطبيعي="" في="" p=""><0.002) من="" طعوم="" þdgf="" تشير="" إلى="" أكسدة="" الجلوتامين="" المستمرة="" في="" هذه="" الطعوم="" لم="" يلاحظ="" وجود="" اختلافات="" كبيرة="" في="" av="" بالنسبة="" للجلوتامين="">

آثار cistanche: منعأمراض الكلى

نقاش

من هذه الدراسة ، التي تم إجراؤها في سياق زراعة الكلى السريرية ، تظهر صورة IRI (DGF) كنتيجة لفشل إعادة التروية اللحظي والمستمر تقريبًا للفسفرة المؤكسدة وتحلل السكر الطبيعي النشط غير القادر على الحفاظ على توازن الطاقة. في المقابل ، يتم استنفاد أحواض الفوسفات عالية الطاقة بشكل تدريجي ، ولا يمكن الحفاظ على سلامة الخلايا ، مما يؤدي إلى تلف الأنسجة المستمر.

تستند هذه الدراسة السريرية إلى تكامل البيانات الأيضية المستمدة من خزعات الأنسجة المأخوذة مباشرة قبل ضخه و 40 دقيقة بعده ومن التقييم المتسلسل لاختلافات AV على الكسب غير المشروع المعاد استخدامه. لا توفر هذه الفروق الأذينية البطينية مؤشرًا على وتيرة ومدة التكيفات الأيضية (الذكور) فحسب ، بل تسمح أيضًا بتوجيه الاتجاهات التي لوحظت في خزعات الأنسجة المقترنة وتقدير تصفية المستقلب (على سبيل المثال ، اللاكتات) أو الامتصاص من (على سبيل المثال ، متوسط - سلسلة الأحماض الدهنية) الدورة الدموية .15،16 يتم توضيح دقة نهج AV بوضوح من خلال بيانات أسيل كارنيتين ، والتي لا تظهر فقط امتصاصًا انتقائيًا للأحماض الدهنية متوسطة السلسلة ولكنها تشير أيضًا إلى أن أنواع الكارنيتين غير المشبعة من نوع C14 تتراديسينويل وتتراديكادينيل كارنيتين تتصرف بشكل مشابه للأحماض الدهنية متوسطة السلسلة (البيانات التكميلية S1) وقد لا تعتمد على ناقلات الأحماض الدهنية المحددة .17 في الواقع ، في عملية تحليل البيانات ، لوحظ أن الاعتماد الوحيد على خزعات الأنسجة من شأنه أن يحجب معظم الاستنتاجات في هذه الدراسة لأن غالبية المستقلبات المتكونة يتم تطهيرها بشكل فعال في الدورة الدموية. تُظهر تركيزات الدم الشرياني المستقرة الحفاظ على توازن الدم ، وبالتالي ، يتم التخلص بشكل فعال من المستقلبات التي يتم إطلاقها أو امتصاصها أو تجديدها في مكان آخر. لاحظ أنه ، في سياق كلى المتبرع المتوفى والإطار الزمني للدراسة ، فإن تصفية البول ليست عامل تداخل لأن جميع طعوم المتبرع المتوفى كانت متقطعة في الدم خلال فترة القياس بالدقيقة 40-.

يحدد رسم خرائط البيانات البصمة الأيضية التي تعتبر تمييزية تمامًا بالنسبة لـ IRI. على وجه التحديد ، تتميز مرحلة إعادة ضخ الطعوم مع DGF المستقبلي بشكل موحد ومميز بضعف شديد في الفسفرة المؤكسدة (نقص الأكسجة النسيجي) وتحلل السكر المعياري التعويضي غير قادر على الحفاظ على تجديد ATP. يعتمد الاستنتاج الأخير على الاسترداد غير الكامل لمخزن الفوسفات عالي الطاقة phosphocreatine وعلى تقويض ATP / GTP المستمر بعد ضخه والذي ينعكس من خلال إطلاق الزانثين المستمر (hypo). في الواقع ، تقريب خسائر الأدينوزين لطعوم þDGF على أساس إطلاق هيبوكسانثين (اختلافات AV) في 30 دقيقة بعد ضخه (التقريب على أساس معدلات تدفق ما بعد ضخه ، متوسط ​​20أنسجة الكلىالكتلة ، 21 ومحتويات ATP الكلوية 22) تقترح قرب استنفاد تجمع الطعم ATP لمدة 30 دقيقةبعد ضخه. قد يؤدي الاستنفاد الخطير لمجمع ATP إلى إغلاق تقويضي يجعل الخلية غير مستجيبة لإعادة تكوين القوى المحركة للبروتون التي تدفع توليد ATP ، مما يجعل الخلية غير مستجيبة لاستراتيجيات الإنقاذ.

قد يكون عيب ATP بعد ضخه ونقص الأكسجة النسيجي في طعوم DGF أساس الإطلاق الانتقائي للأحماض الأمينية المرتبطة بالتحلل المائي للفوسفوليبيدات (plasmalogens) في ترقيع DGF. حددت الدراسات التجريبية التحلل المائي للبلازماوجينات والفوسفوليبيدات كخاصية مبكرة لنقص الأكسجة في الأنسجة ، وقد تم وصف التحلل المائي للبلازماوجينات في سياق إصابة الكلى الإقفارية. إنزيم الفوسفوليباز A2 المستقل الناتج عن التكوين المعقد الناجم عن نقص الأكسجة بين الفوسفوليباز والعنصر التنظيمي للفوسفوفركتوكيناز. لاحظ أن ديناميكيات التوقف بعد ضخه عن إفراز الإيثانولامين (phospho-) من المتبرع الحي وطعوم –DGF ، بالإضافة إلى الإطلاق المستمر في ترقيع þDGF ، قد يعكس درجات ومعدلات مختلفة من الانتعاش الأيضي. ومع ذلك ، في حين أن التقارير السابقة تشير إلى دور إنزيم فسفوليباز A2 ، 25 ، 26 المستقل عن الكالسيوم في العصارة الخلوية ، فإن الاختلافات الملحوظة في AV للبيتين و (phospho-) إيثانولامين تشير إلى تنشيط أكثر شمولاً للفسفوليباز الذي يتضمن أيضًا النوع C-phospholipases (الفوسفو-إيثانولامين) و D- فسفوليباز (إيثانولامين / كولين). وبالمثل ، قد ينعكس استنفاد نسيج الهليون (الشكل 4 ي) وإطلاق الأسبارتات (الشكل 4 ز) من الطعوم þDGF ضعف نشاط سينسيز الأسباراجين بسبب استنفاد ATP.

الشكل 4|تنشيط البلعمة بعد ضخه في طعوم وظيفة D المتأخرة (DGF). منحنيات الاختلافات الوريدية الشريانية (المنحنى الأحمر شرياني ، المنحنى الأزرق وريدي). خزعات الأنسجة (الرسوم البيانية الشريطية): تمثل الأشرطة البيضاء خزعات ما قبل ضخه ؛ تمثل الأشرطة الرمادية خزعات ما بعد ضخه (t ¼ 4 0 دقيقة بعد ضخه). * ف <0.05. (أ="" -="" ج)="" إطلاق="" ميثيونين="" وسيرين="" وتيروزين="" بعد="" ضخه="">

الشكل 5|عيب دورة كريبس بعد ضخه في الطعوم مع وظيفة الكسب غير المشروع المتأخرة في المستقبل (DGF). منحنيات الاختلافات في التركيز الشرياني الوريدي (AV) (المنحنى الأحمر شرياني ، المنحنى الأزرق وريدي). خزعات الأنسجة (الرسوم البيانية الشريطية): تمثل الأشرطة البيضاء خزعات ما قبل ضخه ؛ تمثل الأشرطة الرمادية خزعات ما بعد ضخه (t ¼ 4 0 دقيقة بعد ضخه). * P <{{1 0}}.="" 05.="" (a-h)="" الاختلافات="" av="" لدورة="" krebs="" الوسيطة="" (n="" ¼="" 10="" و="" 10="" و="" 16="" في="" المجموعات="" الحية="" ،="" dgf="" و="" þdgf="" ،="" على="" التوالي):="" الإطلاق="" المستمر="" لـ="" a-ketoglutarate="" (من="" dgf="" ترقيع="" ؛="" p=""><0.001) .="" (هـ="" ،="" ز)="" استعادة="" سكسينات="" الأنسجة="" بعد="" ضخه="" في="" ترقيع="" þdgf="" (p=""><>

حدث هدم ATP بعد ضخه في طعوم þDGF على الرغم من التنشيط الشامل للمسارات التقويضية: تحلل الجلوكوز ، وأكسدة الأحماض الدهنية متوسطة السلسلة (يتم تنشيطها بشكل موحد في جميع أنواع الكسب غير المشروع) ، وانحلال الجلوتامين (يتم تنشيطه أيضًا بشكل عابر عند إعادة ضخه في المتبرع الحي وتطعيم –DGF ) ، والالتهام الذاتي المنشط. في الواقع ، تم تحديد إطلاق ما بعد ضخه من الكارنيتين الإيزوفاليريل والبيوتريل ، ومنتجات إزالة الأمين من الأحماض الأمينية ذات السلسلة المتفرعة إيزوليوسين وليوسين ، 11 كمؤشرات بيولوجية تمييزية لـ DGF في المستقبل.

يُظهر الإطلاق المستمر لأسيتيل كارنيتين والبيروفات من طعوم þDGF أن التدفقات الناتجة عن المسارات التقويضية المنشطة تجاوزت القدرة التأكسدية. إن إطلاق الكيتوجلوتارات بعد ضخه ، والامتصاص الصافي لسيترات وأيزوسيترات سلائفه من الدورة الدموية ، وفشل استرداد سكسينات الأنسجة يعني أن الفسفرة المؤكسدة الضعيفة تنطوي على خلل في مستوى معقد أوكسوجلوتارات ديهيدروجينيز. على وجه التحديد ، لا تشير البصمة الأيضية الملحوظة والإطار الزمني للاضطرابات الأيضية إلى دور في التوجيه المعكوس لدورة كريبس في خلل التنظيم الأيضي المستمر ، مما يوفر دليلًا إضافيًا على أن الآلية المرصودة لـ IRI في القوارض لا تترجم بشكل كامل إلى الإنسان السياق 29.

قد يكون سبب نشاط نازعة هيدروجين الأوكسوجلوتارات الضعيف هو الضرر المرتبط بنقص التروية للمجمع 30 ولكنه قد يشمل أيضًا ، أو قد يكون مبالغًا فيه ،بعد ضخهقد يكون سبب نشاط نازعة هيدروجين الأوكسوجلوتارات الضعيف هو الضرر المرتبط بنقص التروية للمركب ، ولكنه قد يشمل أيضًا ، أو قد يكون مبالغًا فيه ، ضعف توافر عوامل أسيتيل الإنزيم المساعد أ ، و FADþ ، و NADþ بعد إعادة التروية. 31 بالنسبة لطعوم þDGF ، يمكن أن تحدث مثل هذه النواقص بسبب غسل أسيتيل الإنزيم المساعد بعد إعادة التسريب وحالة الأكسدة والاختزال الخلوية (إجهاد اختزالي مع ضعف توافر NADþ) ، وهي فكرة تدعمها نسبة منخفضة من اللاكتات إلى البيروفات في ترقيع DGF. 32.

لا يسمح هذا النهج الأيضي بتقييم مشاركة الجهاز التنفسي. ومع ذلك ، فقد حددنا في وقت سابق العيوب المرتبطة بنقص التروية في كل من المجمعات التنفسية الأولى والثانية. استحضار) الإهانة (الإهانات) لمكوك دورة الأكسدة والاختزال في الميتوكوندريا كريبس التي تحدث قبل أو خلال الدقائق الخمسية الأولى من ضخه. يؤدي الفشل في استعادة مستويات ATP إلى تنشيط مستمر وشامل لمسارات تقويضية ، مما يؤدي إلى استمرار أزمة الطاقة عن طريق استنفاد تجمع NADþ و FADþ الخلوي (إجهاد مختزل). . على عكس الأدينوزين ، فإن 34 إينوزين مستقر في البلازما ؛ تم تحديده كمصدر بديل لـ ATP في الخلايا التحليلية الإجبارية (أي الخلايا التي تفتقر إلى الميتوكوندريا) مثل كريات الدم الحمراء والخلايا الكلوية ناقصة التأكسج 36 ويتم استنفادها بعد إعادة التروية. لسوء الحظ ، لم تنقذ مكملات الإينوزين استنفاد ATP الخلوي بعد إيقاف التمثيل الغذائي القسري ، مما يترك مجالًا صغيرًا لاستراتيجيات الإنقاذ الأيضي التي تهدف إلى إخماد IRI ، مما يؤكد الاعتماد على الاستراتيجيات الوقائية للحد من IRI.

Tonify cistanche الكلى

هناك قيود على هذه الدراسة. نظرًا لوجود عدد كبير من المقارنات ، فإن احتمالية وجود خمسات كبيرة بسبب الصدفة العشوائية في وضع مقارنات متعددة عالية. على الرغم من أن استنتاجاتنا مدعومة بعلاقات بيولوجية سليمة ، فقد يتم الخلط بين النتائج بسبب القضايا المتعلقة بمقارنات متعددة.

قيد آخر هو أن الدراسة تستند إلى عينات سريرية. على هذا النحو ، لم يكن من الممكن تجميد المشبك المطلوب للتقييم المباشر لـ ATP وحالة الأكسدة والاختزال. نظرًا لأن المستقلب الذي تمت ملاحظته يختلف بوضوح عن ذلك المبلغ عنه في النماذج الحيوانية ويعكس فشل النظام ، لم نتمكن من إجراء تقييمات أكثر تفصيلاً في النماذج الحيوانية أو أنظمة خارج الجسم الحي مثل نظام قياس التنفس. النتائج في هذه الدراسة خاصة بـالكلى؛ وبالتالي ، قد تكون الاستنتاجات للأجهزة الأخرى مختلفة. يعتبر العمر المرتفع نسبيًا للمانحين في هذه الدراسة انعكاسًا للسكان المانحين في هولندا. الأهم من ذلك ، أن نتائج زراعة الأعضاء لمدة 10- عام لهولندا متساوية على الأقل مع البلدان التي يوجد بها متبرعون أصغر سنًا ، مثل الولايات المتحدة. 37 كما هو متوقع ، كانت غالبية حالات þDGF عبارة عن طعوم DCD. لاحظنا ما شابه ذلكملامح التمثيل الغذائيلطعوم DBD و DCD ؛ ومع ذلك ، من الواضح أن قوة هذه الدراسة الاستكشافية منخفضة للغاية لاكتشاف الاختلافات الدقيقة بين هذين النوعين من المتبرعين.

الشكل 7|فشل كل من العلاج الوقائي والإنقاذي في استعادة مستويات الأدينوزين ثلاثي الفوسفات (ATP). تم نقل خط الخلايا الكلوية PK -1 بشكل ثابت باستخدام جهاز استشعار PercevalHR flfluorescent الحيوي لنسبة ATP-to-adenosine diphosphate (ADP).

تم إحداث الشلل الأيضي المستحث كيميائياً عن طريق إضافة الروتينون / الأكتينوميسين / 2- deoxyglucose ، وتم رصد نسبة ATP إلى ADP (التألق النسبي). براون ، السيطرة ؛ أسود ، السيطرة على الشلل الأيضي. العلاج الوقائي بالأينوزين الأخضر (10 ملي مول / لتر) ؛ أحمر ، إنقاذ إينوزين في t ¼ 15 دقيقة بعد تحريض الشلل الأيضي.

في الختام ، تُظهر هذه الدراسة أن IRI الكلوي الإكلينيكي يسبقه انهيار استقلابي شبه فوري وما يرافقه من أزمة فوسفات عالية الطاقة. هذا النقص الأيضي العميق والمستمر وطبيعته الآنية (وما يترتب على ذلك من فرصة علاجية صغيرة) سوف يتداخلان مع أي تدخل صيدلاني يعتمد على توافر ATP. قد يفسر هذا ضعف قابلية ترجمة الفسفات قبل السريرية إلى الإعداد السريري. دقائق من ضخه. قد يتعلق هذا بالاختلافات الأساسية في فسيولوجيا الميتوكوندريا أو التمثيل الغذائي بين القوارض والثدييات الكبيرة (على سبيل المثال ، لا يحدث تراكم السكسينات الناجم عن نقص التروية في الكلى المتبرع بشريًا) .29 في هذا السياق ، من المهم الإشارة إلى أن جميع الكلى المزروعة معرضة إلىضخه نقص ترويةوهذه فقط مجموعة فرعية من الطعوم القطنية IRI (DGF). تم إجراء تخصيص المجموعة (þDGF أو –DGF) في هذه الدراسة بأثر رجعي ، وبالتالي فهو يميز بين ضخه نقص التروية و IRI. لا يمكن استبعاد أن ضخه نقص التروية في النماذج التجريبية 28،38-40 غير مهم لتحريك IRI.

على الرغم من الأضرار الجسيمة التي لحقت بها ، تعافت جميع طعوم þDGF في نهاية المطاف ، مما يشير إلى إمكانية تعافي ملحوظة بشرط توفر تدخلات التجسير (مثل غسيل الكلى). من الجدير بالملاحظة ، على الرغم من أن الأيضات المماثلة لـ DGF في الطعوم المأخوذة من متبرعين متوفين بعد موت الدماغ أو الموت القلبي تشير إلى آلية موحدة ، إلا أن هناك تأثيرًا متباينًا لـ DGF على بقاء الكسب غير المشروع على المدى الطويل لنوعين من المتبرعين .41 في الواقع ، على الرغم من DGF من الواضح أنه يؤثر على بقاء الطعوم المأخوذة من متبرعين متوفين بعد الموت الدماغي ، ولا يحدث ذلك في مثل هذه الطعوم المأخوذة من متبرعين بالقلب. يبدو أن هذا التباين يعكس إمكانات فائقة لاستعادة الطعوم من المتبرعين بالموت القلبي

طُرق

وافقت لجنة الأخلاقيات الطبية بالمركز الطبي لجامعة ليدن على بروتوكول الدراسة. تم الحصول على إقرار مكتوب من المريض. شملت هذه الدراسة ذات المركز الواحد 53 مريضًا خضعواالكلىالزرع: 37 خضع لعملية الكسب غير المشروع من متبرع متوفى و 16 لإجراء متبرع حي. على أساس النتائج السريرية (DGF) ، تم تخصيص متلقي الطعوم المانحة المتوفاة لمجموعة þDGF (ن ¼ 16) أو مجموعة DGF (ن ¼ 10). تم تعريف DGF بالحاجة إلى غسيل الكلى في الأسبوع الخامس بعد الزرع

تستند الدراسة إلى تكامل بيانات الأيض التي تم الحصول عليها من أخذ عينات الدم الشرياني الوريدي المتسلسل خلال نصف ساعة من إعادة التروية ، ومن خزعات الأنسجة المقترنة التي تم جمعها مباشرة قبل وبعد 40 دقيقة.

اعادة ضخ.

تم إجراء أخذ عينات الدم المتسلسلة AV على الكسب غير المشروع في 36 مريضًا (الجدول التكميلي S1A). تم جمع عينات الدم من الوريد الكلوي في 3 0 ثوانٍ ، و 3 ، و 5 ، و 10 ، و 20 ، و 30 دقيقة ، وعينات الشرايين في 0 و 10 و 30 دقيقة بعد ضخه 42. تم الحصول على الخزعات مباشرة قبل و 40 دقيقة بعد ضخه من 6 طعوم حية و 12 طعوم متبرع متوفى (الجدول التكميلي S1B ؛ كان لدى مريض واحد خزعات وأخذ عينات من AV).

تم إجراء تحليلات الأيض المستهدفة باستخدام إجراءات التشغيل القياسية باستخدام منصات قائمة على قياس الطيف الكتلي أو الرنين المغناطيسي النووي ذو الزاوية السحرية (خزعات الأنسجة). تم تلخيص المستقلبات التي تغطيها المنصات في الجدول التكميلي S1.

تم اختبار قدرة الإينوزين على إنقاذ النقص الأيضي أثناء الانهيار الأيضي في خط الخلايا الأنبوبية القريبة (LLC PK1) المنقولة بشكل ثابت باستخدام جهاز الاستشعار الحيوي PercevalHR flfluorescent ATP ثنائي فوسفات الأدينوزين.

فيما يتعلق بالإحصاءات ، تم إنشاء خرائط الحرارة على أساس درجات z لكل منهاالمستقلب. تم اختبار التغيرات داخل المجموعة في محتوى مستقلب الأنسجة عن طريق اختبار مان ويتني والاختلافات بين المجموعات بواسطة اختبار ويلكوكسون. تم تقدير الاختلافات AV باستخدام نموذج مختلط خطي. لم يتم إجراء التصحيح للاختبار المتعدد لأن جميع الملاحظات كانت جزءًا من الشبكات النظرية. يتم توفير التفاصيل المتعلقة بالمرضى والطرق في الطرق التكميلية.

استخراج cistanche

إفشاء

أعلن جميع المؤلفين عدم تضارب المصالح.

شكر وتقدير

يتم تمويل المرفق الأساسي للرنين المغناطيسي من قبل كلية الطب في NTNU Trondheim ، النرويج. تم تمويل هذه الدراسة جزئيًا من قبل مؤسسة الكلى الهولندية (استراتيجيات الإنقاذ الأيضي لتحسين نتائج الزرع ، مشروع 17O / 11).

المواد التكميلية

ملف تكميلي (PDF)

المرضى والطرق التكميلية.

الجدول S1. خصائص المريض وزرع الإجراءات التي تم فيها جمع خزعات الأنسجة المقترنة (أ) والتي تم فيها أخذ عينات AV (ب).

الجدول S2. تُستخدم المنصات ومستقلباتها في عينات AV.

الشكل S1. البيانات الأيضية الكاملة.

الشكل S2. إعادة أكسدة ب (الأحماض الدهنية متوسطة السلسلة) بعد ضخه.

الشكل S3. غسل انتقائي ومستمر بعد ضخه من اليوراسيل والأحماض الأمينية المرتبطة بالبلازماوجين من الطعوم مع DGF في المستقبل.

ملحق البيانات 1. بيانات AV الخام لمنصات acetylcarnitine ، والأحماض العضوية ، ومنصات الأحماض الأمينية.

ملحق البيانات 2. بيانات AV الخام لمنصة البيورين وبيريميدين.

المراجع

1. Gutteridge JMC، Halliwell B. الأنواع التفاعلية في المرض: أصدقاء أم أعداء؟ في: Halliwell B ، Gutteridge JMC ، محرران. الجذور الحرة في علم الأحياء والطب. أكسفورد ، المملكة المتحدة: مطبعة جامعة أكسفورد ؛ 2015: 511-638.

2. Davidson SM ، Ferdinandy P ، Andreou I ، وآخرون. استراتيجيات Multitarget لتقليل نقص تروية عضلة القلب / إصابة ضخه: موضوع مراجعة JACC للأسبوع. J آم كول كارديول. 2019 ؛ 73: 89-99.

3. Lefer DJ ، Bolli R. تطوير كونسورتيوم المعاهد الوطنية للصحة لتقييم ما قبل العيادة للعلاجات الوقائية للسيارة (CAESAR): تحول نموذجي في دراسات الحد من حجم الاحتشاء. هناك فارماكول كارديوفاسك ي. 2011 ؛ 16: 332-339.

4. كافايي كول إم ، بالا إس ، فيليدي أوغلو إي وآخرون. ملخص ورشة عمل FDA حول إصابة ضخه نقص التروية في زراعة الكلى. أنا زرع الأعضاء. 2013 ؛ 13: 1134-1148.

5. Schröppel B، Legendre C. تأخر وظيفة الكسب غير المشروع للكلية: من الآلية إلى الترجمة. الكلى Int. 2014 ؛ 86: 251-258.

6. مالون دي إتش ، سامرز دي إم ، برادلي جا ، إت آل. تحديد وظيفة الكسب غير المشروع المتأخرة بعد زراعة الكلى: الأبسط هو الأفضل. الزرع. 2013 ؛ 96: 885-889.

7. Wijermars LG ، Schaapherder AF ، de Vries DK ، وآخرون. يرتبط الانتعاش الأيضي المعيب بعد التروية مباشرة بوظيفة الكسب غير المشروع المتأخرة. الكلى Int. 2016 ؛ 90: 181–191.

8. تشانغ J ، فان J ، Venneti S ، وآخرون. يلعب الأسباراجين دورًا مهمًا في تنظيم التكيف الخلوي مع نضوب الجلوتامين. خلية مول. 2014 ؛ 56: 205-218.

9. Holecek M. العلاقة بين الجلوتامين والأحماض الأمينية متفرعة السلسلة والتمثيل الغذائي للبروتين. تَغذِيَة. 2002 ؛ 18: 130-133.

10. Newgard CB ، An J ، Bain JR ، et al. بصمة استقلابية متفرعة السلسلة مرتبطة بالأحماض الأمينية تميز البشر البدينين والنحيفين وتساهم في مقاومة الأنسولين. ميتاب الخلية. 2009 ؛ 9: 311-326.

11. دريك KJ ، Sidorov VY ، McGuinness OP ، وآخرون. الأحماض الأمينية كركائز أيضية أثناء نقص تروية القلب. إكسب بيول ميد (مايوود). 2012 ؛ 237: 1369-1378.

12. De Jong JW و Huizer T و Janssen M et al. الفوسفات عالي الطاقة ومخلفاتها. في: بايبر إتش إم ، بريوس سي جيه ، محرران. نقص التروية وضخه في جراحة القلب. دوردريخت ، هولندا: Springer ؛ 1993: 295-315.

13. van Os S و de Abreu R و Hopman J وآخرون. استقلاب البيورين والبيريميدين ونشاط الدماغ الكهربائي أثناء نقص الأكسجة في الحملان على المدى القريب. بيدياتر الدقة. 2004 ؛ 55: 1018-1025.

14. Blom HJ، De Vriese AS. لماذا تزداد مستويات الهوموسيستين في حالات الفشل الكلوي؟ نهج التمثيل الغذائي. J Lab Clin Med. 2002 ؛ 139: 262-268.

15. إيفانيسيفيتش J ، إلياس د ، ديجوتشي إتش ، إت آل. استقلاب الدم الشرياني الوريدي: قراءة لتمثيل التمثيل الغذائي داخل الأنسجة. مندوب علوم .2015 ؛ 5: 12757.

16. جانغ سي ، هوي إس ، زينج إكس ، وآخرون. تبادل المستقلبات بين أعضاء الثدييات المحددة كميا في الخنازير. ميتاب الخلية. 2019 ؛ 30: 594-606.

17. Bremer J. Carnitine- التمثيل الغذائي والوظائف. القس فيزيول. 1983 ؛ 63: 1420-1466.

18. Siggaard-Andersen O ، Fogh-Andersen N ، Gøthgen IH ، Larsen VH. حالة الأكسجين من الدم الشرياني والدم الوريدي المختلط. كريت كير ميد. 1995 ؛ 23: 1284-1293.

19. Stoica SC. الفوسفات عالي الطاقة والقلب البشري المتبرع. زرع القلب والرئة. 2004 ؛ 23: S244-S246.

20. ليسيك دبليو ، جونتاركزيك جي ، كوسيرادزكي إم ، إت آل. يمكن لقياسات تدفق الدم أثناء الجراحة في الطعوم الخيفية أن تتنبأ بوظيفة ما بعد الجراحة. عملية الزرع. 2007 ؛ 39: 371 - 372.

21. مولينا دك ، ديمايو فج. أوزان الأعضاء الطبيعية عند الرجال: الجزء الثاني - الدماغ والرئتين والكبد والطحال والكلى. أنا J الطب الشرعي ميد باثول. 2012 ؛ 33: 368-372.

22. هيمس دا ، بروسنان جيه تي. آثار نقص التروية على محتوى المستقلبات في كبد الفئران والكلى في الجسم الحي. بيوكيم J. 1970 ؛ 120: 105-111.

23. De Medio GE ، Goracci G ، Horrocks LA ، et al. تأثير نقص التروية العابرة على استقلاب الأحماض الدهنية والدهون في دماغ الجربوع. Ital J Biochem. 1980 ؛ 29: 412-432.

24. راو إس ، والترز كي بي ، ويلسون إل ، وآخرون. التغيرات المبكرة في الدهون في إصابة الكلى الحادة باستخدام شحوم SWATH إلى جانب تصوير الأنسجة MALDI. أنا J Physiol الكلوي Physiol. 2016 ؛ 310: F1136 – F1147.

25. بورتيلا د ، شاه إس في ، ليمان با ، وآخرون. دور الفوسفوليباز A2 المستقل عن الكالسيوم الخلوي المستقل في الإصابة بنقص الأكسجة في الأنابيب القريبة من الأرانب. ياء كلين إنفست. 1994 ؛ 93: 1609-1615.

26. هازن سي ، وولف إم جي ، فورد دا ، جروس آر دبليو. الارتباط السريع والقابل للانعكاس بين فسفوفركتوكيناز وأغشية عضلة القلب أثناء نقص تروية عضلة القلب. FEBS ليت. 1994 ؛ 339: 213-216.

27. Chinopoulos C. ما هي الطريقة التي تتحول بها دورة حامض الستريك أثناء نقص الأكسجة؟ الدور الحاسم لمركب نازعة الهيدروجين أ كيتوجلوتارات. الدقة J Neurosci. 2013 ؛ 91: 1030-1043.

28. Chouchani ET ، Pell VR ، Gaude E ، et al. التراكم الإقفاري للسكسينات يتحكم في إصابة ضخه من خلال الميتوكوندريا ROS. طبيعة سجية. 2014 ؛ 515: 431-435.

29. Wijermars LG ، Schaapherder AF ، Kostidis S ، وآخرون. تراكم السكسينات وإصابة نقص التروية - ضخه: من الفئران ولكن ليس الرجال ، دراسة في نقص التروية الكلوية - ضخه. أنا زرع الأعضاء. 2016 ؛ 16: 2741-2746.

30. Tretter L، Adam-Vizi V. Alpha-ketoglutarate dehydrogenase: هدف ومولد للإجهاد التأكسدي. شركة Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2005 ؛ 360: 2335-2345.

31. هيكل أ. الإنزيمات المساعدة داخل الخلايا كمؤشرات حيوية طبيعية لأنشطة التمثيل الغذائي والتشوهات في الميتوكوندريا. بيومارك ميد. 2010 ؛ 4: 241-263.

32. صن F و Dai C و Xie J وآخرون. القضايا البيوكيميائية في تقدير نسبة NAD / NADH الخالية من العصارة الخلوية. بلوس واحد. 2012 ؛ 7: e34525.

    ---