علاج أمراض الكلى: كيف يعمل أكسيد النيتريك (NO) على تنظيم وظيفة الكلى تلقائيًا؟

لمزيد من المعلومات: ali.ma@wecistanche.com

الجزء: إشارات أكسيد النيتريك في تنظيم الكلى وصحة القلب والأيض

ماتياس كارلستروم

يتزايد انتشار اضطرابات القلب والأوعية الدموية ، بما في ذلك ارتفاع ضغط الدم ، واضطرابات التمثيل الغذائي مثل داء السكري من النوع 2 (T2DM) في جميع أنحاء العالم. ترتبط هذه الاضطرابات ارتباطًا وثيقًا بتطور وتطورمرض كلوي، مما يزيد بشكل كبير من معدلات الاعتلال والوفيات لدى المرضى. العبء الاقتصادي المجتمعي الناتج هائل وهناك حاجة ماسة إلى مزيد من الفهم للآليات الفيزيولوجية المرضية الأساسية لتمكين تطوير استراتيجيات غذائية وعلاجية وقائية وعلاجية جديدة. الالكلى، الأنماط الظاهرية للقلب والأوعية الدموية والتمثيل الغذائي (أي ،مرض كلوي، أمراض القلب والأوعية الدموية ، و T2DM) مترابطة ، مما يشير إلى أن هذا الثالوث من الاضطرابات يشترك في آليات مرضية أساسية مشتركة. الأسباب الدقيقة لهذه الاضطرابات والتفاعلات بين أجهزة الأعضاء والآلية (الآليات) الفيزيولوجية المرضية المعقدة التي تكمن وراء بدء المرض والحفاظ عليه وتطوره معقدة وليست مفهومة تمامًا.

انقر للحصول على الفوائد الصحية للمسحوق و Cistanche لأمراض الكلى

الآليات المحتملة التي قد تساهم في تطويرمرض كلوي، وأمراض القلب والأوعية الدموية ، و T2DM تشمل ارتفاع السكر في الدم ، واستقلاب الدهون المتغير ، والتهاب منخفض الدرجة ، وفرط نشاط نظام الرينين - أنجيوتنسين - الألدوستيرون (RAAS) ، وزيادة نشاط العصب الودي ، وتغيير الكائنات الحية الدقيقة 3-6. بالإضافة إلى ذلك ، اقترحت العديد من الدراسات مساهمة كبيرة في زيادة توليد أنواع الأكسجين التفاعلي المشتقة من NADPH والمشتق من الميتوكوندريا (ROS) والإجهاد التأكسدي إلى جانب انخفاضأكسيد النيتريك(NO) النشاط الحيوي والخلل البطاني 7-1. رقم (أكسيد النيتريك) هو جزيء إشارات ثنائي الذرة قصير العمر يمارس تأثيرات متعددة عليهالكلى، وظائف القلب والأوعية الدموية والتمثيل الغذائي ، بما في ذلك تعديلكلويالتنظيم الذاتي ، ونقل السوائل والكهارل الأنبوبية ، ونغمة الأوعية الدموية ، وضغط الدم ، وتراكم الصفائح الدموية ، وتنشيط الخلايا المناعية ، وتوازن الأنسولين والجلوكوز ، ووظيفة الميتوكوندريا. الرأي الكلاسيكي هو أنأكسيد النيتريكتعد أنظمة synthase (NOS) المصدر الرئيسي لأكسيد النيتروجين الداخلي (أكسيد النيتريك)تشكيل - تكوين. ومع ذلك ، يوجد مسار بديل حيث من المفترض أن تكون منتجات الأكسدة الخاملة لأكسيد النيتروجين (أكسيد النيتريك)، أي النترات والنتريت غير العضويين ، يخضعان لتخفيضات متسلسلة لتكوين أكسيد النيتروجين وأنواع أكسيد النيتروجين الأخرى ذات الصلة الوثيقة به -1.

الدور المهم لـ NO (أكسيد النيتريك)في تنظيمالكلى، وظائف القلب والأوعية الدموية والتمثيل الغذائي في الصحة والمرض أدى إلى اهتمام كبير في تحديد طرق تعديل NO علاجيًا (أكسيد النيتريك)النشاط الحيوي. في هذه المراجعة ، أناقش الأدوار الفسيولوجية لـ NO (أكسيد النيتريك)، التأثيرات المباشرة وغير المباشرة التي يؤثر بها هذا الجزيءالكلىوظيفة، وارتباطه بمضاعفات القلب والأوعية الدموية. أسلط الضوء أيضًا على الأساليب الجديدة لاستعادة NO (أكسيد النيتريك)الاستتباب أثناء نقص NOS مع التركيز على بديل النترات- النتريت- NO (أكسيد النيتريك)التي يمكن تعزيزها عن طريق المدخول الغذائي ، لا سيما عن طريق تناول الخضار الورقية الخضراء.

تنظيم وتحسين وظائف الكلى: أكسيد النيتريك (NO) و cistanche

الكلاسيكية لا (أكسيد النيتريك)أنظمة synthase

رقم (أكسيد النيتريك)يتم إنشاؤه داخليًا عن طريق العديد من الخلايا في جميع أنحاء الجسم عبر ثلاثة أنظمة NOS مختلفة (الشكل 1) 1-1. يتم التعبير عن الخلايا العصبية NOS (nNOS ؛ المعروف أيضًا باسم NOS1) و NOS البطاني (eNOS ؛ المعروف أيضًا باسم NOS3) بشكل أساسي ، بينما يرتبط NOS المحرض (iNOS ؛ المعروف أيضًا باسم NOS2) بشكل أساسي بالظروف الالتهابية. الأكسجين ، NADPH و tetrahydrobiopterin (BH) هي ركائز مهمة بنفس القدر أو عوامل مشتركة تؤدي إلى توليد متساوي الأقطاب من NO (أكسيد النيتريك)و L- سيترولين 18،19. في البطانة ، NO مشتق من eNOS (أكسيد النيتريك)له دور مركزي في تنظيم تدفق الدم والحفاظ على سلامة البطانة. يتم تنظيم نشاط eNOS و nNOS بواسطة الكالسيوم داخل الخلايا ، الذي ينشط الكالمودولين. في المقابل ، يرتبط الكالودولين ويزيد من نشاط إنزيم NOS. ينتج عن هذه العملية NO (أكسيد النيتريك)- التفعيل الوسيط لأنزيم محلقة الجوانيلات القابل للذوبان (sGC) وزيادة تكوين GMP الدوري (cGMP) ، والذي ينشط كينازات البروتين المعتمدة على cGMP. يتوسط مسار إشارات NO-sGC-cGMP العديد من تأثيرات NO (أكسيد النيتريك)النشاط الحيوي على وظائف القلب والأوعية الدموية ، ب ، والتمثيل الغذائي 20. ومع ذلك ، تتشكل أنواع أكسيد النيتروجين الأخرى النشطة بيولوجيًا من تفاعلات NO (أكسيد النيتريك)يمكن أن تحفز مسارات إشارات فسيولوجية مهمة أخرى ، بما في ذلك التعديلات اللاحقة للترجمة للبروتينات ، بغض النظر عن إشارات cGMP 21-23 (الشكل 1). تشمل أنواع أكسيد النيتروجين النشطة بيولوجيًا نيتروسيل الهيم (heme-NO (أكسيد النيتريك)) 2 ، مجمعات ثنائي نيتروزيليرون²5 ، S-nitrosothiols ،nثاني أكسيد الايتروجين（NO） 7 ، ثلاثي أكسيد ثنائي النيتروجين ، نيتروسوبرسلفيد 8 ، نيتروكسيل ، وبيروكسينيتريت 3. أكسدة NO (أكسيد النيتريك)لتشكيل النتريت والنترات الأنيونات الأكثر استقرارًا يوفر أيضًا بعدًا NO (أكسيد النيتريك)مثل النشاط الحيوي.

يتم تعديل NOS أيضًا من خلال تعديلات ما بعد الترجمة المعقدة ، بما في ذلك الأسيلة ، والنتروزيل ، والفسفرة ، والأسيتيل ، والجليكوزيل ، والغلوتاثيون في مواقع مختلفة ، وكذلك عبر تفاعلات البروتين والبروتين وتنظيم التوطين تحت الخلوي ، والتي يمكن أن تزيد أو تقلل من نشاطها الأنزيمي { {2}}. التغيرات الحادة في نشاط nNOS و eNOS في الأوعية الدموية والكلىيتم تعديلها بشكل أساسي عبر آليات ما بعد الترجمة ، في حين يتم تنظيم التغييرات المزمنة في تخليق NOS عن طريق نسخ وترجمة eNOS أو nNOS 183435. يرتبط تنشيط نظام iNOS بعمليات التهابية ويؤدي إلى مستويات أعلى بكثير من NO (أكسيد النيتريك)من تلك التي يتم إنتاجها عن طريق التنشيط التأسيسي لأشكال NOS الأخرى. الزيادات الحادة الناتجة في NO (أكسيد النيتريك)لها تأثيرات مفيدة مضادة للميكروبات ضد البكتيريا والفيروسات والفطريات. ومع ذلك ، يرتبط تحريض iNOS أيضًا بالتهاب مزمن منخفض الدرجة في القلب والأوعية الدموية والتمثيل الغذائي والكلى الاضطرابات*.

يُعتقد عمومًا أن أنظمة NOS التأسيسية هي المصدر الرئيسي لأكسيد النيتروجين الداخلي (أكسيد النيتريك)الإنتاج والإشارات في ظل ظروف طبيعية وصحية ، ولكنها غالبًا ما تكون مختلة في الحالات المرضية بما في ذلك اضطرابات القلب والأوعية الدموية ومزمن الكلىمرض(كد) 7،8. يرتبط هذا الخلل الوظيفي بانخفاض NO (أكسيد النيتريك)النشاط الحيوي. الآليات التي تساهم في تقليل NO (أكسيد النيتريك)التكوين والإشارات المخترقة متعددة العوامل وتتضمن تعبيرًا منخفضًا عن NOS ، وتوافرًا محدودًا للركيزة ، وفك اقتران NOS ، ومستويات مرتفعة من مثبطات NOS الداخلية مثل ثنائي ميثيل الأرجينين غير المتماثل والإشارات المخترقة في حالات الإجهاد التأكسدي بسبب المسح المباشر بواسطة ROS أو أكسدة مجموعة الهيم في sGC （Fe² إلى Fe plus) ، مما يجعلها غير حساسة للتنشيط بواسطة NO9،9.

الشكل 1|مسار NoS والتأثيرات المحتملة لـ No على وظائف القلب والأوعية الدموية والكلى والتمثيل الغذائي.

أكسيد النيتريك(NO) يتكون داخليًا من ثلاثة أشكال إسوية مختلفة لأكسيد النيتريك (NOS): الخلايا العصبية NOS (nNOS) ، المحفزة (iNOS) والبطانية NOS (eNOS). يعتمد نشاط هذه الإنزيمات على الأكسجين ويتطلب ارجينين والعديد من العوامل المساعدة (كالودولين ، نيكوتيناميد أدينين ثنائي النوكليوتيد فوسفات (NADPH) ، رباعي هيدروبيوبترين (BH4) ، فلافين أدينين ثنائي النوكليوتيد (FAD) وفلافين أحادي نيوكليوتيد (FMN)). رقم (أكسيد النيتريك)يرتبط بموقع الهيم المختزل (Fe2 plus) من محلول الجوانيليل القابل للذوبان (sGC) ، والذي ينشط هذا الإنزيم ، مما يؤدي إلى تكوين المرسل الثاني GMP الدوري (cGMP) من GTP. رقم (أكسيد النيتريك)هو جزيء قصير العمر يتأكسد في الدم والأنسجة لتكوين النتريت (NO3−) والنترات (NO2−) وأنواع النيتروجين الأخرى النشطة بيولوجيًا. رقم (أكسيد النيتريك)ارتبط النشاط الحيوي بالعديد من التأثيرات الإيجابية في القلب والأوعية الدموية ،كلويوأنظمة التمثيل الغذائي ، بشكل رئيسي من خلال الآليات المعتمدة على cGMP ، على الرغم من الإبلاغ أيضًا عن آليات مستقلة عن cGMP. هذه الآليات متعددة العوامل وتتضمن تعديل وظيفة البروتين والخلايا المناعية ، وتخفيض إشارات الأنجيوتنسين 2 (Angi II) ، والإجهاد التأكسدي ، ونشاط العصب الودي ، وتعديل وظيفة الميتوكوندريا. معدل الترشيح الكبيبي GFR.

تعبير الكلى عن الأشكال الإسوية NOS

تم الإبلاغ عن التعبير عن جميع أشكال NOSisoforms الثلاثة و sGC في ملفالكلى، على الرغم من وجود بعض التناقضات فيما يتعلق بمستويات التعبير على طول النيفرون عند مقارنة البيانات من الدراسات البشرية والحيوانية. علاوة على ذلك ، يمكن أن تؤثر متغيرات لصق لـ nNOS و iNOS40،41 على نشاطها ووظيفتها. في البقعة الكثيفة ، تم الإبلاغ عن أن متغيرات لصق (أ ، و ص) لها تأثير كبير على وظيفة nNOS ، وبالتالي تعديل إفراز الرينين وآليات التنظيم الذاتي.

التعبير عن nNOS في البقعة الكثيفة و eNOS في ملفالكلىتم توثيق الأوعية الدموية باستمرار ؛ أبلغت بعض الدراسات وليس جميعها عن تعبير eNOS في الخلايا الظهارية الأنبوبية. في الإنسان الطبيعي السليمالكلىتم الكشف عن عينات الأنسجة وبروتين nNOS وتعبير mRNA في معظم أجزاء النيفرون ، بما في ذلك البقعة العميقة ، والنبيب القريب ، والطرف الصاعد السميك (TAL) من حلقة Henle ، والنبيبات البعيدة ، وقناة التجميع. تم التعبير عن eNOS فقط في البطانة ولم يتم اكتشاف iNOS في أي من المقاطع المختبرة. تم العثور على تعبير NOS ، الذي تم تأكيده باستخدام دراسات نشاط الإنزيم ، بشكل عام ليكون أعلى في القشرة منه في النخاع. تدعم البيانات المأخوذة من أطلس البروتين البشري هذه النتائج ، مما يشير إلى أن nNOS يتم التعبير عنه في الأنابيب القشرية ولكن ليس في الكبيبات وأن eNOS يتم التعبير عنه في الكبيبات ولكن ليس في الأنابيب. علاوة على ذلك ، يتم التعبير عن iNOS بمستويات منخفضة في الأنابيب ولكن ليس في الكبيبات. ما إذا كان تعبير iNOS التأسيسي له دور وظيفي في الصحة أم لاالكلىمثير للجدل ، لكن مجموعة كبيرة من الأدلة توضح زيادة تعبير ونشاط iNOS أثناء الحالات المرضية المرتبطة بالتهاب ، مثل إصابة نقص التروية - ضخه (IRI) 4 ، وانسداد الحالب 4 ، والتسمم الداخلي الناجم عن عديدات السكاريد الدهنية أو تعفن الدم ، و CKD.

نترات-نتريت- NO (أكسيد النيتريك)مسار

تفاعلات الأكسدة والاختزال مع الجذور الأخرى والمعادن الانتقالية ، مثل تلك الموجودة في بروتينات الهيم ، تستقلب بسرعة NO (أكسيد النيتريك)(~ 0. 05-1 s) لتشكيل أنواع أخرى من أكسيد النيتروجين أكثر استقرارًا ، بما في ذلك النتريت والنترات 051. حيث يتم إفراز هذه الأنيونات بشكل رئيسي بواسطةالكلى، مجموع إفرازها البولي الكلي (يسمى أكاسيد النيتروجين) خلال فترة 24- h غالبًا ما يستخدم لتقدير نشاط NOS لكامل الجسم. ومع ذلك ، يمكن أيضًا تحويل النترات والنتريت المتداولين مرة أخرى إلى NO النشط بيولوجيًا (أكسيد النيتريك)عن طريق الاختزال التسلسلي الداخلي ، أي النترات-النتريت- NO (أكسيد النيتريك)مسار 1-13 (الشكل 2).

علاوة على ذلك ، يساهم المدخول الغذائي بشكل كبير في تجمع الجسم من النترات والنتريت -5. يتم امتصاص النترات التي يتم تناولها والتي تدخل الدورة الدموية بشكل نشط بواسطة الغدد اللعابية ثم يتم تركيزها وإفرازها في اللعاب (تُعرف هذه العملية باسم الدورة الدموية المعوية للنترات). تظهر الأدلة المتراكمة أن البكتيريا المتعايشة في تجويف الفم لها دور حاسم في الخطوة الأولى لتقليل النترات إلى النتريت. (أكسيد النيتريك)وأنواع النيتروجين الأخرى ذات الخصائص النيتروجينية والنترة 7. ومع ذلك ، فإن معظم النترات / النتريت المبتلع يُعاد امتصاصه بسرعة وكفاءة في الجهاز الهضمي ويدخل الدورة الدموية حيث توجد عدة أنظمة غير إنزيمية (ديوكسي هيموغلوبين ، أوكسي ميوغلوبين) وأنظمة إنزيمية (زانثين أوكسيدوروكتاز (XOR) ، ومركبات خلوية أخرى في الميتوكوندريا ، وكبد) تقليل النتريت إلى NO (أكسيد النيتريك) 859- يمكن للنترات والنتريت إرسال إشارات ليس فقط عبر مسار مسار NO-sGC-cGMP التقليدي ولكن أيضًا عن طريق آليات عمل النيتروجين (yl) التي يتم التوسط فيها عبر أنواع النيتروجين الأخرى النشطة بيولوجيًا بشكل مستقل عن إشارات sGC-cGMP (الشكل 3) . يمكن أن تؤثر أنواع النيتروجين النشطة بيولوجيًا على الوظائف الخلوية المختلفة عن طريق تعديل البروتينات والدهون والنيوكليوسيدات والمعادن والدوران العابر / التحويل النتروجيني.

على عكس NO المعتمد على NOS (أكسيد النيتريك)جيل ، نترات-نيتريت- NO (أكسيد النيتريك)Pathway مستقل عن الأكسجين ويزيد من قوة أثناء ظروف توتر الأكسجين المنخفض (أي نقص الأكسجة ونقص التروية) وانخفاض درجة الحموضة. يمكن تفسير هذا التأثير من خلال تقليل النتريت غير الأنزيمي بكفاءة عن طريق البروتون في ظل ظروف حمضية أكثر. أثناء حالات نقص الأكسجين ، يساهم النشاط المعزز للإنزيمات مثل XOR وتكوين ديوكسي هيموغلوبين أيضًا في زيادة النشاط الحيوي لـ NO (أكسيد النيتريك)من خلال تسهيل اختزال النتريت ، وربما النترات أيضًا ، إلى NO (أكسيد النيتريك) 34- ومع ذلك ، فإن الإشارات بواسطة الأنواع النشطة بيولوجياً المشتقة من النترات والنتريت تحدث أيضاً أثناء نورموكسيا في البشر ، كما يتضح من خفض ضغط الدم وتوسع الأوعية بعد العلاج بالنترات والنتريت ، على التوالي (ستتم مناقشته بمزيد من التفصيل أدناه).

الشكل 2|توليد NO النشط بيولوجيًا (أكسيد النيتريك)في الثدييات. أكسيد النيتريكيُنظر إلى (NO) بشكل كلاسيكي على أنه يتم تشكيله عبر مسار NO synthase (NOS) ولكن يمكن أيضًا إنشاؤه عبر آلية مختلفة تمامًا ، مسار النترات (NO3 -) - nitrite (NO2 -) - NO pathway. خلال ظروف توتر الأكسجين الطبيعي ودرجة الحموضة ، يتأكسد أكسيد النيتروجين وأنواع النيتروجين الأخرى النشطة بيولوجيًا لتشكيل نتريت غير عضوي ونترات في الدم والأنسجة. يمكن إعادة تدوير NO3− و NO2− إلى NO وأنواع النيتروجين الأخرى النشطة بيولوجيًا عبر الأنظمة غير الأنزيمية والأنزيمية. هذا المسار البديل لتوليد أكسيد النيتروجين له أهمية خاصة أثناء توتر الأكسجين المنخفض (أي نقص التروية ونقص الأكسجة) والظروف الحمضية. بالإضافة إلى NO3− المشتق من NOS ، والذي يتكون بعد أكسدة NO ، فإن النترات الغذائية غير العضوية هي مساهم رئيسي في تجمع هذا الأنيون في الجسم. على وجه الخصوص ، تحتوي الخضراوات ذات الأوراق الخضراء والشمندر على مستويات عالية من النترات غير العضوية. تعد بكتيريا الفم المتعايشة ضرورية لتقليل NO3− إلى NO2− ، بينما يحدث تحويل NO2− إلى NO في البيئة الحمضية للمعدة والدورة الدموية نتيجة للأنظمة غير الأنزيمية والأنزيمية (على سبيل المثال ، deoxyhemoglobin (deoxy -Hb) و deoxymyoglobin (deoxy-Mb) و xanthine oxidoreductase (XOR) ومجمعات الميتوكوندريا). eNOS ، الظهارية NOS ؛ iNOS ، NOD محرض ؛ nNOS ، NOS العصبية.

الشكل 3|إشارات مستقلة باستخدام cgMp عبر أنواع النيتروجين النشطة بيولوجيًا. الأكسيد النيتريكأنظمة synthase (NOS) والتخفيضات التسلسلية للنترات (NO3−) والنتريت (NO2 تؤدي إلى تكوين أكسيد النيتريك (NO •) وأنواع النيتروجين الأخرى النشطة بيولوجيًا.يمكن أن تخضع هذه الأنواع لتفاعلات نترات أو نترات / نيتروسيل مستقلة عن GMP الدوري (cGMP) تشير وتعديل البروتينات والدهون والنيوكليوسيدات والمعادن وكذلك تحفز التحويل الصوتي ، والذي يمكن أن يغير التعبير الجيني ، وإشارات المستقبلات ، ونشاط الإنزيم ووظيفة الميتوكوندريا ، ويثير تأثيرات مضادة للأكسدة ، ومضادة للالتهابات ، ومضادة للالتهاب ومضاد للتقلص العضلي. ؛ eNOS ، الظهارية NOS ؛ heme-NO ، nitrosyl-heme ؛ iNOS ، NOS المستحث ؛ N2O3 ، ثلاثي أكسيد ثنائي النيتروجين ؛ nNOS ، NOS الخلايا العصبية ؛ NO2 • ، النيتروجين ثاني أكسيد؛ ONOO− ، بيروكسينيتريت ؛ SNO ، S- نيتروسوثيولس.

دور لا (أكسيد النيتريك)في التنظيم الذاتي الكلوي

كلويتعمل آليات التنظيم الذاتي معًا للحفاظ على تدفق الدم الثابت نسبيًا ومعدل الترشيح الكبيبي (GFR) على الرغم من الاختلافات فيكلويضغط التروية على مدى واسع (80-180 مم زئبق). هذه الآليات حاسمة لمنع الرضح الضغطي.

الاستجابة العضلية والتغذية الراجعة الأنبوبية الكبيبية يتم التوسط في التنظيم الذاتي إلى حد كبير من خلال الاستجابة العضلية ، وردود الفعل الأنبوبية الكبيبية المشتقة من البقعة (TGF) ، وتفاعلاتها 5. كلتا الآليتين تضبط نغمة ما قبل الكبيبة المتأخرة بشكل أساسي عن طريق التغييرات في القطر الشرياني الوارد ، وهو موقع المستجيب. علاوة على ذلك ، يتم تعديل نغمة وانقباض الشرايين الواردة من خلال تركيز وتفاعل العديد من المواد النشطة في الأوعية الدموية الداخلية ، بما في ذلك NO (أكسيد النيتريك)، أنجيوتنسين 2 (أنج 2) ، والأدينوزين ، داخل الجهاز المجاور للكبيبة ، وكذلك عن طريق نشاط الجهاز العصبي الودي -7.

الآليات التي تساهم في استجابات عضلي المنشأ و TGF وتفاعلاتها المعقدة في الصحة وارتفاع ضغط الدم ،مرض كلوي، ومرض السكري ، تنطوي على تغييرات في NO (أكسيد النيتريك)وإشارات ROS. TGF العضلي بالإضافة إلى تفاعلهما هما استجابة Mod و Tiulated by NO المشتق من NOS (أكسيد النيتريك). تأثير مثبطات NOS غير الانتقائية والانتقائية علىكلويتم تقييم التنظيم الذاتي ، بوساطة استجابات عضلي المنشأ و TGF ، في نماذج تجريبية مختلفة. في الفئرانالكلىفي الجسم الحي ، فإن الزيادة الأولية فيكلويتم المبالغة في مقاومة الأوعية الدموية خلال الخمس ثوان الأولى بعد زيادة ضغط التروية ، والتي تتوافق مع الاستجابة العضلية ، بشكل كبير في تحديد تثبيط NOS غير الانتقائي. ومع ذلك ، لم يلاحظ أي تأثير كبير لتثبيط NOS في المرحلة اللاحقة (5-25 s) بعد زيادة ضغط التروية ، بما يتوافق مع استجابة TGF. أظهرت دراسة أخرى أجريت على الفئران في الجسم الحي أن تثبيط NOS قلل من توصيل الأوعية الدموية وزاد من الاستجابة العضلية ، كما يتضح من الانخفاض المفاجئ في كسب دخول الأوعية الدموية (في المنطقة المقابلة للاستجابة العضلية) وانحدار أكثر حدة في القبول على التردد. علاوة على ذلك ، فإن التثبيط الانتقائي لـ nNOS في البقعة الكثيفة لم يسبب تضيقًا كبيرًا للأوعية ولكنه أدى إلى تقوية الاستجابة العضلية ، مما يشير إلى وجود تفاعل بين استجابتي التنظيم الذاتي. في الفئران المائيةالكلىالمستحضرات ، التي تفتقر إلى TGE الوظيفي ، لم يكن لتثبيط NOS أي تأثير على التغيرات الناجمة عن الضغط في قطر الشريان الوارد (أي الاستجابة العضلية). أظهرت التجارب خارج الجسم الحي باستخدام الشرايين المفردة المعزولة والمروية عدم وجود فروق في الاستجابات الشريانية بعد زيادة ضغط التروية (أي الاستجابة العضلية) بين الأوعية من فئران خروج المغلوب من eNOS وعناصر تحكم من النوع البري *. أظهرت دراسة أخرى باستخدام مستحضرات النيفرون المجاورة للدم في المختبر أن تثبيط nNOS زاد من استجابة التنظيم الذاتي الشرياني لزيادة ضغط التروية.

تشير هذه النتائج بوضوح إلى دور مهم لـ NO المشتق من NOS (أكسيد النيتريك)فيكلويالتنظيم الذاتي. تمت مناقشة مساهمة eNOS مقابل nNOS في تعديل الاستجابات العضلية بسبب النتائج المختلفة اعتمادًا على الإعداد التجريبي. ومع ذلك ، فإن البيانات المتاحة تدعم الدور الغالب لـ NO المشتق من البقعة الصفراء nNOS (أكسيد النيتريك)في ترطيب سرعة وقوة الاستجابة العضلية 5. الأحداث الخلوية الدقيقة التي بواسطتها NO (أكسيد النيتريك)يخفف من تقلص الخلايا العضلية الملساء الوعائية الشريانية أثناء الاستجابات العضلية غير مفهومة تمامًا. NO أو cGMP أو البروتين المستهدف كيناز G (PKG ؛ المعروف أيضًا باسم PRKG1) والأدينوسين أحادي الفوسفات الدوري أو بروتين كيناز أ يمكن أن يثبط إشارات أو حساسية Ca2² ، وبالتالي معتدلة نغمات شريانية ، عبر آليات متعددة ، على سبيل المثال ، عن طريق تثبيط الجهد الكهربي قنوات الكالسيوم أو قنوات الكاتيونات المحتملة لمستقبلات عابرة ، عن طريق تنشيط قنوات البوتاسيوم ذات التوصيل الكبير التي تنشط بالكالسيوم ، عن طريق قمع نشاط ADP-ribosyl cyclase ، وبالتالي يؤدي إلى تقليل تعبئة Ca2 * بوساطة مستقبلات الريانودين أو عن طريق تفاعل NO و / أو كشط روس.

يتم تنشيط آليات TGF إلى حد كبير عن طريق زيادة الحمل الأنبوبي لكلوريد الصوديوم في البقعة الكثيفة ، مما يزيد من نشاط ناقل Na'-Kt القمي -2 Cl-cotransporter (NKCC2 ؛ المعروف أيضًا باسم SLC12A1) وبالتالي ناقلات أنبوبية أخرى ، مما يؤدي إلى إنتاج ATP و / أو التمثيل الغذائي وتكوين الأدينوزين. يؤدي التنشيط الناتج لمستقبلات الأدينوزين A (REFS3 ، 74) و / أو البيورينرجيك P ، (REF7) على خلايا العضلات الملساء الوعائية المجاورة إلى تحفيز الإشارات المعتمدة على الكالسيوم وتقلص الشرايين الواردة 76 (الشكل 4). تشير الأدلة المتاحة إلى أن nNOS يتم التعبير عنه إلى حد كبير في خلايا البقعة العميقة وله دور وظيفي في تنظيم TGF وفي التنظيم قصير المدى على الأقل لاستتباب الحجم. في وقت مبكر من الجسم الحي ، أظهرت دراسات الوخز الدقيق في الفئران أن التثبيط الدوائي المحلي لـ NOSin في البقعة الكثيفة كان مرتبطًا بانخفاض ضغط الشعيرات الدموية الكبيبية ، مما يشير إلى استجابة حساسة ومبالغ فيها لـ TGF. تم إلغاء هذا الانخفاض في الضغط الشعري الكبيبي بعد تثبيط NOS عن طريق الإدارة الأنبوبية المتزامنة لـ فوروسيميد مانع NKCC2. قدمت الدراسات اللاحقة التي تستخدم طرقًا مختلفة (على سبيل المثال ، مستحضرات JGA للانصهار الدقيق المزدوج خارج الجسم الحي وفئران خروج المغلوب المحورة وراثيًا من nNOS 0) دليلًا إضافيًا على أن nNOS يثبط استجابات TGF. وظيفة nNOS المخترقة في البقعة الكثيفة متورطة في ارتفاع ضغط الدم ،الكلىمرض81. أظهرت الدراسات التجريبية المبكرة أن الفئران التي تعاني من ارتفاع ضغط الدم تلقائيًا وسلالة ارتفاع ضغط الدم في ميلانو لديها وظيفة nNOS غير طبيعية وأن التثبيط المزمن لـ nNOS زاد من حساسية TGF ، وقلل GFR وإفراز الملح والماء وأدى لاحقًا إلى ارتفاع ضغط الدم. على الرغم من التعبير عن nNOS في الإنسانالكلى3 ، دورها الوظيفي خلالكلويلا يزال التنظيم الذاتي في الصحة والمرض مجالًا غير مستكشف إلى حد كبير.

بشكل عام ، فإن الأهمية الفسيولوجية للتفاعلات بين الآليات الوعائية والأنبوبية التي تتوسط التنظيم الذاتي فيالكلىلا يزال بعيد المنال. تتأثر هذه التفاعلات بتوازن العوامل الإيجابية والسلبية للنغمة الحركية الوعائية للشرايين الواردة ، والتي يمكن أن تتولد عن طريق الخلايا الأنبوبية والبقعية. رقم (أكسيد النيتريك)تأثيراتكلوياستجابة عضلية المنشأ و TGF بالإضافة إلى تفاعلاتهما ، ولكن المصدر الأساسي لـ NO (أكسيد النيتريك)جيل لا يزال يناقش.

تدفق الدم النخاعي والضغط الداخليالكلىيتم إفراز النخاع من الشرايين القشرية ونظام الأوعية الدموية المستقيمة من النيفرون المجاور للنواة. يعد قياس تدفق الدم النخاعي أكثر تعقيدًا بكثير من قياس تدفق الدم القشري ، والذي قد يفسر جزئيًا النتائج المتغيرة فيما يتعلق بكفاءة التنظيم الذاتي للنخاع في الدراسات والأنواع المختلفة. يُحاط المستقيم الوريدي الهابط بحبيبات مقلصة يمكن أن تولد استجابة عضلية المنشأ. تم وصف استجابات التنظيم الذاتي المختلفة في النخاع الخارجي البشري النازل من الأوعية المستقيمة بأقطار مختلفة. في المقاطع ذات القطر الكبير ، لوحظت تقلصات استجابة لزيادة الضغط اللمعي ، في حين أن NO (أكسيد النيتريك)لوحظ تغير كبير في تلك ذات القطر الصغير. أظهرت الدراسة نفسها انقباض يعتمد على التركيز في المستقيم النازل استجابةً لـ Ang II. كما ثبت أن تثبيط NOS يؤدي إلى انقباض جرذ معزول ينزل vasa recta ؛ يمكن عكس تضيق الأوعية هذا بواسطة NO (أكسيد النيتريك)المتبرع أو عن طريق التثبيط الدوائي للإجهاد التأكسدي باستخدام مثبط أكاسيد النيتروجين أو محاكى ديسموتاز الفائق 87.

عوامل Paracrine بما في ذلك NO (أكسيد النيتريك)، والبروستاجلاندين ، و ATP لتعديل التنظيم الذاتي النخاعي والاستجابات المضادة للصوديوم. في مستحضرات النيفرون المجاورة للفئران ، أدى تثبيط البقعة العميقة nNOS إلى زيادات كبيرة في تقلص عضلي شرياني وارد استجابةً لزيادة ضغط التروية. على النقيض من ذلك ، فإن تحفيز NO (أكسيد النيتريك)أدى الإنتاج في هذه المستحضرات النيفرون إلى تثبيط الانقباض الناجم عن الضغط للشريان الشعاعي القشري والشرايين الواردة عن طريق تقليل استجابات التنظيم الذاتي.

توجد فرضيتان رئيسيتان بخصوص التفاعلات بينكلويالتنظيم الذاتي والضغط على التبول اللاإرادي استجابة لزيادةكلويضغط التروية مع التنظيم الذاتي الممتاز لتدفق الدم القشري في وجود أو عدم وجود تنظيم ذاتي فعال لتدفق الدم النخاعي. يتعلق الاختلاف الرئيسي بين هذه الفرضيات بعامل (عوامل) الوسيط والأهمية النسبية للتغيير الأساسي فيكلويكور تيكال لا (أكسيد النيتريك)جيل مقابل التغيير الأساسي في تدفق الدم النخاعي. بشكل عام ، يزداد منحدر الاستجابة الناترية للصوديومكلوييتم تخفيف ضغط التروية عن طريق تثبيط NOS. علاوة على ذلك ، فإن زيادة نشاط RAAS ونشاط العصب الودي والتكوين المفرط لـ ROS ، خاصة فيالكلىالنخاع ، قد يثبط الضغط الداخلي.

رقم غير طبيعي (أكسيد النيتريك)الاستتباب إلى جانب الزيادات في Ang I و ROS والشاذةكلويتم إثبات التنظيم الذاتي (إما زيادة النشاط الذي يساهم في فرط التوتر أو انخفاض النشاط في الحالة المزمنة) في النماذج التجريبية لارتفاع ضغط الدم (على سبيل المثال ، الجرذ المرتفع ضغط الدم تلقائيًا ، سلالة ميلانو لارتفاع ضغط الدم ، الجرذ الحساس للملح ، غولدبلات ارتفاع ضغط الدم الكلوي ، ارتفاع ضغط الدم الناجم عن Ang II ، ارتفاع ضغط الدم بملح DOCA ، الجرذ البني النرويجي) ، CKD (على سبيل المثال ، انخفاضكلوينماذج الكتلة) و T2DM (على سبيل المثال ، جرذ زوكر السكري المصاب بالسمنة والنظام الغذائي المزمن عالي الدهون). معا ، تشير هذه الدراسات إلى أن زيادةكلويقد يساهم التنظيم الذاتي (على وجه الخصوص TGF) في تطور ارتفاع ضغط الدم ، بينما ينخفضكلوييمكن أن يؤدي التنظيم الذاتي إلى اعتلال الكلية الناجم عن ارتفاع ضغط الدم والسكري.

الشكل 4|آثار لا (أكسيد النيتريك)على ناقلات الصوديوم في النيفرون.

أكسيد النيتريكيعتبر (NO) بشكل عام لمنع إعادة امتصاص الصوديوم الأنبوبي على طول النيفرون. ومع ذلك ، فقد تم الحصول على نتائج مختلفة في الحالات الحادة والمزمنة ، في بيئات تجريبية مختلفة (في الجسم الحي مقابل خارج الجسم الحي أو في المختبر) وفي أنواع مختلفة. علاوة على ذلك ، فإن تأثيرات NO (أكسيد النيتريك)على التعامل مع الصوديوم الأنبوبي (Na plus) يبدو أنه يعتمد على النشاط الهرموني ، لا سيما من خلال التفاعل مع نظام الرينين - أنجيوتنسين - الألدوستيرون. في النبيب القريب ، لا الخلايا العصبية (أكسيد النيتريك)تم الإبلاغ عن synthase (nNOS) والبطانة NOS (eNOS) المشتقة من NO لتثبيط مضخة الصوديوم البوتاسيوم القاعدية (Na plus / K plus -ATPase) ومبادل الصوديوم / الهيدروجين القمي 3 (NHE3) ، وكذلك لتعديل نشاط الناقل الجانبي القاسي Na plus / HCO3−. في الطرف الصاعد السميك (TAL) لحلقة Henle ، NO مشتق من eNOS (أكسيد النيتريك)يثبط NHE3 وقد يثبط أيضًا ناقل Na plus -K plus القمي -2 Cl− cotransporter (NKCC2). NO المشتق من eNOS يثبط أيضًا NKCC2 في خلايا البقعة العميقة. تنشيط nNOS في البقعة الكثيفة يمكن أن يمنع إشارات الباراكرين بوساطة أدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) والأدينوزين (ADO) ، والتي تشكل جزءًا من آلية التغذية المرتدة الأنبوبية الكبيبية بعد تنشيط مستقبلات البيورينرجيك P2 و / أو مستقبلات الأدينوزين A1 الموجودة على خلايا العضلات الملساء الوعائية في الشريان الوارد. تم إظهار تعبير nNOS في النبيبات البعيدة ولكن التأثيرات المحتملة لـ NO (أكسيد النيتريك)على ناقلات محددة في هذا الجزء من النيفرون (على سبيل المثال ، Na plus / Cl cotransporter) حاليًا غير واضح. أخيرًا ، في جمع خلايا مجرى الهواء ، NO مشتق من nNOS (أكسيد النيتريك)يمكن أن تثبط قناة الصوديوم الظهارية (ENaC).

انقر هنا للجزء Ⅱ