التنشيط التكميلي واعتلال الأوعية الدقيقة الخثاري المرتبط بالاعتلال الغامائي وحيد النسيلة: سلسلة حالات فرنسية وطنية Ⅱ

العلاج والنتائج

وترد تفاصيل النتائج للمرضى الأفراد فيالجدول 4. أربعة مرضى، بما في ذلك 3 يعانون من آفات TMA المزمنة، لم يتلقوا علاجًا محددًا. ثلاثة منهم يحتاجون إلى غسيل الكلى الصيانة في المتابعة. وصل مريض واحدمرض الكلى المزمن المرحلة 3بعد متابعة لمدة 7 أشهر.

مستخلص سيستانش مع 25% إشيناكوسيد و9% أكتيوسايد لعدوى الكلى

تلقى أربعة مرضى تبادلات البلازما بمفردها (ن=2) أو بالاشتراك مع المنشطات (ن=2). من بينها 3 مطلوبةغسيل الكلىفي بداية العلاج واستمر في الخضوع لغسيل الكلى أثناء المتابعة. كان لدى مريض واحدمرض الكلى المزمن المرحلة 2في المتابعة الأخيرة (7 أشهر).

تلقى سبعة مرضى عقار إيكوليزوماب (وحده أو بعده).تبادل البلازما العلاجية). بدأ استخدام عقار إيكوليزوماب بمتوسط ​​14 (المدى، 6-38) يومًا بعد العرض. مع استخدام إيكوليزوماب، شهد جميع المرضى تحسنًا كاملاً في الأدلة المختبرية لـ TMA، وأظهر 3 من 4 مرضى يعانون من مظاهر خارج الكلى تحسنًا في أعراضهم. يحتاج جميع المرضى السبعة الذين عولجوا بالإكليزوماب إلى غسيل الكلى في بداية العلاج. بواسطة المتابعة الأخيرة، 4 من 7 مرضى قد توقفوا عن غسيل الكلى. أما الثلاثة الباقون فلم يتعافوا من وظائف الكلى. وفي المتابعة الأخيرة، لم يمت أي من المرضى الأحد عشر الذين عولجوا بتبادل البلازما أو الإكوليزوماب.

تلقى تسعة (38٪) من المرضى العلاج الكيميائي المستهدف للاستنساخ، والذي تم إعطاؤه بتبادل البلازما (ن=6) أو علاج الإكوليزوماب (ن=1). كانت الاضطرابات الدموية لدى هؤلاء المرضى التسعة هي الاعتلال الغامائي وحيد النسيلة ذي الأهمية غير المحددة (ن=5)، والورم النقوي المتعدد (ن=2)، وسرطان الدم الليمفاوي المزمن (ن=1)، وجلوبيولين الدم الكبروي في الدم والدنستروم (ن=1). اعتمد العلاج الكيميائي على العوامل المؤلكلة (n=2) و/أو مثبطات البروتيزوم (n=5)، والبنداموستين (n=1)، و/أو ريتوكسيماب (n=3) . في بداية العلاج الكيميائي، 6 مرضى يحتاجون لغسيل الكلى. وكان واحدا قادرا على التوقف عن غسيل الكلى بعد العلاج.

بعد متابعة متوسطة مدتها 17 (المدى، 2-216) شهرًا، توفي 7 من 24 (29%) من المرضى الذين يعانون من الاعتلال الغامائي وحيد النسيلة المرتبط بالـ TMA، بما في ذلك 6 ممن ظهرت عليهم مظاهر خارج الكلى عند التشخيص. وقد عولج ستة من الذين ماتوا بالعلاج الموجه بالاستنساخ. حدثت الوفيات المبكرة لدى 5 مرضى نتيجة لتفاقم الأعراض العصبية (ن=2)، وتطور أمراض الدم (ن=1)، والمضاعفات المعدية للعلاج الكيميائي (ن=1)، ومضاعفات القلب والأوعية الدمويةأثناء تلقي غسيل الكلى للصيانة (ن=1). بعد 84 و 22 شهرًا، توفي مريضان يخضعان لغسيل الكلى الصيانة بسبب أمراض القلب والأوعية الدموية وتطور أمراض الدم، على التوالي. وبحلول المتابعة الأخيرة، وصل 14 من 24 (58٪) من المرضى إلى الفشل الكلوي. في السلسلة بأكملها، كان متوسط ​​البقاء على قيد الحياة الكلوي 20 شهرا. تلقى ستة مرضى عملية زرع الكلى. كان لدى المريضين الذين تلقوا علاج الإكوليزوماب الوقائي طعمًا خيفيًا وظيفيًا بعد 5 و 6 سنوات من المتابعة (المرضى 9 و 21) على الرغم من استمرار الغلوبولين المناعي الوحيد النسيلة في وقت زرع الكلى. من بين 4 مرضى لم يتلقوا العلاج الوقائي بعد الزرع باستخدام إيكوليزوماب، عانى اثنان من تكرار المرض مبكرًا (بعد شهر وشهرين بعد عملية الزرع)، في حين حافظ المريضان المتبقيان على وظيفة الكسب غير المشروع بعد 3 و14 عامًا من المتابعة.

مناقشة

وصفنا هنا السريرية والخصائص المرضية المناعية، مشتملتحليل تكملة مفصلة، من بين 24 مريضًا يعانون من TMA مع تورط الكلى في الإصابة بالاعتلال الجامائي وحيد النسيلة. تسلط سلسلة الحالات الاسترجاعية هذه الضوء على خطورة المرض، مع تكرار حدوثه بشكل كبيرالمظاهر خارج الكلوية(وخاصة الآفات الجلدية) وضعف الكلى والبقاء على قيد الحياة بشكل عام.

In the setting of monoclonal immunoglobulin, TMA may develop as a result of acquired ADAMTS13 deficiency in thrombotic thrombocytopenic purpura, secretion of vascular endothelial growth factor in POEMS syndrome, activation of the complement classical pathway in cryoglobulinemic vasculitis, infection, or side effects of anti–B-cell therapies (ie, proteasome inhibitors, bone marrow transplant).17,18 In the present case series, all these conditions were excluded. Complement studies identified several features that support a contribution from alternative complement and terminal pathway activation. These include low C3 and/or high sC5b-9 levels, biomarkers of complement activation in >75% of patients, and absence of C4 consumption in a large majority of patients. Interestingly, rare/pathogenic variants in complement genes that are known to be associated with aHUS were found in approximately 15% of the tested patients in this series, suggesting that-contrary to most cases of aHUS-genetic variation in complement genes is likely not the main culprit in monoclonal gammopathy–associated TMA. Anti–factor H antibodies were found in fewer than one-third of patients with monoclonal gammopathy–associated TMA, whose immunological characteristics differed from those of patients with acquired aHUS.19 Indeed, titers of anti–factor H antibodies were very low and did not result in quantitative deficiency in factor H. Furthermore, the pathognomonic homozygous deletion of CFHR1, present in >90% of patients with anti–factor H–mediated aHUS, was found in only 1 of 6 patients who tested positive for anti–factor H antibodies. In 2 patients with IgG1 monoclonal gammopathy, anti–factor H antibodies were of IgG3 isotype, showing that the anti–factor H activity was not mediated by the monoclonal immunoglobulin. Most importantly, in >80% من المرضى الذين يعانون من الاعتلال الغامائي وحيد النسيلة المصاحب لـ TMA وانخفاض مستوى C3، ظل استهلاك C3 غير مبرر، نظرًا لعدم وجود تشوهات مكتسبة أو جينية مكملة محددة. يشير هذا إلى مساهمة تشوهات مكملة وراثية أخرى غير موصوفة في aHUS أو دور مباشر للجلوبيولين المناعي وحيد النسيلة في التنشيط التكميلي، كما هو الحال في بعض المرضى الذين يعانون من اعتلال الكبيبات C3 المرتبط بالاعتلال الغامائي وحيد النسيلة. لذلك، افترضنا أنه في المرضى الذين يعانون من الاعتلال الغامائي وحيد النسيلة المرتبط TMA، قد يحفز الغلوبولين المناعي وحيد النسيلة التنشيط المكمل على الخلايا البطانية، مما يؤدي إلى TMA. أدى احتضان مصل بشري طبيعي مكمل بـ IgG الكلي المنقى من بلازما المرضى الذين يعانون من TMA المرتبط بالاعتلال الغامائي وحيد النسيلة إلى زيادة في رواسب C3 وC5b-9 على الخلايا البطانية في 57% من الحالات التي تم اختبارها، مما يشير إلى وجود غلوب مناعي يتوسطه الأولين. تكملة فرط النشاط. تجدر الإشارة إلى أنه لم تتم ملاحظة رواسب C3 وC5b-9 في وجود إجمالي IgG من متبرعين أصحاء أو من مرضى aHUS. ومع ذلك، فإن المساهمة المحددة للـ AP والجلوبيولين المناعي وحيدة النسيلة في التنشيط التكميلي لا تزال بحاجة إلى إثبات.

يعد TMA المرتبط بالاعتلال الغامائي وحيد النسيلة حالة نادرة للغاية، حيث تمت إحالة 15 حالة فقط إلى مؤسستنا لإجراء دراسات تكميلية خلال السنوات العشر الماضية. يمكننا تقدير أن تواتر TMA المرتبط بالاعتلال الغامائي وحيد النسيلة مع تورط الكلى أقل بـ 13 مرة من تكرار الإصابة بـ aHUS عند البالغين وأقل بـ 4 مرات من aHUS في المرضى الذين تزيد أعمارهم عن 50 عامًا. في عام 2017، وجد رافيندران وآخرون انتشارًا مشابهًا بنسبة 21% من الاعتلال الغامائي وحيد النسيلة بين المرضى الذين يعانون من AHUS والذين تزيد أعمارهم عن 50 عامًا في سجل Mayo Clinic.5 على الرغم من أن الاضطراب النسيلي الأساسي حميد في معظم المرضى، إلا أن العرض السريري شديد بشكل خاص. حيث يحتاج 70% من المرضى إلى غسيل الكلى عند التشخيص، ويبلغ متوسط ​​البقاء على قيد الحياة الكلوي 20 شهرًا. غالبًا ما يكون TMA المرتبط بالاعتلال الغامائي وحيد النسيلة مرضًا جهازيًا، مع مظاهر متكررة خارج الكلى قد تؤثر سلبًا على البقاء بشكل عام. تجدر الإشارة إلى أن التورط الجلدي الذي يوحي بـ TMA يجب أن يكون علامة تحذير في المرضى الذين يعانون من الجلوبيولين المناعي وحيد النسيلة لأنه قد يسبق تطور TMA شديد.

الأساس المنطقي لاستخدام العلاج بالبلازما في aHUS هو إزالة المكونات التكميلية المتحولة أو الأجسام المضادة للعامل H. في اضطرابات الكلى المرتبطة بـ MGRS، وخاصة التهاب الأوعية الدموية بالغلوبيولين البردي، يتم بدء فصل البلازما لإزالة الجلوبيولين المناعي الوحيد النسيلة الممرض. على الرغم من أنه من المحتمل أن تلعب الجلوبيولينات المناعية وحيدة النسيلة دورًا حاسمًا في حد ذاتها في TMA المرتبط بالاعتلال الغامائي وحيد النسيلة، إلا أن نتائجنا تشير إلى أن إزالة الجلوبيولين المناعي وحيدة النسيلة من خلال تبادل البلازما ليست كافية للسيطرة على المرض على المدى الطويل. على الرغم من فعالية إيكوليزوماب في السيطرة على TMA، من بين المرضى الثمانية الذين تلقوا إيكوليزوماب، لم يبدو أن التثبيط المكمل يحسن بشكل كبير من بقاء الكلى. على الرغم من أنه لا ينبغي استخلاص نتيجة مؤكدة نظرًا لقلة عدد المرضى، إلا أن عدم فعالية عقار إيكوليزوماب قد ينجم عن تأخر تقديمه، وهو عامل ارتبط بنتائج كلوية ضارة في AHUS.1 ومع ذلك، تشير نتائجنا إلى وجود تأثير مفيد على المظاهر خارج الكلى، مما يشير إلى أنه ينبغي النظر في الإكليزوماب في المرضى الذين يعانون من أمراض جهازية. نظرًا لأن نتائجنا تشير إلى وجود صلة ممرضة بين الغلوبولين المناعي وحيد النسيلة وحدوث TMA، فإنها تثير أيضًا تساؤلات حول استخدام العلاج الكيميائي المستهدف للاستنساخ. في اعتلال الكبيبات C3 المرتبط بالجلوبيولين المناعي وحيد النسيلة، ثبت أن قمع الاضطراب النسيلي الأساسي (غالبًا ما يكون بلازميتيًا) قد يشكل استراتيجية فعالة لأن الإنجاز السريع للاستجابة الدموية يرتبط بقوة مع تحسين البقاء الكلوي دون إضافة أحداث سلبية حادة. سلسلة الحالات الحالية، من بين المرضى القلائل الذين عولجوا بالعلاج الكيميائي المستهدف، أظهر مريض واحد استجابة دموية جزئية وكان لدى مريضين استجابة جزئية جيدة جدًا، ولكن لم يظهر أي منهم تعافيًا كلويًا. على عكس اعتلال الكبيبات C3، يظهر TMA المرتبط بالاعتلال الغامائي وحيد النسيلة مع انخفاض حاد في وظائف الكلى، وهو فرق يمكن أن يفسر التأثير الأقل وضوحًا للاستجابة الدموية على النتائج الكلوية. بالإضافة إلى ذلك، توفي ثلثا المرضى الذين عولجوا بالعلاج الكيميائي، مما يسلط الضوء على الحالة الضعيفة لهؤلاء المرضى. تجدر الإشارة إلى أنه في معظم الحالات، لم تكن الوفاة مرتبطة مباشرة بالعلاج الكيميائي.

تحتوي سلسلتنا على العديد من القيود، بما في ذلك العدد الصغير من المرضى نظرًا للانخفاض الشديد في معدل انتشار الاعتلال الغامائي وحيد النسيلة المرتبط بـ TMA. جعلت الطبيعة الاستعادية لدراستنا من الصعب الوصول إلى عينات دم كافية وإجراء فحوصات طولية. لذلك، على الرغم من تقديم الملاحظات التي توضح دورًا معقولًا لخلل التنظيم المكمل في TMA المرتبط بالاعتلال الغامائي أحادي النسيلة، إلا أننا لم نقدم أدلة محددة تشير إلى تورط AP أو إظهار وجود صلة مباشرة بين الغلوبولين المناعي وحيد النسيلة والآفات البطانية المتوسطة. إن شدة آفات الكلى بالإضافة إلى ما يعتبر عادةً تأخرًا في تقديم علاجات فعالة محتملة، يجعل من الصعب اقتراح مبادئ توجيهية فيما يتعلق بإدارة هذه الحالة.

في الختام، يشكل TMA المرتبط بالاعتلال الغامائي وحيد النسيلة كيانًا فريدًا ذو نتائج كلوية سيئة وحدوث متكرر لمظاهر خارج كلوية حادة، وخاصة الآفات الجلدية. تشير النتائج التي توصلنا إليها إلى أن TMA في تحديد الجلوبيولين المناعي وحيد النسيلة من المحتمل أن يكون بوساطة مكملة. نحن نشك في أن خلل تنظيم الـ AP يتم عن طريق الغلوبولين المناعي وحيد النسيلة، لكن الدور الدقيق للجلوبيولين المناعي وحيد النسيلة لا يزال يتعين إثباته. هناك حاجة لدراسات تعاونية مستقبلية لتحديد مدى فعالية حاصرات المكملات أو العلاج الذي يستهدف الاستنساخ في إدارة TMA المرتبط بالاعتلال الغامائي وحيد النسيلة.

مراجع

1. فاخوري إف، زوبير جيه، فريمو باتشي في، لويرات سي. متلازمة انحلال الدم اليوريمية.لانسيت لوند إنجل. 2017;390(10095):681- 696. دوى:10.1016/S0140-6736(17)30062-4

2. Durey MAD، Sinha A، Togarsimalemath SK، Bagga A. اعتلالات الكبيبات المرتبطة بالعامل المكمل H.نات القس نيفرول. 2016;12(9):563-578. دوى:10.1038/nrneph.2016.99

3. ليجيندر سي إم، ليشت سي، موس بي، وآخرون. مثبط المكمل الطرفي إيكوليزوماب في متلازمة انحلال الدم اليوريمي غير التقليدية.ن إنجل ي ميد. 2013;368(23):2169-2181. دوى:10.1056/ NEJMoa1208981

4. يوي جي سي، جارسو د، جافيري دينار كويتي، وآخرون. الاعتلال الغامائي وحيد النسيلة المرتبط باعتلال الأوعية الدقيقة الخثاري.أنا J الهيماتول. 2019;94(10):E250-E253. دوى:10.1002/ajh.25569

5. Ravindran A، Go RS، Fervenza FC، Sethi S. اعتلال الأوعية الدقيقة الخثاري المرتبط بالاعتلال الجاما وحيد النسيلة.كثافة العمليات في الكلى. 2017;91(3):691-698. دوى:10.1016/j.kint.2016.09.045

6. Schurder J، Rafat C، Vigneron C. اعتلال الأوعية الدقيقة الخثاري المرتبط بالاعتلال الغامائي أحادي النسيلة المعتمد على المكملات.كثافة العمليات في الكلى. 2017;92(2):516. دوى:10.1016/j.kint. 2017.04.039

7. شوفيه إس، الأب
إيمو-باكي في، بيتيتبريز إف، وآخرون. علاج اضطراب الخلايا البائية يحسن النتائج الكلوية للمرضى الذين يعانون من اعتلال الكبيبات C3 المرتبط بالاعتلال الغامائي وحيد النسيلة.دم. 2017;129(11):1437-1447. دوى:10.1182/دم -2016-08-737163

8. جودشيب تي إتش جي، كوك إتش تي، فاخوري إف، وآخرون. متلازمة اليوريمي الانحلالي غير النمطية واعتلال الكبيبات C3: استنتاجات من أ

الخدمة الداعمة لشركة Wecistanche - أكبر مصدر للسيستانش في الصين:

البريد الإلكتروني:wallence.suen@wecistanche.com

واتساب/هاتف:+86 15292862950

تسوق لمزيد من تفاصيل المواصفات:

https٪3a٪2f٪2fwww.xjcistanche.com٪2fcistanche-shop

احصل على مستخلص السيستانش العضوي الطبيعي الذي يحتوي على 25% من الإكيناكوسيد و9% من الأكتيوسايد لعلاج عدوى الكلى