التحقيق الحسابي لمشتقات البنزالاسيتوفينون ضد السارس {1}} كمركبات نشطة بيولوجيًا متعددة الأهداف محتملة Ⅱ

3.7.2. استقرار مجمع 3CLpro-carmofur

أظهر المركب 3CLpro-carmofur ديناميكيات مستقرة خلال 15 0 نانوثانية من المحاكاة بعد فترة الموازنة (60 نانوثانية). كان متوسط ​​قيمة RMSD للعمود الفقري والمركب 2.34 Å و 2.81 Å ، على التوالي. أظهرت البقايا الطرفية N و C أقصى تقلبات متبقية (~ 10 Å). ومع ذلك ، أظهرت المخلفات المشاركة في التفاعلات المستقرة والمحفوظة غير المستعبدة تقلبات أقل نسبيًا (~ 2.0 Å). كشفت قيمة Rg عن نمط قابل للطي خلال ~ 30 نانوثانية (الشكل 10) ووجد أنه يعبر عن الكشف الجزئي الذي يشير إلى ارتباط الترابط المستقر. بالإضافة إلى ذلك ، لوحظ أن متوسط ​​مساحة السطح الأولية والنهائية التي يشغلها مجمع 3CLpro و carmofur كان 145.97 نانومتر و 148.49 نانومتر على التوالي. كان متوسط ​​مساحة السطح الكارهة للماء التي يشغلها المجمع 148.32 نانومتر 2 والتي تمثل بروتينًا يتكشف ومرونة جيب الربط. يمثل الفيلم الإضافي (S2) وضع الربط المفصل والديناميكيات المستقرة لـ carmofur بـ 3CLpro. يتكون هذا المجمع من 6 مستقرH- سندات منها 4 كانت متسقة خلال عمليات المحاكاة. كان يعتقد أن هذه مستقرةHعززت التفاعلات المقيدة تكوينًا معقدًا مستقرًا. كانت طاقة الارتباط النسبية المقدرة لمجمع 3CLpro-carmofur معقدة− 16.67 كيلو كالوري / مول. علاوة على ذلك ، تم تحديد المخلفات الرئيسية المساهمة في طاقة الربط عن طريق حساب طاقة تحلل البقايا. المخلفاتثر25, ميت 49, Cys142 ، Met165 ، Leu167 ، Arg188 ،وجلن 189فضل التكوين المعقد المستقر. ومع ذلك ، المخلفاتأسن 142وجلو 166لم يحبذ التفاعلات. من بين هذه المخلفات ،ميت 165أظهرت مساهمات كبيرة في الطاقة الملزمة حيث كان لديها أقل مساهمة في الطاقة (− 9.12 كيلوجول / مول). ومع ذلك ، تباينت طاقة المساهمة للمخلفات المتفاعلة الأخرى فيما بينها− 1.42 إلى− 5.601 كيلوجول / مول وشارك أيضًا في تكوين معقد مستقر.

3.7.3. استقرار مركب PLpro - 4- hydroxycordoin (c30)

أظهر مركب PLpro - 4- hydroxycordoin (c30) ديناميكيات مستقرة واتجاهًا مشابهًا خلال 150 نانوثانية. كانت قيمة RMSD مستقرة حتى 80 نانوثانية من ~ 1.2 إلى ~ 1.5 Å و ~ 1.8 إلى ~ 2.2 Å للعمود الفقري والمعقد ، على التوالي. بعد حوالي 80 نانوثانية ، وجد أن RMSD أعلى نسبيًا (~ 1.5-2.3 و ~ 2.2 إلى 3.5 ، على التوالي) بسبب زيادة مساحة سطح البروتين. كشفت التقلبات المتبقية التي تم رسمها لـ C عن تكوين جهات اتصال مستقرة غير مرتبطة في المخلفات مع تقلبات أقل لوحظ في 4- hydroxycordoin (c30) أي Val203 و Met207 و Tyr208 و Met209 و Ile223 و Pro224 و Pro248 مقارنة بالآخرين بقايا غير متفاعلة. أظهرت قيمة Rg تكوينًا معقدًا مستقرًا أثناء محاكاة MD من خلال تكوين شكل كروي مضغوط كما يتضح من الانخفاض المستمر في قيمة Rg. يعرض الفيلم الإضافي (S3) وضع الربط لـ 4- hydroxycordoin (c30) مع PLpro. وقد لوحظ أن الحلقة المكونة من المخلفات بين لوحين كانت قريبة من جيب الربط ولديها أقصى اتصال مع الجزيء. ومع ذلك ، نظرًا للطبيعة المرنة لهذه الحلقة ، فقد أظهرت فتح جيب الربط مما أدى إلى زيادة حركة SASA و ligand أثناء محاكاة MD بعد ~ 85 نانوثانية. كانت مساحة السطح الأولية والنهائية التي يشغلها مجمع PLpro و 4- hydroxycordoin (c30) الراسية 169.50 نانومتر و 170.29 نانومتر على التوالي. كان متوسط ​​مساحة السطح التي يشغلها المجمع 170 نانومتر 2. شكل المجمع 3 روابط H منها 2 كانت متسقة. تم تقدير ألفة ربط 4- hydroxycordoin (c30) مع PLpro عن طريق حساب طاقة الربط النسبية. أظهر المركب طاقة ربط تبلغ - 16.28 كيلو كالوري / مول. لاكتساب المزيد من الأفكار الهيكلية حول مساهمة المخلفات الفردية في طاقة الربط ، تم تحليل طاقة تحلل البقايا. لوحظ أن 7 بقايا ساهمت بشكل كبير في التكوين المعقد المستقر وفضلت التفاعلات الحالية غير المرتبطة مثل Val203 و Met207 و Tyr208 و Met209 و Ile223 و Pro224 و Pro248 (الشكل 11). الأهم من ذلك ، أظهرت البقايا Tyr208 و Met209 و Ile223 و Pro224 مساهمات كبيرة في تقارب الربط من خلال تسجيل أقل طاقة مساهمة - 2.97 ، - 3.89 ، - 3.82 ، و - 2.91 كيلوجول / مول ، على التوالي. يمكن العثور على مقطع فيديو تكميلي متعلق بهذه المقالة على https: // d oi.org/10.1016/j.compbiomed.2022.105668.

3.7.4. استقرار مركب PLpro-GRL -0617

كان مجمع PLpro-GRL -0617 مستقرًا وعرض قيم RMSD مماثلة حتى 12 0 نانوثانية. تراوحت قيمة RMSD للعمود الفقري من ~ 1.3 Å إلى ~ 3. 0 Å و ~ 1.8 Å إلى ~ 4.5 Å للمجمع. لوحظ الانخفاض المطرد في قيمة RMSD الأساسية بعد حوالي 12 0 ثانية (من ~ 3. {{2 0} Å إلى 2. 0 Å) وظلت مستقرة طوال الوقت فترة محاكاة MD (150 نانوثانية). وبالمثل ، أظهرت قيمة RMSD المعقدة انخفاضًا ثابتًا مماثلًا في قيمة RMSD تتراوح من 4.5 Å إلى ~ 3.0 Å. بعد ~ 120 نانوثانية ، زادت قيمة RMSD إلى 3.8 Å حتى 150 نانوثانية. كانت التقلبات المتبقية لـ Gly164 و Asp165 و Thr211 و Leu212 و Asn216 و Ile223 و Ala247 و Pro248 و Tyr265 أقل نسبيًا مقارنة بالمخلفات الأخرى غير المتفاعلة. على الرغم من أن Cys225 و Val226 و Cys227 أظهروا أقصى تذبذب متبقي يصل إلى 6 Å بسبب زيادة المرونة المحلية ، لوحظ تفاعل الترابط أثناء المحاكاة. علاوة على ذلك ، أظهرت قيمة Rg تكوينًا معقدًا مستقرًا يصل إلى ~ 70 نانوثانية. بالإضافة إلى ذلك ، نظرًا لمرونة منطقة الحلقة المجاورة لجيب ربط الترابط "Lys158 إلى Val166" ، فقد لوحظت حركة الترابط نحو جيوب الربط الأخرى (الفيلم الإضافي S4) والتي تم إثباتها أيضًا من خلال زيادة قيمة Rg ~ 70 نانوثانية. بالإضافة إلى ذلك ، شكلت GRL -0617 جهات الاتصال المستقرة غير المرتبطة خلال محاكاة 150 نانوثانية MD كما يدعمها نمط Rg المستقر. في البداية ، أظهر SASA جيبًا مرنًا للربط وزيادة قيمة SASA. قد يكون هذا قد تسبب في إعادة توجيه ligand GRL - 0617. لوحظ أن مساحة السطح الأولية والنهائية التي يشغلها مجمع PLpro و GRL - 0617 الراسية كانت 164.32 نانومتر و 162.263 نانومتر 2 على التوالي. كان متوسط ​​مساحة السطح التي يشغلها المجمع 165.02 نانومتر 2. وبالمثل ، أشارت قيم SASA المتزايدة إلى فتحة الجيب الملزمة لتشكيل معقد مستقر والذي تم تفضيله بشكل أساسي بسبب الطبيعة المرنة لبقايا الجيب الملزمة. شكل المجمع 4 روابط H منها 2 سندات H كانت متسقة خلال فترة المحاكاة. علاوة على ذلك ، أظهر مجمع PLpro-GRL -0617 طاقة ربط تبلغ - 11.83 كيلو كالوري / مول. بالإضافة إلى ذلك ، تم قياس الرؤى الهيكلية لمساهمة المخلفات الفردية في طاقة الربط عن طريق حساب طاقة تحلل البقايا. لوحظ أن 9 وحدات بنائية لها مساهمة كبيرة في التكوين المعقد المستقر وفضلت التفاعلات الحالية غير المرتبطة مثل Thr211 و Leu212 و Asn216 و Ile223 و Cys225 و Val226 و Cys227 و Ala247 و Pro248 (الشكل 12). الأهم من ذلك ، أظهرت البقايا Ile223 و Cys225 و Val226 و Cys227 مساهمات كبيرة في تقارب الربط من خلال تسجيل أقل طاقة مساهمة قدرها - 0.91 ، - 0.74 ، - 1. 86 ، و - 1.08 كيلو جول / مول ، على التوالي .

يمكن العثور على مقطع فيديو تكميلي متعلق بهذه المقالة على https: // d oi.org/10.1016/j.compbiomed.2022.105668.

الشكل 5. تحليلات GO للبروتينات المنظمة بواسطة مشتقات benzalacetophenone التي تقدم المكونات الخلوية والوظيفة الجزيئية والعمليات البيولوجية.

3.7.5. استقرار بروتين سبايك - مجمع Mallotophilippen D (C42)

أظهر مجمع سبايك بروتين-مالوتوفيليبين D (c42) ديناميكيات مستقرة بعد فترة موازنة تبلغ 100 نانوثانية مشابهة للمجمعات المدروسة الأخرى. تباينت قيمة RMSD بين ~ 1.2 Å إلى 3 و 1.8 إلى ~ 4 للعمود الفقري والمعقد ، على التوالي. تم تمديد المحاكاة إلى 200 نانوثانية حيث وصل هذا المجمع إلى حالة موازنة بعد 100 نانوثانية. كان متوسط ​​قيم العمود الفقري والقيم المعقدة التي لوحظت RMSD ~ 2.6 Å و ~ 3.8 Å ، على التوالي. كشفت التقلبات المتبقية المرسومة لـ C ، عن تقلبات أقل للمخلفات المشاركة في جهات الاتصال غير المرتبطة بـ mallotophilippen D (c42) مقارنة بالبقايا الأخرى غير المتفاعلة. ومع ذلك ، فإن منطقة الحلقة المرنة التي تكونت بواسطة البقايا Alal 344- Trp353 و Glu 516- Thr523 كانت ديناميكية للغاية وأظهرت تقلبات أعلى (~ 3 Å). أظهرت المخلفات التي تشارك بنشاط في تفاعلات بروتين الليجند بما في ذلك Phe342 و Leu368 و Ile434 أقل تذبذب (فيلم إضافي S5). علاوة على ذلك ، تم تكوين معقد مستقر أثناء محاكاة MD وإنشاء شكل كروي مضغوط كما يتضح من انخفاض قيمة Rg بعد 10 نانوثانية. يتبع المجمع قيمة Rg مستقرة بعد 100 نانوثانية تشير إلى الطي المناسب الذي كان مطلوبًا لتشكيل مجمع ثابت بين الليجند والبروتين. كانت مساحة السطح الأولية والنهائية التي يشغلها مجمع spike protein و mallotophilippen D (c42) المُرسى 112.38 نانومتر و 112.6 نانومتر على التوالي. كان متوسط ​​مساحة السطح التي يشغلها المجمع 111.4 نانومتر 2. يوضح الفيلم التكميلي (S5) وضع الربط التفصيلي لـ mallotophilippen D (c42) مع بروتين سبايك. شكل المجمع 6 روابط H منها 3 كانت متسقة. تم تقدير ألفة ربط malotophilippen D (c42) ببروتين السنبلة من خلال حساب طاقة الربط النسبية. بالإضافة إلى ذلك ، أظهر المركب طاقة ربط تبلغ - 34.10 كيلو كالوري / مول. علاوة على ذلك ، كشفت طاقة المساهمة لكل بقايا عن 12 بقايا من جيب الربط وهي Phe342 و Ala363 و Asp364 و Tyr365 و Leu368 و Leu371 و Ala372 و Phe374 و Ile434 و Trp436 و Val511 و Leu513 للمساهمة بشكل كبير في التكوين المعقد المستقر (الشكل. 13). أظهرت البقايا Phe342 و Leu368 و Ile434 و Trp436 من جيب الربط مساهمات كبيرة في تقارب الربط من خلال تسجيل أقل طاقة تحلل / مساهمة متبقية - 5.78 ، - 9.39 ، - 4.71 ، - 4.20 كيلو جول / مول على التوالي.

التين. 7. توقعأطياف مضادة للفيروساتمن مشتقات benzalacetophenone ضد فيروسات متعددة. كان من المتوقع أن غالبية مشتقات benzalacetophenone كانت نشطة ضد فيروس الهربس (12.57٪) وأقلها تجاه التراخوما (0. 57٪).

3.7.6. استقرار بروتين سبايك - مجمع DRI-C23041

أظهر مجمع spike protein-DRI-C23 0 41 أيضًا ديناميكيات مستقرة بعد فترة موازنة قدرها 1 0 0 نانوثانية مشابهة لمركب بروتين سبايك mallotophilippen D (c42). في البداية ، زادت قيم RMSD الأساسية والمعقدة تدريجياً من 1.8 إلى 5 Å و ~ 2 إلى ~ 5.1 للعمود الفقري والمعقد على التوالي. أظهرت البقايا Val367 و Leu368 و Asp339 و Asp364 و Asp389 و Leu441 تقلبات أقل نسبيًا (~ 4.0 Å) لأنها تشارك في تفاعلات مستقرة غير مرتبطة مع DRI-C23041. الحلقة المرنة المكونة من البقايا Ala475 إلى Asn487 أظهرت أقصى تقلبات متبقية (~ 11.0 Å). بالإضافة إلى ذلك ، تم تشكيل مجمع مستقر بقيمة ثابتة Rg ~ 18 Å. بالإضافة إلى ذلك ، لوحظ الدوران عكس اتجاه عقارب الساعة للرابط عند حوالي 63 نانوثانية عند الكشف الجزئي للمجمعات والذي تم إثباته أيضًا من خلال زيادة قيمة Rg إلى 19.5 Å (فيلم إضافي S6). ومع ذلك ، استعاد ligand موقعه الأصلي وشغل توافقًا ثابتًا ، وشكل المعقد أشكال كروية مدمجة مدعومة بانخفاض في قيمة Rg إلى 18.3 Å. فضل هذا الانتقال الهيكلي للرابط التكوين المعقد المستقر أثناء محاكاة 150 نانوثانية MD. كانت مساحة السطح الأولية والنهائية التي يشغلها بروتين سبايك ومجمع DRI-C23041 الراسية 109.379 نانومتر و 107.334 نانومتر 2. كان متوسط ​​مساحة السطح التي يشغلها المجمع 110.57 نانومتر مربع. شكل المجمع 4 روابط H منها 2 كانت متسقة. تم العثور على طاقة الربط النسبية بين DRI-C23041 لبروتين سبايك - 3.10 كيلو كالوري / مول. كشفت الطاقة المساهمة لكل بقايا عن 11 بقايا من جيب الربط وهي Asp339 و Glu340 و Asp364 و Asp389 و Asp398 و Asp405 و Glu406 و Asp427 و Asp428 و Asp442 و Glu516 للمساهمة بشكل كبير في تكوين المركب المستقر (الشكل 14) وهذه سجلت المخلفات أقل نسبة تحلل / مساهمة في الطاقة التي تتراوح من -11.90 كيلوجول / مول إلى -27.17 كيلوجول / مول على التوالي.

3.7.7. المكون الرئيسي ومصفوفة الارتباط الديناميكي

أجرينا تحليل المكون الرئيسي لاستكشاف المرونة التوافقية وتنوع المطابقة التي تظهر من المسار المستقر الذي تم الحصول عليه من محاكاة 150 نانوثانية MD أي 100-150 نانوثانية لخمسة مجمعات و 150-200 نانوثانية لمجمع سبايك بروتين-مالوتوفيليبين D. يتم التقاط الحركة الجماعية القصوى بواسطة أول 10 متجهات ذاتية / مكونات رئيسية. لذلك ، درسنا بدقة أول اثنين من المتجهات الذاتية / أجهزة الكمبيوتر (المكونات الرئيسية) بالتفصيل. يمثل الشكل 15 الإسقاط ثنائي الأبعاد لأول متجهين ذاتيين. لوحظ أن الجزيئات القياسية المستخدمة في الدراسة الحالية وهي Carmofur و GRL -0617 و DRI-C23041 ، والتي تستهدف بروتين 3CLpro و PLpro و spike ، على التوالي ، أظهرت تنوعًا أكبر في التطابق أثناء عمليات المحاكاة (كما هو موضح بالخط الأحمر في الشكل 15 أ-ج) ومع ذلك ، فإن الروابط المختارة هي 3 '- (3- ميثيل -2- بوتينيل) -4 ′ -O - - D-glucopyr anosyl {{22} } و 2 ′-dihydroxychalcone و 4- hydroxycordoin و mallotophilippen D التي تستهدف بروتين 3CLpro و PLpro و spike ، على التوالي ، أظهر تنوعًا أقل في التطابق أثناء المحاكاة. يكشف هذا عن المركب 3 '- (3- methyl -2- butenyl) -4 ′ -O - - D-glucopyranosyl -4 ، 2 ′-dihydroxychalcone مع 3CLpro ، 4- هيدروكسي كوردوين مع PLpro و mallotophilippen D مع بروتين سبايك تمت معايرتهما جيدًا واستقرارهما أثناء المحاكاة. بالإضافة إلى ذلك ، أظهرت المساحة المطابقة الأكبر التي تشغلها المجمعات (الجزيئات القياسية) مرونة أعلى في التوافق مع أقصى عدد من تكوينات المخالفات المتنوعة. ومن المثير للاهتمام أن المركبات 3 '- (3- methyl -2- butenyl) -4 ′ -O - - D-glucopyranosyl -4 ، 2 ′-dihydroxychalcone ، {{ 51}} hydroxycordoin و mallotophilippen D مع 3CLpro و PLpro والبروتين السنبلة احتلت مساحة أقل نسبيًا مقارنة بعناصر التحكم / المعايير الخاصة بكل منهما. وبالتالي ، فإننا نقترح أن الجزيئات التي تم فحصها يمكن أن تكون أكثر فعالية من الأدوية القياسية (الشكل 15D-F).

يكتسب الارتباط الديناميكي المتقاطع لذرات C التي لوحظت في المجمعات رؤى هيكلية أكثر في الحركة الجماعية لمجالات ربط الترابط. يمثل الشكل 16 الحركة المتبقية المتضافرة لذرات C في جميع المجمعات المحاكاة. يُظهر الخط المائل ذو اللون الكهرماني المائل ارتباطًا ذاتيًا قويًا لكل بقايا مع نفسها. يتم تحجيم سعة الارتباط بمانع الارتباط من اللون الكهرماني إلى اللون الأزرق على التوالي. في المركب 3 '- (3- methyl -2- butenyl) -4 ′ -O - - D glucopyranosyl -4 ، 2 ′-dihydroxy chalcone -3 CLpro ، تُظهر بقايا موقع الربط ارتباطًا مضادًا بمجال N-terminal الخاص بـ 3CLpro. ومع ذلك ، فإن سعة منع الارتباط معتدلة بينما أظهر المركب 3CLpro-carmofur (قياسي) ارتباطًا مشابهًا بسعة أقل بكثير. لذلك ، نقترح ربط 3 '- (3- ميثيل -2- بوتينيل) - 4 ′ -O - - D-glucopyranosyl -4 ، 2 ′-dihydroxychalcone سوف يفضل الانتقال المطابق ويعزز التكوين المعقد المستقر مع تفاعلات غير مرتبطة محسّنة مقارنة بجزيئه القياسي ، مثل carmofur. وبالمثل ، أظهر مركب آخر 4- hydroxycordoin PLpro ارتباطًا قويًا بين المخلفات 50-175 ، ومع ذلك ، أظهرت نفس المخلفات في المركب مع العقار القياسي GRL -0617 المرتبط بـ PLpro حركة تعاونية أضعف نسبيًا. كشفت الحركة التعاونية التي تم التعبير عنها بواسطة مخلفات الجيب الملزمة التي تتراوح من 175 إلى 240 مع منطقة N-terminal ، عن أهمية بقايا الموقع النشطة في تثبيت مجمع PLpro -0617- GRL. تم فقد ارتباط جيب التجليد في GRL -0617- PLpro المركب. أظهر الجزيء القياسي DRI-C 23041- مجمع البروتين الشائك حركة تعاونية قوية للمخلفات من 390 إلى 470 مع نفسه ، بينما أظهرت هذه البقايا في spike-mallotophilippen D المركب مضادًا تعاونيًاحركة. علاوة على ذلك ، أظهر مركب spike-mallotophilippen D مضادًاحركة تعاونية باستثناء الارتباط الذاتي القوي الذي تعبر عنه جميع البقايا.

وهكذا ، أظهرت مصفوفة الارتباط الديناميكي الحركة التعاونية والمضادة للتعاون في البروتين مما يسلط الضوء على المرونة التوافقية للمجمعات المدروسة والتفاعلات المستقرة غير المقيدة التي يتم علاجها بواسطة حركة غير تعاونية على الجانب الآخر أدت إلى فتح وإغلاق جيب الربط المخلفات التي تسهل التكوين المعقد المستقر أثناء محاكاة MD.

الشكل 9. معلمات تصف 3CLpro -3 '- (3- methyl -2- butenyl) -4 ′ - O - - D-glucopyranosyl -4 ، 2′-ثنائي هيدروكسي كالكون الثباتات الهيكلية المعقدة. (أ) RMSD للعمود الفقري والمعقد ، (ب) RMSF ، (ج) Rg ، (د) SASA ، (هـ) عدد تفاعلات الرابطة H ، و (و) مخطط طاقة المساهمة الذي يسلط الضوء على أهمية مخلفات الجيب الملزمة في تشكيل معقد مستقر.

الجدول 6

حسابات MM-PBSA للطاقة الحرة الملزمة وطاقات التفاعل للمجمعات الأكثر نجاحًا.

4. مناقشة

لقد تمت الإشارة إلى أن معززات المناعة يمكن أن تلعب دورًا رئيسيًا في الوقاية من الأوبئة المعدية المتعددة بما في ذلك COVID -19 لأنها أكثر انتشارًا في المناعة الضعيفة. سابقًا ، تم شرح دور المعززات المناعية في التعامل مع COVID -19 باستخدام نهج المعلوماتية والمعلوماتية الحيوية [34]. وبالمثل ، حاول العمل الحالي التحقيق في benzalacetophenones (سلائف الفلافونويد) [35] كمعززات مناعية وعوامل مضادة للفيروسات ضد فيروس كورونا الجديد.

في البداية ، تم استرجاع المركبات وإخضاعها للتنبؤ بالعقاقير بناءً على الوزن الجزيئي والمتبرعين برابطة H والمقبلين ودهون الدهون كما هو موضح في قاعدة ليبينسكي المكونة من خمسة. هنا ، تم تحديد غالبية benzalacetophenones بدرجات تشابه مخدرات إيجابية تشير إلى التوافر الحيوي عن طريق الفم [16]. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن إجراء بعض التعديلات في بنية فينونات benzalaceto ذات الدرجات السلبية لتشابه المخدرات لتعزيز التوافر الحيوي عن طريق الفم. ومع ذلك ، تجدر الإشارة إلى أن وظيفتها البيولوجية لا ينبغي أن تتأثر. علاوة على ذلك ، تم التنبؤ بأهم 5 روابط ذات درجات إيجابية لتشابه العقاقير مثل أبيسسينون VI (c1) ، إيزوبافاشالكون (c11) ، 4- هيدروكسي كوردوين (c30) ، mallotophilippen E (c31) ، وزانثوهومول المؤكسج (c39). محبة الدهون ، وقابلية الذوبان في الماء ، والحرائك الدوائية ، ومدى تشابه الأدوية ، حيث تعتبر هذه من القيود المركزية التي يجب أخذها في الاعتبار لتأثير الدواء. ومن المثير للاهتمام ، أن أياً من هذه النتائج الخمس لم ينتهك ليبكينسكي (الوزن الجزيئي<500, number of H-bond acceptors <10, number of H-bond donors <5, and XLogP<5) [36] and Veber (number of rotatable bonds ≤10, and the total polar surface area ≤140, also questions 500 molecular weight cutoff in Lipinski rule of 5) [37] rules. 

بالإضافة إلى ذلك ، تم تنظيم ما مجموعه 55 مسارًا مختلفًا بواسطة benzalacetophenones قيد البحث والتي فيها عامل تحفيز نقص الأكسجة (HIF) -1 ، p53 ، عامل نووي كابا ب (NF-kB) ، مستقبلات شبيهة بالحصيلة ، نخر الورم تم تحديد عامل (TNF) وصندوق forkhead والمجموعة الفرعية O (FoxO) والإستروجين و Wnt ومستقبلات تشبه NOD وإنترلوكين -17 (IL -17) مسار الإشارات وتفاعل مستقبلات السيتوكين-السيتوكين أن تهتم بهينظم جهاز المناعة. تم الإبلاغ عن أن تعبير HIF والاستقرار يتم تشغيله عن طريق التسبب في نقص الأكسجة والميكروبات. علاوة على ذلك ، HIF ينظمالمضيف وظيفة المناعة، وتعزيز قدرة البلعمة على المبيدات الميكروبية وتمايز الخلايا التائية تليها نشاط سام للخلايا. بالإضافة إلى ذلك ، يلعب مسار إشارات HIF دورًا رئيسيًا في الالتهاب ، واستقلاب البلاعم والاستقطاب ، والعدوى الميكروبية (الفيروسية والبكتيرية) ، وعرض المستضد ، وحصانة فطرية[38]. وبالمثل ، تم تحديد مسار إشارات HIF -1 (hsa04066) ليتم تنظيمه من خلال تعديل جينات FLT1 و GAPDH و HMOX1 و NOS2 و TFRC و TIMP1 والتي من شأنها أن تلعب دورًا مهمًا في معالجةالجهاز المناعيفي التهابات الفيروس التاجي والتعامل مع الالتهاب في الأنسجة المصابة. أيضًا ، يتلاعب مسار الإشارة p53 بامتداداستجابة مناعيةمن خلال معاملات المنظمين الرئيسيينمسارات الإشارات المناعية.  

الشكل 10. معلمات تصف الاستقرار الهيكلي المركب 3CLpro-Carmofur. (أ) RMSD للعمود الفقري والمعقد ، (ب) RMSF ، (ج) Rg ، (د) SASA ، (هـ) عدد تفاعلات Hbond ، و (و) مخطط طاقة المساهمة الذي يسلط الضوء على أهمية مخلفات الجيب الملزمة في مجمع مستقر تشكيل.

الشكل 11. معلمات تصف الاستقرار البنيوي المركب لـ PLpro -4- hydroxycordoin. (أ) RMSD للعمود الفقري والمعقد ، (ب) RMSF ، (ج) Rg ، (د) SASA ، (هـ) عدد تفاعلات الرابطة H ، و (و) مخطط طاقة المساهمة الذي يسلط الضوء على أهمية مخلفات الجيب الملزمة في تشكيل معقد مستقر.

علاوة على ذلك ، تم الإبلاغ أيضًا عن جينات متعددة من مسارات إشارات p53 في إنتاج السيتوكين ، واستشعار مسببات الأمراض ، والالتهاب ، وإزالة الخلايا الميتة [39]. وبالتالي ، يمكن أن تشارك benzalacetophenones في تنظيم جينات CASP8 و CCND2 و CHEK1 و MDM2 من مسار إشارات p53 (hsa04115) ، وقد تؤدي إلى تحفيز السيتوكينات لتعزيز المناعة تليها إزالة الأنسجة الميتة من الجسم. تؤثر السيتوكينات الالتهابية مثل TNF أو ILs على الاستجابات المناعية الفطرية والتكيفية. بالإضافة إلى ذلك ، تم توضيح أهميتها من خلال قبول التسبب في المرض الناتج عن انسداد السيتوكينات المفردة مثل IL -6 أو TNF [40]. هنا ، تم أيضًا تكريس benzalacetophenones لتعديل مسارات متعددة مثل NF-kB (hsa04064) و TNF (hsa04668) و IL -17 (hsa04657) مسار الإشارات وتفاعل مستقبلات السيتوكين السيتوكيني (hsa04060) التي تهتم بشكل مباشر بالالتهابات. السيتوكينات. عادة ما يتم التعبير عن المستقبلات الشبيهة بالحصيلة في الخلايا الحارسة (الخلايا التغصنية والضامة) للتعرف على الجزيئات المحفوظة هيكليًا المشتقة من الميكروبات ولعب دور رئيسي فينظام المناعة الفطري. بالإضافة إلى ذلك ، يقومون بتجنيد جزيئات محول معينة ، وتنشيط عوامل النسخ مثل NF-kB ، وتحديد نتيجة الاستجابات المناعية الفطرية ، وتلعب دورًا مهمًا في جوانب متعددة من الاستجابة المناعية الفطرية لمسببات الأمراض [41]. هنا ، تم تحديد benzalacetophenones لتنظيم البروتينات الثلاثة ، مثل CASP8 و CD14 و CD 86 في مسار إشارات مستقبلات الرسوم. علاوة على ذلك ، تلعب فصيلة FoxO الفرعية لعوامل نسخ الجبهة (Fox) دورًا مهمًا في الخلية ووظيفة الاستتباب فيالخلايا ذات الصلة بالمناعةبما في ذلك الخلايا التائية والخلايا البائية والعدلات والأنساب الأخرى غير اللمفاوية [42]. علاوة على ذلك ، نظمت benzalacetophenones مسار إشارات FoxO (hsa 0 4068) عن طريق تعديل ثلاثة بروتينات (CAT و CCND2 و MDM2) مقابل 130 بروتينًا في الخلفية بمعدل اكتشاف خاطئ يبلغ 0.0137. وبالمثل ، تم الاعتراف بأن مستقبلات هرمون الاستروجين تطور الخلايا المناعية متبوعة بمشاركتها في إشارات الستيرويد التي تبدأ بالغشاء. بالإضافة إلى ذلك ، فإنها تنتج النوع الأول من الإنترفيرون وكذلك إنتاج السيتوكين الفطري وتطور أو تعمل على استجابة الخلايا المناعية الفطرية [43]. وبالمثل ، أظهر العمل الحالي أن benzalacetophenones لتنظيم مسار إشارات الإستروجين (hsa04915) من خلال تعديل ثلاثة بروتينات مثل MMP2 و PGR و RARA والتي قد تؤدي إلى إنتاج الإنترفيرون والسيتوكينات والمساعدة في الاستجابة السريعة للخلايا المناعية. وبالمثل ، تلعب إشارة Wnt دورًا مهمًا في العمليات البيولوجية المتعددة بما في ذلك تنظيم الخلايا المناعية المتنوع جدًا في نمو الخلايا القاتلة الطبيعية ، وبدء الخلايا التائية ، وعمل البلاعم على إصلاح الأنسجة ، وتكوين الخلايا التائية [44]. هنا ، نظّمت فينونات benzalaceto مسار إشارات Wnt (hsa04310) من خلال تعديل ثلاثة بروتينات مثل CCND2 و CTNNB1 و MMP7 ، وقد تساهم في تطوير وتنظيم الخلايا القاتلة الطبيعية والخلايا التائية والضامة. وبالمثل ، تعمل المستقبلات الشبيهة بـ NOD في التعرف على الميكروبات ، ويتم الإبلاغ عن آليات دفاع المضيف وأيضًا تحفيز الاستجابة المناعية الفطرية للمضيف. بالإضافة إلى ذلك ، تهتم عائلة المستقبلات الشبيهة بـ NOD بتفاعلات المضيف الممرض والاستجابات الالتهابية [45] التي تم تنظيمها من خلال تعديل 3 بروتينات مثل CASP8 و CCL2 و CYBA.

في تفاعل benzalacetophenones-target-pathways ، تم تقييم معلمات متعددة للشبكة بأكملها. يتم تحديد متوسط ​​اتصال جميع العقد مع جيرانها من خلال "اتصال الجوار" [46]. تم تعريف هذا المتغير في الشبكة المذكورة أعلاه من قبل الجيران بنسبة 63.8 في المائة. بالإضافة إلى ذلك ، "مركزية البينية" تقيس تردد العقدة ليكون موجودًا على أقصر مسار بين العقد الأخرى. يؤدي هذا إلى توجيه العقدة للعمل كجسر بين العقد في الشبكة. يساعد هذا في تحديد أقصر مسار وتكرار سقوط العقد المستقلة على واحدة [47] والتي لوحظ أنها مرتبطة بعدد الجوار بمقدار 1. وبالمثل ، فإن "مركزية التقارب" تصنف كل عقدة بناءً على "قربها" من العقد الأخرى ويحسب أقصر مسار بين العقد. يساعد هذا في فهم تأثير العقدة الفردية على الشبكة المحددة بأسرع ما يمكن [47]. في العمل الحالي ، لوحظ أن مركزية التقارب تعتمد على الجيران بنسبة 2٪.

أثناء التعرف على العوامل الجديدة المضادة للفيروسات للفيروس الجديد ، فإن تتبع الخاصية المضادة للفيروسات نحو فيروس معروف جيدًا يمكن أن يلعب لعبة سهلة. بافتراض ذلك ، قمنا بالتحقيق في فينونات benzalaceto ذات الأهمية في الطيف البيولوجي المضاد للفيروسات. في هذا ، لوحظ أن البنزالاسيتوفينونات المختارة تمتلك خصائص مضادة للفيروسات ضد الغدية ، ضخامة الخلايا ، التهاب الكبد ، الهربس ، التراخوما ، الأنفلونزا ، نظير الإنفلونزا ، البيكورنا ، الجدري ، وحيد القرن ، وفيروس نقص المناعة البشرية. علاوة على ذلك ، حدد تحليل GO أيضًا تنظيم مسارات الأمراض المعدية ، مثل عدوى فيروس الورم الحليمي البشري (hsa05165) ، وعدوى فيروس الهربس المرتبطة بساركوما كابوسي (hsa05167) ، والتسرطن الفيروسي (hsa05203) ، وعدوى HTLV-I (hsa05166) ، وعدوى الهربس البسيط ) ، والتهاب عضلة القلب الفيروسي (hsa05416) المتعلق بالعدوى الفيروسية المتعلقة بقاعدة بيانات KEGG. دفعتنا هذه النتائج إلى مزيد من التحقيق في الخاصية المضادة للفيروسات المحتملة للبنزالاسيتوفينون ضد فيروس كورونا الجديد.

لتقييم التأثير المحتمل المضاد للفيروسات للبنزالاسيتوفينونات ضد السارس - CoV -2 ، استخدمنا عمليات الالتحام الجزيئي في السيليكو ومحاكاة كل ذرات MD الصريحة للتحقيق في تقارب الربط بين الروابط ضد 3 أهداف لفيروس كورونا الجديد مثل 3CLpro ، PLpro ، ومجال ربط مستقبلات البروتين سبايك. هنا ، سجلت جميع benzalacetophenones طاقة ارتباط أقل من - 5. 0 kcal / mol. تفاعلت المركبات الإضافية مع الأهداف الثلاثة بتفاعل H-bond واحد على الأقل باستثناء عدد قليل مثل 4- chlorochalcone (c4) و obochalcolactone (c17) و 4 ′ -O-methylbavachalcone (c22) و mallotophilippen E ( c31) مع 3CLpro ، 2 ′-hydroxychalcone (c2) ، 4- chlorochalcone (c4) ، 4- hydroxychalcone (c5) ، okanin (c7) ، 2 ′ ، 3،4،4 ′ ، 6 ′ -pentahydroxychalcone (c8) و chalcone (c10) و (plus) -tephrosone (c12) و pinocembrinchalcone (c13) و 4 ′ -O-methylbavachalcone (c22) و 2 و 4-dihydroxy -6 ′ - ميثوكسي -3 ′ ، 5 -dimethylchalcone (c43) مع PLpro و 2 ′ -hydrox ychalcone (c2) ، 4- كلورو كالكون (c4) ، chalcone (c10) ، desmethylxan thohumol (c21) ، 4 ′ -O-methylbavachalcone (c22) ، 7- methoxypraecansone B (c29) ، mallotophilippen C (c41) ، و 2 ، 4 ′ - ثنائي هيدروكسي -6 ′ -methoxy -3 ′ ، 5 ′ -ديميثيل كالكون (c43) مع بروتين سبايك. بالإضافة إلى ذلك ، يوجد 3CLpro في nsp5 الذي يخضع للانقسام التلقائي ويطلق جميع الوحدات الفرعية المتماثلة المصب لتغيير نظام اليوبيكويتين الذي يؤثر على البروتينات الوظيفية [48] والتي تم استهدافها بشكل رئيسي بواسطة obochalcolactone (c17) مع طاقة ربط - 8.5 كيلو كالوري / مول على الرغم من ذلك لم يكن لديه تفاعلات رابطة H. يتم تنظيم الدورة الفيروسية لفيروس كورونا عن طريق بروتينات مكررة يتم تشغيلها عبر pp1a و pp1ab وتتم معالجتها بواسطة PLpro [49] والذي تم تعديله بشكل رئيسي بواسطة 4- هيدروكسيوردوين (c30) و xanthohumol (c38) مع تقارب ربط - 8.2 كيلو كالوري / مول بواسطة كلا الترابطين. وبالمثل ، يستخدم الفيروس التاجي ACE2 كبوابة لدخول الخلية المضيفة [50،51] وكان مستهدفًا بشكل رئيسي من قبل abyssinone VI (c1). تعكس هذه النتائج جزيئات متعددة (من فئة مماثلة) يمكن استخدامها لاستهداف مواقع مختلفة من تشريح الفيروس بسبب صلاتها تجاه البروتينات المتعددة عبر نظرية التفاعل "متعدد المركب (المركبات) - البروتين (البروتينات) المتعددة". أحد الجوانب المهمة للدراسة المقدمة هو تحديد مثبطات دخول الفيروس التي غطت 7.71 في المائة من إجمالي benzalacetophenones قيد التحقيق (الشكل 7). ومن ثم ، تمت إضافة ارتباط benzalacetophenones مع مجال ربط مستقبلات البروتين المرتفع كبروتين سبايك وهو مفتاح مباشر لفرك توازن الخلية الطبيعي. بالإضافة إلى ذلك ، فإن أحد الجوانب المهمة التي يجب أخذها في الاعتبار هو أن "المدة الصحيحة للجزيء الصحيح والهدف الصحيح" كتقييم غير منطقي قد تتسبب في حدوث تسرع في التسبب في الإصابة بالفائدة بما في ذلك COVID -19 والذي يمكن حله عبر "مكونات متعددة - تفاعل متعدد البروتينات على نظرية تفاعل "مركب مفرد - هدف واحد". بالإضافة إلى ذلك ، أشارت هذه الدراسة إلى تنظيم بعض المسارات المحددة مثل مسارات إشارات TNF و NF-kB و IL -17 وتفاعل مستقبلات السيتوكين-السيتوكين (الشكل 17) التي تهتم بشكل مباشر بـتنظيم المناعةوكذلك التلاعب بالعاصفة الخلوية.

الشكل 16. مصفوفة الارتباط الديناميكي المتبادل لذرات C التي لوحظت في مجمعات البنزالاسيتوفينون (A ، C ، E) والأدوية القياسية (B ، D ، F) مع 3CLpro ، PLpro ، وبروتين سبايك ، على التوالي. تمثل المناطق الموجبة ، الملونة باللون الكهرماني ، حركات مترابطة بشدة لذرات C (Cij=1) ، بينما تمثل المناطق السالبةتمثل المناطق الملونة باللون الأزرق حركات مضادة (Cij {0}}).

سابقًا ، تم إجراء العديد من التحقيقات لتنفيذ نمذجة التماثل ، والالتحام الجزيئي ، ومحاكاة MD ، وتقييم MM-PBSA لتسجيل تقلب نقل الدواء ، وتحديد تثبيط البروتين الخيفي ، وتأثير chirality في تثبيط الإنزيم الانتقائي ، واستكشاف الوضع غير القابل للإلغاء المستقبلات ، وتقييم تفاعلات بروتين اللجند [52-56]. وبالمثل ، في العمل الحالي ، تم تحليل ثبات التفاعلات بين الجزيئات لمركبات الرصاص المحتملة المحددة والجزيئات القياسية مع الهدف الخاص بها من خلال محاكاة MD الكلاسيكية لـ 150 نانوثانية (بروتين سبايك - مجمع mallotophilippen D (c42) لمدة 200 نانوثانية). أظهرت النتائج أن 3 '- (3- methyl -2- butenyl) -4 ′ -O - - D-glucopyranosyl -4 ، 2 ′-dihydroxychalcone (c35) معروض ديناميكيات مستقرة مع 3CLpro مقارنة بجزيء قياسي carmofur. في السابق ، تم الإبلاغ عن أن carmofur يمنع تكاثر الفيروس التاجي في خلايا Vero E6 (EC 50=24. 30 ميكرومتر) من خلال التفاعل مع بقايا Cys145 من 3CLpro [57]. وبالمثل ، في الدراسة الحالية ، كان من المتوقع أن يتفاعل كارموفور مع بقايا Cys145 من خلال تسجيل طاقة مساهمة تبلغ - 1.42 كيلوجول / مول ، بينما ، 3 '- (3- ميثيل -2- بوتينيل) -4 ′ -O - - D-glucopyranosyl -4 ، سجل 2 ′-dihydroxychalcone - 4.24 كيلوجول / مول لـ Cys145. بالإضافة إلى ذلك ، Cys145 – His41 هما البقايا المحفزة ثنائية الصبغية لـ 3CLpro لتلعب دورًا مهمًا في انقسام السارس-CoV -2 متعدد البروتينات [58]. بالإضافة إلى ذلك ، أبلغت مجموعات بحثية أخرى أيضًا عن الدور المحتمل لاستهداف Cys145 لتصميم مضادات فيروسات جديدة ضد 3CLpro [59،60]. ومن المثير للاهتمام ، أننا لاحظنا تفاعلات موقع الربط المحفوظة (Thr25 و Met49 و Met165) في كلا المركبين أثناء محاكاة 150 نانوثانية MD. وبالمثل ، تم فحص 4- hydroxycordoin (c30) كمثبط لـ PLpro وشكل مركبًا مستقرًا مقارنة بالجزيء القياسي GRL -0617. في السابق ، تم الإبلاغ عن GRL -0617 كمثبط قوي لـ PLpro في خلايا Vero E6 المصابة بـ SARS-CoV -2 مع IC50 من 2.1 ميكرومتر [61 ، 62]. في هذه الدراسة ، شكّل كل من GRL -0617 و 4- hydroxycordoin (c30) RMSD مستقرًا وتفاعلات مشتركة مشتركة مع Ile223 و Pro248 طوال فترة إنتاج 150 نانوثانية و 200 نانوثانية MD ، على التوالي ، وكشف كلاهما على أنهما مناسبان يضرب كمثبطات PLpro.

بالإضافة إلى ذلك ، سابقًا ، Bojadzic et al. ذكرت DRI-C23 0 41 لتثبيط مجال RBD لبروتين سبايك مع IC50 من 0.52 ميكرومتر [63]. في هذه الدراسة ، تم تحديد mallotophilippen D (c42) كمنظم spike pro tein وأظهر تقارب ارتباط أفضل تجاه مجال RBD لبروتين سبايك مقارنة بجزيء قياسي DRI-C23041. كشفت نتيجة MM-PBSA أن malotophilippen D (c42) يمتلك طاقة ملزمة مجانية تبلغ - 34.10 kcal / mol ، بينما - 3.10 kcal / mol بواسطة DRI-C23041 مما يشير إلى تقارب أعلى من mallotophilippen D (c42) لبروتين سبايك. . علاوة على ذلك ، تم العثور على كل من DRI-C23041 و mallotophilippenD (c42) للتفاعل مع بقايا مشتركة Leu368 من مجال RBD بروتين سبايك خلال محاكاة 150 نانوثانية MD. أظهر التحقيق في المجمعات الخاصة بـ PCA و DCCM أيضًا أن chalcones مع 3CLpro و PLpro والبروتين السنبلة تمت معايرتها جيدًا واستقرارها أثناء المحاكاة من خلال شغل مساحة أقل نسبيًا من التوافق والمرونة المطابقة مع الحد الأدنى من المطابقات المتنوعة مقارنة بالجزيئات القياسية. معاصر ، 4- hydroxycordoin (c30) ، مركب حاصل على أعلى درجة تشابه للعقار ينظم 9 بروتينات مثل FLT1 و CD 86 و CASP8 و RARA و KLK3 و PLAT و CTNNB1 و HMOX1 و TOP2A حيث تم تتبع 6 بروتينات مثل CASP8 و CTNNB1 و TOP2A و CD 86 و PLAT و HMOX1 لتكون معنية بالعدوى الفيروسية. CASP8 يشفر caspase 8 ؛ مُمْرِض فيروسي يستهدف الخلية الأبوطوزية التابعة لـ CASP 8- ومسار موت الخلايا النخرية الذي يعتمد على البروتين المتفاعل مع المستقبلات (RIP) 1 و 3. لذلك ، فإن اكتساب نشاط CASP8 يكبح RIP1 و 3 لتقوية دور في دفاع المضيف ضد مسببات الأمراض الفيروسية داخل الخلايا [64]. وبالمثل ، فإن CTNNB1 يرمز إلى catenin -1 وهو مسؤول عن تخليق بروتين الإنترفيرون [65] ، وهو المغير الرئيسي للاستجابة المناعية. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن يتداخل مع الالتهابات الفيروسية [66]. وبالمثل ، فإن أكواد TOP2A topoisomerase 2 وتثبيطه تحفز تلف حمض التيلوميرات deoxyribonucleic وخلل الخلايا التائية أثناء العدوى الفيروسية المزمنة [67]. علاوة على ذلك ، يعمل القرص المضغوط 86 على ترميز القرص المضغوط لمضاد تنشيط الخلايا الليمفاوية التائية 86 ويتحكم في مضاد الفيروس CD8 بالإضافة إلى وظيفة الخلايا التائية والمراقبة المناعية [68]. أكواد PLAT منشط البلازمينوجين ويساهم في الالتهاب الضار للرئتين وتشكيل جلطة الفيبرين المحلية ؛ قد يكون متورطًا في دفاع العائل ضد عدوى فيروس الأنفلونزا [69]. وبالمثل ، فإن HMOX1 يرمز للهيم أوكسيجيناز 1. في السابق ، تم الإبلاغ عن بروتين SARS-CoV -2 إطار القراءة المفتوح 3 أ لربط بروتين HMOX1 البشري بثقة عالية. يمكن أن يمنع مسار HMOX1 تراكم الصفائح الدموية ويمكن أن يكون له خصائص مضادة للتخثر ومضادة للالتهابات ، من بين أمور أخرى ، وكلها حالات طبية حرجة لوحظت في مرضى COVID -19 [70].

في السابق ، تمت الإشارة إلى أن الحمض النووي الريبي الجينومي لـ SARS-CoV -2 يمكن أن يتلاعب بالجينات المناعية ويحرمها من وظيفتها. بالإضافة إلى ذلك ، تمت الإشارة إلى أن الحمض النووي الريبي الجينومي يمكن أن يؤدي إلى تفاعلات الإنترلوكين وقد يؤدي أيضًا إلى إطلاق عاصفة السيتوكين [71]. أيضًا ، تستكشف دراسة الجزء الصغير من microRNA (miRNA) في عدوى COVID لتجنب التعرف على الاستجابة المناعية والهجوم عليها. في حالة السارس الفوري -2 يمكن أن يعمل كقطن أو إسفنجة لامتصاص الحمض النووي الريبي وإجبار الجهاز المناعي على الخلل. بالإضافة إلى ذلك ، يقوم بتشفير ميرنا الخاص به ، ويدخل الخلية المضيفة ، ويتم التعرف عليه من قبل الجهاز المناعي للمضيف [72].

نظرًا لأن مادة benzalacetophenones (chalcones) قد تم الإبلاغ عنها في التلاعب بالاستجابة المناعية [11] ، وأن الحمض النووي الريبي (RNA) يهتم بتخليق الجينات المناعية ، فإن دورها المحتمل في التلاعب بمضيف تفاعل الحمض النووي الريبي الجيني يحتاج إلى مزيد من التحقيق.

5. الخلاصة

بحثت الدراسة الحالية في البنزالاسيتوفينونات المتعددة كمعزز للمناعة وأطيافها المضادة للفيروسات ضد السارس {2}}. أبلغت هذه الدراسة عن عوامل محتملة مضادة للفيروسات مثل أبيسسينون VI (c1) ، إيزوبوتين (c16) ، أوبوكالكولاكتون (c17) ، 4- هيدروكسي كوردوين (c30) ، 3 '- (3- ميثيل -2- بوتينيل ) -4 ′ - O - - D-glucopyranosyl -4 و 2′-dihydrox ychalcone (c35) و xanthohumol (c38) و 4- mallotophilippen D (c42) ضد COVID -19 باستهداف 3CLpro و PLpro و spike protein. بالإضافة إلى ذلك ، حدد تحليل التخصيب تنظيم مختلف

مسارات مثل HIF -1 ، و p53 ، و NF-kB ، ومستقبلات شبيهة بالرسم ، و TNF ، و FoxO ، و estrogen ، و Wnt ، و IL -17. أيضًا ، تم تشغيل مستقبلات تشبه NOD ومستقبلات السيتوكين السيتوكينية التي تهتم بشكل مباشر بتنظيم جهاز المناعة والتلاعب بعاصفة السيتوكين. وبالمثل ، كان هناك إطلاق مسارات متعددة ضد العدوى الفيروسية والبكتيرية وإلغاء تنظيم الغدد الصماء حيث يكون الجهاز المناعي معرضًا للخطر بشكل رئيسي. تشير هذه النتائج إلى الخيار العلاجي لمشتق (مشتقات) benzalacetophenone ضد COVID -19. بالحد من النتائج الحالية ، نشير إلى أن النتائج المقدمة في هذا العمل تستند إلى محاكاة المعالج التي تحتاج إلى مزيد من التحقق من صحتها باستخدام البروتوكولات التجريبية للمختبر الرطب.

مراجع

[1] AR Fehr، S. Perlman، Coronaviruses: نظرة عامة على تكاثرها ومرضها ، طرق مول. بيول. 1282 (2015) 1–23 ، https://doi.org/10.1007/978- 1-4939-2438-7_1.

[2] Y. Dong، X. Mo، Y. Hu، X. Qi، F. Jiang، Z. Jiang، S. Tong، Epidemiology of COVID -19 بين الأطفال في الصين، Pediatrics 145 (2020)، e20200702 ، https://doi.org/ 10.1542 / peds. 2020-0702.

[3] CJ Andersen ، KE Murphy ، ML Fernandez ، تأثير السمنة ومتلازمة التمثيل الغذائي على المناعة ، Adv. نوتر. 7 (2016) 66–75 ، https://doi.org/10.3945/ an.115.010207.

[4] SG Deeks ، BD Walker ، الاستجابة المناعية لعدوى فيروس الإيدز: جيدة ، سيئة ، أو كليهما ، J. Clin. يستثمر. 113 (2004) 808-810 ، https://doi.org/10.1172/JCI21318.

[5] M. Gendrot، E. Javelle، A. Clerc، H. Savini، B. Pradines، Chloroquine كعامل وقائي ضد COVID -19، Int. J. Antimicrob. الوكلاء 55 (2020) ، 105980 ، https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105980.

[6] في. مودي ، جيه هو ، إس ويلز ، إيه موري ، إل لوسون ، إم سي جي سي إيبرت ، جي إم فورتين ، إس ريالام ، إس. تافال ، تحديد 3- كيموتريبسين مثل البروتياز (3CLPro) مثبطات كعوامل محتملة لمكافحة فيروس كورونا -2 ، Commun Biol 4 (2021) 93 ، https: // doi.org/10.1038/s42003-020-01577-x.

[7] D. Shin ، R. Mukherjee ، D. Grewe ، D. Bojkova ، K. Baek ، A. Bhattacharya ، L. Schulz ، M. Widera ، AR Mehdipour ، G. Tascher ، PP Geurink ، A. Wilhelm ، GJ van der Heden van Noort، H. Ovaa، S. Müller، KP Knobeloch، K. Rajalingam، BA Schulman، J. Cinatl، G. Hummer، S. Ciesek، I. Dikic، Papain-like protease ينظم SARS-CoV {{ 3}} الانتشار الفيروسي والمناعة الفطرية ، Nature 587 (2020) 657-662 ، https://doi.org/10.1038/s41586-020-2601-5.

[8] Y. Huang، C. Yang، XF Xu، W. Xu، SW Liu، الخصائص الهيكلية والوظيفية لـ SARS-CoV -2 spike protein: تطوير عقار مضاد للفيروسات لـ COVID -19 ، أكتا فارماكول. الخطيئة. 41 (2020) 1141-1149 ، https://doi.org/10.1038/s41401-020- 0485-4.

[9] F. Yazdanpanah، MR Hamblin، N. Rezaei، Theالجهاز المناعيو COVID -19: صديق أم عدو ، Life Sci. 256 (2020) ، 117900 ، https://doi.org/10.1016/j. ل.ل.2020.117900.

[10] Z. Rozmer ، P. Perj´esi ، تكوينات طبيعية وأنشطتها البيولوجية ، Phytochemistry Rev. 15 (2016) 87–120 ، https://doi.org/10.1007/s11101-014- 9387-8.

[11] JS Lee، SN Bukhari، NM Fauzi، آثار مشتقات chalcone على لاعبي الجهاز المناعي ، Drug Des DevelTher 9 (2015) 4761–4778 ، https://doi.org/ 10.2147 / DDDT.S {{7 }}.

[12] D. Zhou ، D. Xie ، F. He ، B. Song ، D. Hu ، الخصائص المضادة للفيروسات وتفاعل مشتقات الكالكون الجديدة التي تحتوي على مجموعة البيورين والبنزين سلفوناميد ، Bioorg. ميد. تشيم. Lett 28 (2018) 2091-2097 ، https://doi.org/10.1016/j. bmcl.2018.04.042.

[13] X. Tang، S. Su، M. Chen، J. He، R. Xia، T. Guo، Y. Chen، C. Zhang، J. Wang، W. Xue، Novel chalcone derivatives التي تحتوي على 1 ، 2 ، 4- مجموعة التريازين: التصميم والتوليف والأنشطة المضادة للبكتيريا والفيروسات ، RSC Adv. 9 (2019) 6011–6020 ، https: // doi. org / 10.1039 / C9RA00618D.

[14] Y. Fu، D. Liu، H. Zeng، X. Ren، B. Song، D. Hu، X. Gan، New chalcone derivatives: synthesis، antiviral activity and Mechanism، RSC Adv. 1 0 (2020) 24483–24490 ، https://doi.org/10.1039/D0RA03684F.

[15] A. Lagunin، S. Ivanov، A. Rudik، D. Filimonov، V. Poroikov، DIGEP-Pred: خدمة ويب للتنبؤ بالسيليكو لمحات التعبير الجيني المستحث بالعقاقير على أساس الصيغة البنائية ، المعلوماتية الحيوية 29 (2013) 2062-2063 ، https://doi.org/ 10.1093 / bioinformatics / btt322.

[16] سي إيه ليبينسكي ، مركبات الرصاص والمخدرات: قاعدة الخمسة ثورة ، اكتشاف المخدرات. اليوم تكنول. 1 (2004) 337–341 ، https://doi.org/10.1016/j. ddtec.2004.11.007.