تحسين التطعيم العلاجي ضد التهاب الكبد B - رؤى من نماذج ما قبل السريرية للعلاج المناعي ضد الإصابة المستمرة بفيروس التهاب الكبد B ، الجزء 2
Jun 28, 2023
تؤثر مجموعة من العوامل على الاستجابة المناعية للعدوى بفيروس التهاب الكبد B ، وتوليد الخلايا التائية الخاصة بالفيروس ، والقضاء على خلايا الكبد المصابة بفيروس التهاب الكبد B. تجدر الإشارة إلى أن إزالة فيروس التهاب الكبد B في مضيف طبيعي ، مثل الشمبانزي ، يتطلب عدة أشهر [61،62] ، وهو ما يختلف عن الاستجابة المناعية لفيروسات أخرى مثل الإنفلونزا التي تستهدف أنسجة الرئة حيث يتم ملاحظة الاستجابات المناعية السريعة [63] .
يشير هذا المطلب لفترة طويلة لإزالة الخلايا الكبدية المصابة من الكبد ليس فقط بعد الإصابة بفيروس التهاب الكبد B ولكن أيضًا بعد الإصابة بفيروس التهاب الكبد الوبائي أو فيروس التهاب الكبد الوبائي إلى عقبات معينة يجب التغلب عليها من خلال الاستجابة المناعية للمضيف ، لتكوين مناعة خاصة بالفيروس والقضاء على الفيروس - خلايا الكبد المصابة.
3. استراتيجيات التطعيم العلاجي ضد التهاب الكبد المزمن ب
تم استخدام طرق مختلفة لإنشاء لقاح علاجي ضد التهاب الكبد المزمن ب. وقد استندت هذه في أغلب الأحيان إلى رؤى جديدة في التسبب في الإصابة بفيروس التهاب الكبد B وتقنيات جديدة لتحسين قوة المناعة الخاصة بالفيروس. ومع ذلك ، فإن إحدى المشكلات الرئيسية في تطوير علاجات مناعية ضد التهاب الكبد B المزمن هي عدم وجود نموذج حيواني مناسب يعكس بأمانة جميع سمات الإصابة بفيروس التهاب الكبد B في البشر [64]. يُظهر HBV البشري قيودًا صارمة على الأنواع. الشمبانزي فقط هو الأكثر عرضة للإصابة بفيروس التهاب الكبد B ، وقد تم التوصل إلى اكتشافات مهمة حول العدوى بفيروس التهاب الكبد B والاستجابات المناعية المضادة للفيروسات في هذا النموذج [4،62،65] قبل توقف البحث لأسباب أخلاقية.
يمكن أن تؤدي عدوى فيروس التهاب الكبد B إلى تحفيز مزمن طويل الأمد لجهاز المناعة في الجسم ، مما قد يؤدي إلى اضطرابات المناعة وتثبيط جهاز المناعة. يتكاثر الفيروس في الكبد ويطلق عددًا كبيرًا من جزيئات الفيروس ، التي تنشط الخلايا المناعية مثل الخلايا التائية والضامة والخلايا المتغصنة ، مما يؤدي إلى استجابة التهابية. في الوقت نفسه ، يمكن للفيروس أيضًا أن يثبط نشاط الخلايا المناعية ، مما يجعل الخلايا المناعية غير قادرة على التخلص من الفيروس بشكل فعال.
مع إطالة وقت الإصابة ، يفقد جهاز المناعة في الجسم تدريجياً قدرته على السيطرة على فيروس التهاب الكبد B ، مما يؤدي إلى تكاثر عدد كبير من مسببات الأمراض في الجسم. في هذا الوقت ، تظهر بعض التشوهات المناعية في الجسم ، مثل انخفاض في مستويات الأجسام المضادة وانخفاض في عدد الخلايا الليمفاوية التائية CD4 بالإضافة إلى الخلايا التائية. كل هذا سيؤدي إلى تدهور مناعة الجسم ، ومن السهل الإصابة بمسببات الأمراض الأخرى مثل البكتيريا والفيروسات ، مما سيعقد المرض.
لذلك ، فإن الحفاظ على مناعة كافية وجيدة هو أحد الوسائل الهامة للوقاية من عدوى فيروس التهاب الكبد B ومكافحتها. إن تقوية التمارين البدنية ، والحفاظ على حالة عقلية جيدة ، وتطوير عادات معيشية جيدة ، وضمان النوم الكافي يمكن أن يحسن مناعة الجسم. في الوقت نفسه ، يمكن أن يؤدي التطعيم في الوقت المناسب بلقاح التهاب الكبد B وتحسين النظافة الشخصية وتجنب الاتصال الجنسي غير الضروري إلى الوقاية الفعالة من الإصابة بفيروس التهاب الكبد B. لذلك ، نحن بحاجة إلى تحسين المناعة. Cistanche له تأثير في تحسين المناعة بشكل ملحوظ. يمكن للسكريات المتعددة الموجودة في اللحوم تنظيم الاستجابة المناعية لجهاز المناعة البشري ، وتحسين قدرة الخلايا المناعية على الإجهاد ، وتعزيز تأثير مبيد الجراثيم للخلايا المناعية.
انقر فوق الفوائد الصحية من cistanche
بينما توجد نماذج عدوى لأنواع حيوانية فردية مع فيروسات التهاب الكبد B الخاصة بها ، مثل فيروس البط والبط لالتهاب الكبد B (DHBV) وفيروس التهاب الكبد B (WHBV) وعصارة الخشب والطيور الخشبية (WHBV) ، فإن هذه النماذج مقيدة باختلافات مهمة بين الفيروسات و HBV البشري ، مع كون المستضد غير متوافق وكذلك اختلافات ملحوظة في الاستجابات المناعية ونقص الأدوات لدراسة المناعة الخاصة بالفيروس. كما يتم استخدام الفئران ، كنماذج حيوانية مفضلة قبل السريرية لدراسة التسبب في المرض المناعي ، لدراسة التسبب في التهاب الكبد B.
ومع ذلك ، لإيصال HBV إلى خلايا الكبد في الأنواع التي لا يمكن فيها الإصابة بالعدوى ، تم تطوير استراتيجيات مختلفة: أولاً ، التلاعب الجيني (الفئران المعدلة وراثيًا التي تعبر عن جينوم HBV) ؛ ثانيًا ، الحقن الهيدروديناميكي لجينومات HBV أو الناقلات الفيروسية الثالثة لتوصيل جينومات HBV إلى خلايا الكبد [66،67]. وهكذا ، فإن معظم معرفتنا عن الممرض المناعي في العدوى المستمرة بفيروس التهاب الكبد B والنهج التجريبية التي تستهدف آليات مناعية معينة للسيطرة على العدوى المستمرة قد تم إنشاؤها في النماذج غير المثلى لعدوى التهاب الكبد B.
تم إجراء العديد من التجارب السريرية على مرضى التهاب الكبد B المزمن لاستكشاف أهمية مفاهيم معينة حول كيفية إعادة تثبيت المناعة الواقية بمجرد أن تكون العدوى المستمرة بفيروس التهاب الكبد B قد أثبتت [68-70]. في اللقاحات الوقائية ، ينصب التركيز على تحريض المناعة ضد المستضدات السطحية لـ HBV لاستنباط الأجسام المضادة المضادة لـ HB ومنع العدوى. يعد تحريض خلايا CD8 T الخاصة بـ HBs التي تستهدف الخلايا الكبدية المصابة التي تعبر عن HBsAg والقضاء عليها أقل أهمية.
في المقابل ، في التطعيم العلاجي ، يتم أيضًا استهداف مستضدات فيروسية أخرى ، على وجه الخصوص ، مستضد HB الأساسي والبوليميراز الفيروسي لزيادة اتساع استجابة الخلايا التائية الخاصة بالفيروس والتركيز على تحريض خلايا CD4 و CD8 T القوية استجابات. بشكل عام ، تضمنت جميع استراتيجيات تطوير التطعيم العلاجي ضد التهاب الكبد B المزمن خفض تكاثر الفيروس.
فيما يلي ، سنراجع الاستراتيجيات المختلفة المستخدمة لتطوير التطعيم العلاجي ضد التهاب الكبد B المزمن ونتائجها.
4. تقوية مناعة التطعيم ضد التهاب الكبد المزمن ب
تكمن الفكرة المفاهيمية الكامنة وراء استراتيجية التطعيم العلاجي في الافتراض بأن التحريض المعيب لمناعة الخلايا B و T الخاصة بفيروس التهاب الكبد B هو المسؤول عن عدم إزالة الفيروس [69،71-73].
تم اتباع العديد من الأساليب لزيادة المناعة في اللقاحات ضد التهاب الكبد B المزمن ، وبالتالي تكوين مناعة قوية خاصة بالفيروس ضد مستضدات HBV السطحية أو الكبسولة أو البوليميراز التي يجب أن تتحكم بعد ذلك في عدوى HBV عن طريق تحريض الأجسام المضادة المعادلة للفيروس و القضاء على خلايا الكبد المصابة بالفيروس من خلال الخلايا التائية المستجيبة. تم إجراء المحاولات الأولى لإنشاء التطعيم العلاجي ضد التهاب الكبد B المزمن في المرضى من خلال زيادة عدد إدارات اللقاحات ، والتي تم تطويرها في الأصل لاستخدامها كلقاحات وقائية ، وبالتالي ، تستهدف HBsAg.
تحتوي معظم اللقاحات على مادة الشب كعامل مساعد ، والذي ثبت أنه ينطوي على تحريض المناعة الفطرية من خلال مسارات لا تزال غير واضحة المعالم [74] وتحفز تحيزًا قويًا ضد Th2. في محاولة لزيادة المناعة ، تم حقن اللقاحات الوقائية في مواقع مختلفة وخاصة داخل الأدمة ، لأن التنشيط الموضعي داخل الأدمة للاستجابات المناعية يعتبر متفوقًا [75]. بالإضافة إلى ذلك ، تم فحص اللقاحات الموجهة للخلايا التائية أو توليفات من HBsAg و HBcAg كمواد مناعية للتأكد من فعاليتها في التطعيم العلاجي [76-78]. ومع ذلك ، فشلت كل هذه الأساليب في تحقيق الشفاء لدى مرضى التهاب الكبد B المزمن [59،70،71].
مفتاح نجاح اللقاحات المؤتلفة الاتقائية هو استخدام المواد المساعدة [74] التي تشكل الأساس لتوفير الإشارة 3 للخلايا العارضة للمستضد وتحريض الالتهاب الموضعي ، وبالتالي ، مناعة الخلايا التائية الأولية بشكل صحيح. بموجب هذا ، يمنع الشب ، من خلال إحداث تحيز قوي في Th2 ، تحريض استجابات الخلايا التائية المستجيبة. أظهر استخدام مواد مساعدة أخرى ، بالاشتراك مع مستضدات HBV الجسيمية ، نتائج واعدة على الأقل في النماذج قبل السريرية [79]. اكتشاف الروابط للجزيئات الحسية المناعية ، مثل الروابط لـ TLR7 ، و TLR8 ، و TLR9 ، و cyclic-di-AMP باعتباره رابطًا لمسار cGAS / STING ، بالإضافة إلى الروابط من أجل مستقبلات التعرف على الحمض النووي الريبي الخلوي RIG-I أو MDA -5 ، أثار اهتمامًا كبيرًا باستخدامها العلاجي لالتهاب الكبد الوبائي ب.
تعمل المواد المساعدة على تحفيز الالتهاب ، وبشكل أكثر تحديدًا ، النضج الوظيفي للخلايا المتغصنة ، وبالتالي زيادة قوة الاستجابة المناعية ضد المستضدات المأشوبة. على سبيل المثال ، يتم التعبير عن TLR9 على الخلايا البائية والتشجيرية التي تقدم المستضد المحترف ، وبالتالي قد يكون لرابطات TLR9 المستخدمة كمساعد تأثير إيجابي على المناعة ضد المستضدات الموجودة في اللقاح [74،80]. في الآونة الأخيرة ، تم طرح لقاح وقائي جديد ضد التهاب الكبد B في السوق يشتمل على رابط TLR 9- كعامل مساعد يظهر التفوق على اللقاحات القائمة على الشب [81]. سيكون من المثير للاهتمام معرفة ما إذا كان سيظهر فعاليته في بيئة علاجية ضد التهاب الكبد المزمن ب.
بالنظر إلى التعرض المستمر للمضيف المصاب باستمرار لمولدات المضادات HBV ، ولا سيما المستويات العالية من HBsAg المنتشر ، فقد كان من المبرر أن تطبيق المواد المساعدة قد يكون كافياً لتحفيز المناعة الخاصة بفيروس التهاب الكبد B [74]. على طول هذا الخط ، تم تقييم توصيل TLRligands عن طريق الفم ، والذي يعتبر أنه يؤدي من خلال بوابة التصريف الوريدي للأمعاء إلى توصيل TLR-ligands إلى الكبد ، كخيار علاجي لالتهاب الكبد B المزمن [82،83]. علاوة على ذلك ، فقد ثبت أن الروابط للمستقبلات الحسية المناعية الخلوية ، مثل هيليكس RIG-I ، فعالة في السيطرة على عدوى HBV التجريبية [84 - 86]. في التجارب السريرية ، لم تتحقق السيطرة على فيروس التهاب الكبد B ولا العلاج من التهاب الكبد المزمن B باستخدام ناهضات TLR حتى الآن ، مما يشير إلى أن تطبيق ناهض TLR قد لا يؤدي إلى تحريض مناعة خاصة بفيروس التهاب الكبد B ، وقد يؤدي إلى مناعة فطرية والالتهاب وحده قد ليست كافية للتغلب على التحمل المناعي وتحقيق السيطرة على التهاب الكبد المزمن ب. ومع ذلك ، يتم حاليًا تقييم ناهضات مستقبلات التعرف على الأنماط البديلة التي تحفز TLR8 أو Rig-I أو STING في التجارب السريرية ؛ سيكون من الممتع رؤية النتيجة.
إن اختيار العامل المناعي في اللقاح له أهمية رئيسية أيضًا. في حين أن اللقاحات الوقائية لا تحتاج إلا إلى استنباط أجسام مضادة معادلة موجهة ضد بروتينات HBV المغلفة ، فإن اللقاحات العلاجية تحتاج على الأرجح إلى إحداث استجابة واسعة للخلايا التائية ، وبالتالي ، يجب أن تشمل مستضدات HBV الأخرى ، مثل HBV core والبوليميراز [70]. حدد نهج مثير للاهتمام بروتين HBV X كهدف ثمين للتطعيمات باستخدام نموذج قبل السريري لعدوى HBV المستمرة [87]. يتم التعبير عن بروتين HBV X بمستويات أقل بكثير من البروتينات الفيروسية الأخرى وقد توفر وفرته المنخفضة في الكبد المصاب هدفًا أفضل للتطعيم ، نظرًا لأن مستويات التعبير عن المستضد المرتفع للفيروسات النموذجية غالبًا ما ترتبط بتطور استنفاد الخلايا التائية [88 ]. ومع ذلك ، فإن خلايا الكبد ذات المستوى المنخفض من التعبير MHC-I قد تفشل أيضًا في تقديم أي ببتيد من بروتين X الصغير هذا.
نهج آخر لزيادة استمناع اللقاحات في وضع التهاب الكبد الوبائي المزمن هو تطوير استراتيجيات التحصين الأولية دفعة متغايرة [70]. تم اختبار توليفات اللقاحات القائمة على البروتين المساعد ، وتلقيح الحمض النووي ، والتحصينات القائمة على النواقل في نماذج ما قبل السريرية مختلفة من العدوى المستمرة بفيروس التهاب الكبد B ، وقد أسفرت عن نتائج واعدة [89-91]. من الناحية المفاهيمية ، فإن تطوير اللقاحات باستخدام النواقل الفيروسية لتوصيل مستضدات HBV واستنباط مناعة قوية مضادة للفيروسات يوفر نهجًا مثيرًا للاهتمام لتطوير لقاح علاجي. تشمل النواقل الفيروسية المستخدمة لهذا الغرض نواقل الفيروس الغدي (في الغالب نواقل الفيروس الغدي غير البشرية على سبيل المثال ، من الشمبانزي) ، وناقلات فيروس الحمى الصفراء ، والنواقل المستندة إلى فيروس اللقاح المعدل في أنقرة (MVA) [89،91،92].
أثبت مزيج البروتين الأساسي متبوعًا بتحسين MVA المشار إليه باسم TherVacB أنه ناجح جدًا في النماذج قبل السريرية المختلفة لعدوى فيروس التهاب الكبد الوبائي المستمر [59،91،93] ، مما يجعله مرشحًا ممتازًا لاستراتيجية التطعيم العلاجي لعلاج التهاب الكبد الوبائي. . تتمثل الميزة الرئيسية للتلقيح غير المتجانسة في تحفيز استجابات خلايا CD8 و CD4 T. نظرًا لأن خلايا CD4 T مفيدة في التغلب على العدوى التجريبية المزمنة وترتبط بإزالة التهاب الكبد المزمن B في المرضى [18،94] ، فإن التحريض المصاحب لمناعة خلايا CD8 و CD4 T المضادة للفيروسات قد يكون أمرًا بالغ الأهمية لفعالية اللقاح. يتم حاليًا اختبار مجموعات مختلفة من اللقاحات الأولية والمعززة في التجارب السريرية من أجل الفعالية في التغلب على التحمل المناعي النوعي لفيروس التهاب الكبد B والسيطرة على التهاب الكبد المزمن B (الجدول 1).
إن ضرورة تحريض مناعة قوية خاصة بفيروس التهاب الكبد B للتغلب على التحمل النوعي لفيروس التهاب الكبد B في وضع التهاب الكبد B المزمن [2،95] قد يتم تناولها بشكل أفضل من خلال استراتيجيات التطعيم غير المتجانسة. أثبتت استراتيجيات التحصين الأولية غير المتجانسة هذه فائدتها في زيادة المناعة في حالات العدوى الفيروسية الأخرى ، مثل SARS-CoV -2 [96،97]. ستزودنا التجارب السريرية الجارية بمعلومات مهمة عن فعالية التطعيم العلاجي غير المتجانسة المعزز الأساسي في مرضى التهاب الكبد الوبائي المزمن ب.
5. الدعم المحلي لمناعة الخلايا التائية في الكبد لزيادة فعالية التطعيم العلاجي
للكبد وظائف فريدة كعضو مُولِّد للتحمل [2،29،71،98] وقد يحد من وظيفة المستجيب للخلايا التائية الناتجة عن التطعيم العلاجي ، بمجرد التعرف على مستضدها في الكبد. قد لا يكون من الممكن معالجة مثل هذا التهديد بتقليل كفاءة التطعيم العلاجي عن طريق زيادة مناعة التطعيم العلاجي ولكن قد يتطلب تدابير إضافية لتمكين الخلايا التائية المستجيبة محليًا في الكبد للسيطرة على تكاثر الفيروس والقضاء على الخلايا المصابة بالفيروس. ظهرت ثلاث مقاربات مختلفة خلال السنوات القليلة الماضية لديها القدرة على زيادة فعالية التطعيم العلاجي.
قد يكون الجمع بين التطعيم العلاجي وتثبيط إشارات مستقبلات التثبيط المشترك في الخلايا التائية خيارًا لزيادة فعالية التطعيم. تبين أن التعبير عن PD1 يزداد في الخلايا التائية الخاصة بالفيروس أثناء العدوى المستمرة بفيروسات مختلفة ، كما تبين أن الحصار المفروض على PD1 -1 يزيد من وظيفة المستجيب للخلايا التائية الخاصة بفيروس التهاب الكبد B من مرضى التهاب الكبد B المزمن أو في النماذج قبل السريرية [99-103]. ومع ذلك ، فإن العلاج المضاد للـ PD -1 للمرضى المصابين بالتهاب الكبد B المزمن وسرطان الخلايا الكبدية لم يكشف عن تأثير تثبيط نقطة التفتيش على استعادة المناعة الخاصة بفيروس التهاب الكبد B وما يترتب على ذلك من انخفاض في تكاثر الفيروس [104]. على الرغم من هذا النقص في تأثير استعادة المناعة للعلاج بمضادات PD -1 ، فإن الجمع بين التطعيم العلاجي مع تثبيط نقطة التفتيش قد يكون مفيدًا للتغلب على البيئة المكروية المحلية المسببة للتسامح للكبد ، حيث تكون مستويات التعبير العالية من PD-L1 لوحظ [33105]. حاليًا ، تستكشف إحدى التجارب السريرية إمكانات الجسم المضاد لـ PD -1 في سياق التطعيم العلاجي لمرضى التهاب الكبد B المزمن (الجدول 1).
تم تحديد تعبير مستضد عالي المستوى كعامل رئيسي في تقليل فعالية استجابات الخلايا التائية المستجيبة [88،106] ويشتبه في أنه يلعب دورًا في تخفيف المناعة الخاصة بفيروس التهاب الكبد B أثناء العدوى المزمنة [95،106،107]. لقد أظهرنا مؤخرًا أن الحد من تكرار HBV والتعبير الجيني من خلال نهج siRNA أو shRNA قبل التطعيم العلاجي في نموذجين مختلفين من عدوى HBV المستمرة في الفئران زاد من فعالية التطعيم العلاجي ، للقضاء على خلايا الكبد المعبرة عن HBV وتحقيق السيطرة على عدوى مستمرة [59]. من الجدير بالذكر أنه لا تحريض الأجسام المضادة المعادلة التي تقلل من مستويات HBsAg المنتشرة ولا ضربة قاضية بوساطة siRNA / shRNA للتعبير الجيني HBV وحدها قادرة على استعادة المناعة الخاصة بـ HBV [59]. هذا يقوي الفكرة القائلة بأن التثبيط الموضعي لوظيفة المستجيب للخلايا التائية في الكبد يضيف عقبة منفصلة للخلايا التائية الناتجة عن التطعيم العلاجي لتحقيق السيطرة على العدوى المستمرة.
على الرغم من أن الكبد معروف بوظائفه المسببة للتسامح ويمكن أن يحد من وظائف المستجيب للخلايا التائية ، إلا أنه يمكن بناء مناعة قوية في الكبد ضد مسببات الأمراض ، والتي يبدو أنها مرتبطة بقوة بتكوين الخلايا النخاعية في الكبد [108]. على وجه الخصوص ، فإن استبدال خلايا الكبد الضامة (خلايا كوبفر) ، من خلال الخلايا الوحيدة المسببة للالتهابات ، يرتبط بتحريض المناعة في الكبد [109]. في الآونة الأخيرة ، تم تحديد مجموعة مميزة من خلايا كوبفر قادرة على تقديم مستضدات مشتقة من خلايا الكبد إلى خلايا CD8 T عند التحفيز بواسطة IL -2 ، وبالتالي زيادة المناعة الخاصة بفيروس HBV ضد خلايا الكبد المصابة [110].
الأهم من ذلك ، أن تراكم الخلايا الوحيدة الالتهابية في الكبد نتيجة للالتهاب الناجم عن TLR يؤدي إلى توسع هائل في الخلايا التائية في الكبد داخل منافذ تشريحية مخصصة تسمى iMATE (تجمعات الخلايا النخاعية داخل الكبد المرتبطة بتوسع الخلايا التائية) [111]. تتمتع الخلايا التائية المتوسعة داخل iMATEs بإمكانية فاعلية قوية وقادرة على القضاء بسرعة على خلايا الكبد المصابة بالفيروس [111]. هذه الزيادة المستحثة بواسطة TLR والخلايا النخاعية في أعداد الخلايا التائية المستجيبة في الكبد تؤدي أيضًا إلى القضاء على خلايا الكبد التي تعبر عن الجينات المحورة وتؤسس استجابات للذاكرة [112]. في الآونة الأخيرة ، قمنا بدمج التطعيم العلاجي و iMATEinduction في نموذج لعدوى HBV المستمرة في الفئران.
الجمع بين لقاح التعزيز الأولي غير المتجانسة (التطعيم الأولي لمستضد HBV متبوعًا بالتلقيح المعزز MVA-HBV) مع تحريض iMATE يؤدي إلى زيادة أعداد الخلايا التائية الخاصة بفيروس التهاب الكبد B في الكبد [113]. علاوة على ذلك ، فإنه يحسن أيضًا فعالية التطعيم العلاجي للقضاء على خلايا الكبد المعبرة عن التهاب الكبد B من الكبد وإزالة العدوى المستمرة [113]. يوضح هذا النشاط التآزري للتلقيح العلاجي متبوعًا بالتضخيم المحلي لمناعة الخلايا التائية في الكبد (انظر الشكل 2).
تحد الأعداد الكبيرة من خلايا الكبد التي تعبر عن التهاب الكبد B من فعالية اللقاح العلاجي غير المتجانسة المعزز الأساسي [91]. إن القدرة على الجمع بين التطعيم العلاجي مع توسع الخلايا التائية iMATEinduced T في الكبد للسيطرة على العدوى ، ومستويات أعلى من العدوى بفيروس التهاب الكبد B مقارنة بتلك التي يتحكم فيها التطعيم العلاجي وحده ، تعزز فكرة أن التطعيم العلاجي يولد أعدادًا كبيرة من المستجيب الخاص بالفيروس T الخلايا ، على الأرجح في الأنسجة اللمفاوية الثانوية والتوسع الموضعي للخلايا التائية في الكبد ، هما آليتان منفصلتان تتآزران لزيادة فعالية التطعيم العلاجي ضد خلايا الكبد المصابة بالفيروسات في الكبد.
باختصار ، تستخدم استراتيجيات التطعيم غير المتجانسة للدفع الأولي مبادئ تآزرية لزيادة فعالية اللقاحات ضد العدوى الفيروسية المزمنة. قد تكمن فرص زيادة فعالية اللقاح في الجمع بين التضخيم المحلي للاستجابات المناعية التي يسببها اللقاح ، مثل التعزيز المذكور أعلاه لمناعة الخلايا التائية التي يسببها اللقاح عن طريق زيادة قوة مناعة الخلايا التائية محليًا في الكبد. علاوة على ذلك ، قد يوفر تحسين الاستهداف الكبدي واستراتيجيات التسليم للجزيئات التي تعزز مناعة الخلايا التائية في الكبد فوائد إضافية للتغلب على التحمل المناعي أثناء الالتهاب المزمن.
الكاتب الاشتراكات:
وضع المفاهيم ، PAK ، و UP ؛ الكتابة - إعداد المسودة الأصلية ، PAK ؛ كتابة - مراجعة وتحرير ، L.-RH ، و AK ، و DW ، و UP لقد قرأ جميع المؤلفين النسخة المنشورة من المخطوطة ووافقوا عليها.
التمويل:
تم تمويل هذا البحث من قبل مؤسسة الأبحاث الألمانية (DFG) ، رقم المنحة 272983813- TRR179.
بيان مجلس المراجعة المؤسسية:
غير قابل للتطبيق.
بيان الموافقة المستنيرة:
غير قابل للتطبيق.
بيان توفر البيانات:
غير قابل للتطبيق.
تضارب المصالح:
الكتاب تعلن أي تضارب في المصالح.
مراجع
1. MacLachlan، JH ؛ كوي ، علم الأوبئة لفيروس التهاب الكبد الوبائي ب. كولد سبرينج حرب. وجهة نظر. ميد. 2015 ، 5 ، a021410. [CrossRef] [PubMed]
2. بروتزر ، يو. مايني ، عضو الكنيست ؛ Knolle ، PA الذين يعيشون في الكبد: التهابات الكبد. نات. القس إمونول. 2012 ، 12 ، 201-213. [CrossRef]
3. Knolle، PA؛ Thimme، R. تنظيم المناعة الكبدي ومشاركته في عدوى التهاب الكبد الفيروسي. أمراض الجهاز الهضمي 2014 ، 146 ، 1193-1207. [CrossRef]
4. Thimme، R .؛ ويلاند ، إس. ستيجر ، سي. غريب ج. ريمان ، كا ؛ بورسيل ، RH ؛ Chisari ، FV CD8 (زائد) الخلايا التائية تتوسط في إزالة الفيروس وتسبب المرض أثناء الإصابة بفيروس التهاب الكبد B الحاد. J. فيرول. 2003 ، 77 ، 68-76. [CrossRef]
5. ليو ، ج. يانغ ، مرحبا ؛ لي ، MH ؛ لو ، SN ؛ جين ، سي إل ؛ وانغ ، LY ؛ أنت ، SL ؛ إيلويجي ، اه ؛ تشين ، سي جيه ؛ المجموعة ، R.-HS حدوث ومحددات التصفية المصلي لمستضد سطح التهاب الكبد B العفوي: دراسة متابعة مجتمعية. أمراض الجهاز الهضمي 2010 ، 139 ، 474-482. [CrossRef]
6. Nassal، M. HBV cccDNA: خزان الثبات الفيروسي والعقبة الرئيسية لعلاج التهاب الكبد المزمن B. Gut 2015 ، 64 ، 1972-1984. [CrossRef]
7. وي ، إل. بلوس ، أ. آلية تشكيل cccDNA فيروس التهاب الكبد الوبائي ب. الفيروسات 2021 ، 13 ، 1463. [CrossRef] [PubMed]
8. Pawlotsky، J .؛ الزنجي ، ف. أغيمو ، أ. بيرنغوير ، م. دالغارد ، أو. دوشيكو ، ج. مارا ، ف. Puoti ، M. ؛ Wedemeyer ، H. توصيات EASL بشأن علاج التهاب الكبد C: التحديث النهائي للسلسلة. J. هيباتول. 2020 ، 73 ، 1170-1218. [CrossRef] [PubMed]
9. Lindenbach، BD ؛ الأرز ، CM كشف تكاثر فيروس التهاب الكبد الوبائي سي من الجينوم إلى الوظيفة. Nature 2005، 436، 933-938. [CrossRef] [PubMed]
10. Lucifora، J .؛ شيا ، واي ؛ ريزينجر ، ف. تشانغ ، ك. ستادلر ، د. تشنغ ، العاشر ؛ سبرينزل ، مف ؛ كوبنشتاينر ، هـ. ماكوسكا ، زي. فولز ، تي. وآخرون. التدهور النوعي وغير السام للكبد لفيروس التهاب الكبد النووي B cccDNA. علم 2014، 343، 1221-1228. [CrossRef] [PubMed]
11. اللويس ، إل. داندري ، م. دور cccDNA في صيانة HBV. الفيروسات 2017 ، 9 ، 156. [CrossRef]
12. Lucifora، J .؛ Protzer، U. مهاجمة cccDNA لفيروس التهاب الكبد B - الكأس المقدسة لعلاج التهاب الكبد B. J. هيباتول. 2016 ، 64 ، S41-S48. [CrossRef]
13. Tsounis، EP؛ توركوخريستو ، إي. موزاكي ، أ. Triantos، C. نحو حقبة جديدة من علاجات فيروس التهاب الكبد B: السعي وراء علاج وظيفي. العالم J. Gastroenterol. 2021 ، 27 ، 2727-2757. [CrossRef]
14. مارتينيز ، م. فيليريه ، ف. تستوني ، ب. Zoulim، F. هل يمكننا علاج فيروس التهاب الكبد B بأدوية جديدة مضادة للفيروسات تعمل مباشرة؟ كثافة العمليات الكبد. 2020، 40 (ملحق 1)، 27–34. [CrossRef]
15. Naggie، S. Lok ، AS علاجات جديدة لالتهاب الكبد B: الطريق إلى العلاج. Annu. القس ميد. 2021 ، 72 ، 93-105. [CrossRef] [PubMed]
16. الحضري ، جنوب ؛ Neumann-Haefelin، C. ؛ لامبرتيكو ، P. فيروس التهاب الكبد الوبائي د في عام 2021: علم الفيروسات وعلم المناعة وطرق العلاج الجديدة لمرض يصعب علاجه. Gut 2021، 70، 1782–1794. [CrossRef]
17. Rehermann، B .؛ Nascimbeni ، M. علم المناعة من فيروس التهاب الكبد B وعدوى فيروس التهاب الكبد C. نات. القس إمونول. 2005 ، 5 ، 215-229. [CrossRef] [PubMed]
18. Wang، H .؛ لوه ، ح. وان ، العاشر. فو ، العاشر ؛ ماو ، س. شيانغ ، العاشر ؛ تشو ، واي. هو ، دبليو. تشانغ ، ياء ؛ قوه ، واي. وآخرون. يرتبط ملف TNF-alpha / IFN-gamma لخلايا CD4 T الخاصة بفيروس HBV بتلف الكبد والتصفية الفيروسية في عدوى HBV المزمنة. J. هيباتول. 2020 ، 72 ، 45-56. [CrossRef] [PubMed]
19. جيل ، الولايات المتحدة ؛ مكارثي ، خلايا NE CD4 T في فيروس التهاب الكبد B: "ليس عليك أن تكون سامًا للخلايا لتعمل هنا وتساعد". J. هيباتول. 2020 ، 72 ، 9-11. [CrossRef]
20. Rehermann ، B. التسبب في التهاب الكبد الفيروسي المزمن: الأدوار التفاضلية للخلايا التائية والخلايا القاتلة الطبيعية. نات. ميد. 2013 ، 19 ، 859 - 868. [CrossRef]
For more information:1950477648nn@gmail.com