COVID -19: تحدي فسيولوجيا الشيخوخة الجزء الثاني

الرجاء التواصلoscar.xiao@wecistanche.comللمزيد من المعلومات

COVID -19 مقابل العوامل المُقترحة للاستخدام ضد الشيخوخة استنادًا إلى نظريات التلف الصدغي

يمكن تصنيف مناهج فهم الشيخوخة إلى تلك التي تعاملها إما على أنها ناتجة عن تراكم الجزيئات الكبيرة التالفة عشوائياً أو كعملية مبرمجة.

مصادر الضرر الداخلي هي أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) ، كما هو مضمن في إصدارات مختلفة من نظرية الجذور الحرة للشيخوخة (Harman ، 1992 ؛ Barja ، 2014) ، والمنتجات الثانوية الأخرى لعملية التمثيل الغذائي ، مثل أنواع الكربونيل التفاعلية (Semchyshyn ، 2014 ؛ Davies and Zhang ، 2017) ، القادرة على تكوين روابط تساهمية مستقرة مع الجزيئات الكبيرة ، بما في ذلك البروتينات والحمض النووي (Golubev et al ، 2017a). في المقابل ، تم فحص مضادات الأكسدة المختلفة منذ فترة طويلة لقدرتها على إبطاء الشيخوخة و / أو تحسين الأمراض المرتبطة بالعمر.فوائد cistancheثبت أن السعي لتحقيق الهدف الأول كان عديم الجدوى إلى حد كبير (Aune et al ، 2018 ؛ Jenkins et al ، 2018). ومع ذلك ، فقد أظهرت أنظمة محددة لاستخدام مضادات الأكسدة فائدة في العلاج والوقاية من أمراض القلب والأوعية الدموية والعصبية المرتبطة بالشيخوخة. لا عجب أن الإجهاد التأكسدي متورط في مضاعفات COVID -19 ، ويُعتقد أن انخفاض الدفاعات المضادة للأكسدة يساهم في زيادة تعرض كبار السن لـ COVID -19 ، وقد تم اقتراح مضادات الأكسدة كوسيلة مساعدة ضد COVID {{ 4}} (أبوهاشم وآخرون ، 2020 ؛ Delgado-Roche and Mesta ، 2020 ؛ Nasi وآخرون 2020 ؛ Panfoli ، 2020). قد يساهم نشاط مضادات الأكسدة القوية في قدرة هرمون الإندوليمين الميلاتونين ، والذي تم اقتراحه أيضًا كعلاج مساعد لـ COVID -19 (Martin Gimenez et al. ، 2020 ؛ Reiter et al ، 2020) ، لتخفيف العديد من الآثار الضارة من الشيخوخة. تم اقتراح ثنائي الببتيد كارنوزين ، القادر على تنظيف كل من ROS والكربونيل التفاعلية (Hipkiss et al 2016) ، لعلاج COVID -19 (Jindal et al. ، 2020).

الرجاء الضغط هنا لمعرفة المزيد

دفعت معقولية تعزيز الدفاعات المضادة للأكسدة إلى اقتراح أن المنشطات لعامل النسخ NRF2 (الشكل 3) يمكن استخدامها لعلاج COVID -19 (Hassan et al، 2020؛ McCord et al، 2020). يتمثل الدور الفسيولوجي لـ NRF2 في تعزيز التعبير عن الإنزيمات المشاركة في الحماية من الضرر الذي تسببه ROS وتحفيز الالتهام الذاتي ودوران الجزيئات الكبيرة التالفة عند الزيادات في كميات المركبات المحتوية على الكربونيل التفاعلية ، بما في ذلك المستقلبات المؤكسدة بواسطة ROS. من بين المنشطات التي تحدث بشكل طبيعي لـ NFR2 ، تم التركيز على isothiocyanate sulforaphane ، المشتق من السلائف الوفيرة في الخضروات الصليبية ، نظرًا لأنشطته المضادة للشيخوخة ومضادة للسرطان (Santin-Marquez et al ، 2019) وقد تم اقتراحه كمفيد في علاج COVID -19 (كوادرادو وآخرون ، 2020).

عامل آخر قادر على تحفيز الالتهام الذاتي هو بوليامين سبيرميدين.cistanche الكوليسترولتتقارب آثاره في قدرته على تثبيط مركب البروتين mTORC1 بشكل مباشر و / أو عن طريق تثبيط kinase Akt ، وهو أحد مكونات مسار الإشارات من الأنسولين إلى mTORC1 عبر مركب البروتين TSC. تؤدي إدارة Spermidine إلى القوارض إلى تحسين الأمراض المرتبطة بالعمر ، بما في ذلك ارتفاع ضغط الدم ، وترتبط النظم الغذائية الغنية بالسبيرميدين بطول العمر لدى البشر (Madeo et al ، 2018). في المقابل ، تم اقتراح spermidine كعنصر من مكونات علاج COVID -19 (Gassen et al. ، 2020).

COVID -19 مقابل العوامل المقترحة للاستخدام ضد الشيخوخة استنادًا إلى نظريات الشيخوخة المبرمجة

إن مشاركة mTORC1 في القدرة المحتملة للأدوية المفترضة المضادة للشيخوخة لتكون مفيدة في التعامل مع COVID -19 يجلب المناقشة إلى النهج البديل للشيخوخة ، والذي يعامله على أنه مبرمج بطريقة ما. يعود أصل هذا النهج إلى A. Weisman الذي تصور الحاجة إلى برنامج خاص من شأنه أن ينهي حياة الأجداد لتوفير مساحة وموارد للذرية. في وقت لاحق ، تم العثور على السبب الطبيعي لمثل هذا البرنامج في القضاء على الأفراد الضعفاء أو المرضى من السكان (Goldsmith ، 2016 ؛ Muller ، 2018). إن توافق هذه المقدمات مع أساسيات النظرية التطورية أمر مشكوك فيه (Kowald and Kirkwood ، 2016).

كما تم اقتراح أن الشيخوخة ناتجة عن برنامج الزيادات في وظائف الغدد الصماء اللازمة للتطور والنضج. تم افتراض استمرار الزيادات بعد تحقيق ظروف الغدد الصماء والأيض المثلى لدى البالغين ، وبالتالي إخراج الظروف من المستوى الأمثل (Dilman et al ، 1986). إذا كان الأمر كذلك ، فإن إعادة الضبط المناسب لوظائف الغدد الصم المركزية العصبية يجب أن تكون كافية لإبطاء الشيخوخة أو حتى إيقافها.

المشتق البيولوجي الجزيئي لهذا النهج هو مفهوم فرط الوظيفة الخلوية ، على وجه التحديد ، mTORCl ، والذي يتم التعامل معه كمحور للآلة داخل الخلايا التي يعزز نشاطها عمليات الابتنائية اللازمة لتنفيذ برنامج النمو والتطور الوظيفي أثناء النضج. تم الافتراض بأن نشاط mTORC1 المرتفع المبرمج تطوريًا يستمر بعد تحقيق حالة البالغين ويدفع وظائف الجسم الخلوية ، واستنتاجها ، فوق مستوياتها المثلى. وبالتالي ، من أجل إبطاء الشيخوخة ، قد يكون كافياً تثبيط mTORCl (Blagosklonny ، 2018).

يمكن للسيستانش مكافحة الشيخوخة

في الواقع ، ثبت أن المادة المضادة للفطريات Rapamycin ، التي تُعزى آلية عملها إلى تثبيط mTORC1 ، تزيد من عمر الفئران في العديد من البيئات التجريبية (Arriola Apelo et al ، 2016 ؛ Blagosklonny ، 2018). في البشر ، وجد أن تثبيط mTOR يخفف من بعض العواقب السلبية للشيخوخة (Blagosklonny، 2018؛ Lamming and Salmon، 2020) ، بما في ذلك الالتهاب المزمن منخفض الدرجة والمسمى الالتهاب ، والذي تورط في التسبب في مرض COVID -19 ( فويلين وآخرون ، 2020). استنادًا إلى أوجه التشابه بين عاصفة السيتوكين عند COVID -19 والاستجابة الالتهابية المبالغ فيها ، تم اقتراح الراباميسين ونظائره كعلاجات مساعدة لـ COVID -19 (Blagosklonny ، 2020).

يبدو من المعقول ربط الالتهاب بالنزوع إلى الاستجابات المناعية الخلطية المبالغ فيها التي تظهر في كبار السن كزيادات في حالات اضطرابات المناعة الذاتية (Vadasz et al ، 2013) والاستجابات الإنتانية الجهازية (Mayr et al.، 2014؛ Starr and Saito، 2014 ) ، يكون تعفن الدم مشابهًا بشكل خاص لعاصفة السيتوكين التي لوحظت في حالات COVID الشديدة -19 (Colantuoni et al ، 2020 ؛ Das et al ، 2020 ؛ Li et al. ، 2020). وفقًا لنظرية فرط الوظائف للشيخوخة بشكل عام ، فإن الالتهاب هو مظهر خاص من مظاهر فرط النشاط الأساسي المرتبط بالشيخوخة لكل شيء تقريبًا في الجسم ، بما في ذلك الجهاز المناعي ، في الغالب فروعه الفطرية والخلطية ، وليس نتيجة لانخفاض قدرة فرعها الخلوي التائي للتحكم في الخلايا البائية والوحيدة / الضامة والعدلات.الآثار الجانبية cistanche deserticola ،ومع ذلك ، يمكن إرجاع العوامل الأولية للالتهاب إلى ضعف وظيفة الغدة الصعترية المرتبط بالعمر (Thomas et al ، 2020). قد يؤدي انخفاض مستويات بعض مجموعات الكريات البيض والإنترلوكينات ذات الصلة ، من خلال شبكة كثيفة من ردود الفعل التنظيمية بين المكونات العديدة الهائلة لنظام السيتوكين والإنترلوكين ، إلى زيادة مستويات بعض الإنترلوكينات الأخرى ، والتوازن العام متحيزًا نحو الاستعداد للاستجابات الالتهابية.

لتحديد حلقات التغذية الراجعة القادرة على ترجمة الانخفاضات الأولية المعتمدة على العمر في وظائف مجموعات الكريات البيض المحددة إلى زيادات ثانوية في مستويات الإنترلوكينات المتورطة في عاصفة السيتوكينات ، يجب على المرء أن يتجول عبر جميع المسارات الممكنة التي تتوسطها الإنترلوكين والتي تتحكم في الاستجابات المناعية. هذه المهمة الشاقة هي خارج نطاق المناقشة الحالية ، والتي يقتصر هدفها الرئيسي على تحديد التداخلات بين القضايا الأساسية لبحوث COVID -19 وعلم الشيخوخة. يمكن العثور على أمثلة أبسط للزيادات المرتبطة بالشيخوخة في الوظائف بسبب الاستجابات التعويضية للانخفاضات الأولية في الوظائف الأخرى أو بسبب ردود الفعل السلبية بين الوظائف المختلفة في نظام الغدد الصم العصبية ، على سبيل المثال ، الزيادات في الأنشطة الإفرازية للغدد التناسلية النخامية بسبب الانخفاضات في القدرات الإفرازية للغدد المستهدفة (Golubev، 2009؛ Golubev et al.، 2017a).

تجدر الإشارة إلى أن سببًا منطقيًا آخر (Terrazzano et al ، 2020) لاستخدام مثبطات mTOR في علاج COVID -19 مشتق من المجال الأصلي لتطبيقها الطبي ، وهو منع رفض الزرع عن طريق تثبيط الاستجابات المناعية ضد المستضدات الأجنبية.

ريسفيراترول ، ميتفورمين ، وتخصيص الموارد الفسيولوجية

الريسفيراترول ، الذي يقع مكانه في الشكل 1 بالقرب من المركز ، يمثل فئة كبيرة من مركبات البوليفينول التي يقال إنها مضادة للشيخوخة تحدث بشكل طبيعي (روسو وآخرون ، 2020) ، والتي لفتت الانتباه باعتبارها مفيدة في علاج COVID -19 (أنونزياتا وآخرون ، 2020 ؛ كويلز وآخرون ، 2020). يؤدي إعطاء ريسفيراترول للكائنات التجريبية إلى زيادة العمر الافتراضي في العديد من البيئات التجريبية وليس كلها. مثل البوليفينولات الأخرى ، يمكن أن تنظف ROS ، ويمكن أن تنشط منتجات الأكسدة الخاصة بها عند الكسح ROS.جرعة cistanche redditومن المعروف أيضًا أن الريسفيراترول يثبط نشاط عامل النسخ NF-kB ، وهو المحور المركزي لتكامل المحفزات التي تسبب الالتهاب. ومع ذلك ، فإن الدليل على أن العقاقير غير الستيرويدية المضادة للالتهابات (NSAID) ، بما في ذلك الأسبرين ، والتي يمكن أن تثبط بشكل مباشر NF-kB ، مفيدة ضد COVID -19 مثير للجدل (Yousefifard et al ، 2020) ، على الرغم من أن الأسبرين هو المعروف أنه يخفف ، جزئيًا عن طريق الحد من الالتهاب ، العديد من الأمراض المرتبطة بالعمر ، بما في ذلك بعض السرطانات والأمراض التنكسية العصبية (Noreen et al ، 2014 ؛ Ayyadevara et al. ، 2017).

يمكن أن ينشط ريسفيراترول السرتوينات (Kulkarni and Canto، 2015؛ Bonkowski and Sinclair، 2016) ، التي تشارك في إصلاح الحمض النووي وبعض أشكال تلف البروتين. ترتبط هذه الأنشطة المفيدة باستهلاك NAD plus لتخليق poly (adenosyl ribose) (PAR) و adenosylribose ، على التوالي. يتم إنتاج PAR بواسطة إنزيم بولي (أدينوسيل ريبوز) synthetase (PARP1). ترتبط قدرة sirtuin SIRT6 على تنشيط PARP1 بشكل إيجابي مع العمر الافتراضي في أنواع القوارض المختلفة (Tian et al ، 2019). ومع ذلك ، نظرًا لأن استنفاد NAD plus يمكن أن يؤدي إلى شكل خاص من موت الخلية المنظم يسمى parthanatos ، يُقترح استخدام مثبطات PARP1 المعروفة بدلاً من المنشطات لعلاج COVID -19 (Curtin et al. ، 2020).

تشير الحاجة إلى تجنيب NAD plus لأداء الخلية السليم إلى أن السلائف الأيضية لـ NAD plus ، مثل نيكوتيناميد ريبوسيد (NAR) ، يمكن استخدامها لمكافحة الشيخوخة عن طريق التعويض عن الانخفاض المرتبط بالشيخوخة في توافر NAD plus (Bonkowski و Sinclair ، 2016). تم الإبلاغ عن حدوث عجز NAD plus في الخلايا عند عدوى SARS-CoV2 ، وبناءً عليه ، تم اقتراح NAR لعلاج COVID -19 (Heer et al. ، 2020).

يتم التعرف على NAD plus بشكل متزايد على أنه ليس فقط أنزيم مساعد لنزعات الهيدروجين ولكن أيضًا كمكون مركزي للنظام الكيميائي الحيوي المتورط في استشعار عجز موارد الطاقة وتحويل الإشارة المعنية إلى المؤثرات النهائية. تحدث الزيادات في NADPH عند حدوث عجز في الركائز التي يقترن تأكسدها بتحويل NAD plus إلى شكله المختزل NAD ＋ H بالإضافة إلى استخدامه في الميتوكوندريا من أجل الفسفرة المؤكسدة. المصدر الرئيسي لهذه الركائز هو الجلوكوز. يقلل عجز NAD plus H plus من توليد الميتوكوندريا لـ ATP من ADP ، وبالتالي يزيد من نسبة ADP / ATP. سبب آخر لمثل هذه الزيادة في التحلل المائي لـ ATP إلى ADP إلى جانب توليد الطاقة المستخدمة في الوظائف الفسيولوجية. ترتبط زيادة الطلب على الطاقة بزيادة توليد ADP.فوائد استخراج cistancheأول إجراء استقلابي يتم اتخاذه للحفاظ على توفر ATP هو تحويل الفسفرة ADP حيث يتم تحويل جزيئين ADP إلى ATP و AMP. تعمل الزيادة الناتجة في AMP كإشارة أخرى ، إلى جانب NADH ، إلى عجز في الطاقة ، في هذه الحالة ناتج عن زيادة الطلب بدلاً من انخفاض العرض. يحول بروتين كيناز AMPK المنشط AMP الإشارة الناتجة إلى mTORCl لتثبيطها وبالتالي تسهيل تحلل البروتين كمصدر إضافي لركائز الطاقة وقمع العمليات الابتنائية التي ينطوي عليها النمو والتخزين والتكاثر ، والتي تتنافس على الموارد مع الصيانة والإصلاح الذاتي .

يتم التعرف على NAD plus و AMP على أنهما المحاور الأيضية الرئيسية التي من خلالها يتم ترجمة التوازن بين اكتساب واستهلاك الموارد إلى التوازن بين استخدامها للنمو والتخزين والتكاثر أو للصيانة الذاتية ، وبالتالي ، لمواجهة الداخل القوى التي تدفع الشيخوخة. الأهم من ذلك ، قد لا تتوفر أي موارد في البرية دون النشاط البدني المطلوب لأشكال مختلفة من البحث عن الطعام. يفصل نمط الحياة البشري الحديث اكتساب الموارد من الجهود البدنية ، والتي يجب أن يتم فرضها من خلال التدريبات من أجل الحفاظ على التوازنات الفسيولوجية في أفضل حالاتها أثناء التطور.

توازن ATP / ADP / AMP هو المكان الذي يوجد فيه بيجوانيد ميتفورمين المضاد لمرض السكر ، وهو عامل آخر يقترح التخفيف من الشيخوخة (Anisimov، 2015؛ Campbell et al، 2017) و COVID -19 (Bramante et al.، 2020؛ Menendez، 2020 ؛ Sharma et al ، 2020) يمكنها العمل. يثبط الميتفورمين المركب I من سلسلة نقل الإلكترون في الميتوكوندريا وبالتالي إنتاج ATP وبهذه الطريقة يزيد AMP إلى مستوى يحاكي حالة عجز الطاقة الناتج عن زيادة الطلب على الطاقة. هناك أيضًا بيانات تدل على قدرة الميتفورمين على تنشيط السرتوينات (Cuyas et al ، 2018) وبالتالي تقليد NAD بالإضافة إلى العجز الناتج عن انخفاض الإمداد بركائز الطاقة. علاوة على ذلك ، فقد ثبت أن الميتفورمين يثبط mTORCl بطريقة مختلفة عن مسارات الإشارات التي تبدأ من AMP و NAD plus. يقترح هذا التأثير لتعزيز وظائف المجموعات الفرعية للخلايا التائية المشاركة في التحكم في إنتاج السيتوكينات المنشطة للالتهابات (Bharath et al ، 2020).

بدون الخوض في التفاصيل الآلية ، التي لا تزال غير واضحة ، من الممكن أن نستنتج مما سبق أن الأهداف الجزيئية للميتفورمين تعمل في تحويل استخدام موارد الخلايا من التخزين والنمو والتكاثر إلى معدل الدوران ، وهو ما يرتبط بـ إزالة الضرر ومقاومة العمليات التي تسبب الضرر وتفعيل آليات إصلاح الضرر.

الآثار الفيزيولوجية المرضية على مستوى الجسم الفسيولوجي بالكامل ، يحسن الميتفورمين تحمل الجلوكوز. نتيجة لهذا التأثير ، يستخدم الميتفورمين لعلاج داء السكري من النوع الثاني ، والذي يرتبط بزيادة تعرض الخلايا للجلوكوز. وتجدر الإشارة إلى أن خطر حدوث مضاعفات COVID -19 والوفيات المرتبطة به تزداد عند انخفاض تحمل الجلوكوز حتى في المرضى غير المصابين بالسكري (Drucker ، 2020 ؛ Huang et al ، 2020 ؛ Marhl et al ، 2020 ؛ Zhu et al ، 2020 ؛ وانج وآخرون ، 2020). يتناقص تحمل الجلوكوز مع تقدم العمر كثيرًا بسبب الانخفاض في كتلة العضلات الهيكلية والقدرة الوظيفية (ساركوبينيا) وهو مسؤول جزئيًا عن الزيادات في حالات الأمراض المرتبطة بالشيخوخة ، بما في ذلك السرطان (Golubev and Anisimov ، 2019).

هناك جانبان للتأثيرات الضارة للجلوكوز الزائد في الدم. أحدهما هو أن الجلوكوز ، باعتباره مصدرًا للطاقة ، يحول تخصيص الموارد الفسيولوجية بعيدًا عن التخفيف من تراكم الضرر الداخلي (الشكل 3). والآخر هو أن الجلوكوز نفسه ينتج ضررًا بسبب قدرة أي سكريات وميثيل جليوكسال ، وهو منتج ثانوي رئيسي لعملية التمثيل الغذائي للجلوكوز عبر تحلل الجلوكوز ، على تكوين مقاربات تساهمية للمجموعات الأمينية الموجودة في البروتينات والحمض النووي (Sadowska-Bartosz and Bartosz ، 2016) من الناحية الكيميائية ، الجلوكوز ليس فريدًا في هذا الصدد. السكريات الأخرى ، مثل الريبوز ، والعديد من الجزيئات الداخلية الأخرى ، مثل الكاتيكولامينات ، أكثر تفاعلًا من الجلوكوز (جولوبيف ، 1996 ؛ جولوبيف وآخرون ، 2017 أ). ومع ذلك ، فإن الوجود في كل مكان ووفرة الجلوكوز تجعل دوره كمصدر للضرر الداخلي يمكن مقارنته بالدور المنسوب إلى أنواع الأكسجين التفاعلية.

تمت مناقشة علاقة الفاعلية الكيميائية المفرطة للجلوكوز والمستقلبات الأخرى بنظريات الأصل التطوري وتطور الشيخوخة في مكان آخر (Golubev، 2009؛ Golubev et al، 2017a، b؛ Golubev، 2019). بالنسبة إلى الفيزيولوجيا المرضية لـ COVID -19 ، فإن انخفاض تحمل الجلوكوز هو سمة مميزة لضعف التمثيل الغذائي الذي يتجلى في السمنة وفرط شحميات الدم. تم التعرف على العلاقات بين اللياقة الاستقلابية واللياقة المناعية منذ فترة طويلة من قبل Golubev و Anisimov (2019) والمراجع الواردة فيهما.

تعتبر الخصائص الممرضة المباشرة للجلوكوز ذات أهمية خاصة بالنسبة لبطانة الأوعية الدموية ، التي تلامس جلوكوز الدم على الفور. لا تمنع البطانة فقط الاتصال المباشر لمكونات الدم بجدران الأوعية الدموية الرئيسية ، وعندما يتعلق الأمر بالدوران الدقيق ، مع خلايا الأنسجة ، ولكنها تفرز أيضًا العديد من المواد الفعالة فيزيولوجيًا ، مثل السيتوكينات ، والإيكوسانويدات ، وأكسيد النيتريك ، والتي يمكن أن يؤثر على ظروف الدم وخلايا خارج الأوعية الدموية المهمة للإصابة بـ COVID -19. تشكل الخلايا البطانية النوع الوحيد من الخلايا المقيمة التي تحافظ على هويتها في جميع الأعضاء أثناء وجودها بكميات كبيرة هناك. في البشر البالغين ، تبلغ الكتلة الكلية للبطانة حوالي 1 كجم والسطح البطاني يصل إلى 7 ، 000 متر مربع （Aird ، 2013）. وبالتالي ، فإن البطانة هي عضو منتشر فريد من نوعه يتم توزيعه في جميع الأعضاء والأنسجة الأخرى وقادر على الاستجابة للمنبهات بطرق متماسكة على الرغم من كل الخصائص المحلية. تم التعرف على هذا العضو على أنه الهدف الأساسي لهجوم SARS-CoV -2 والمستجيب للهجوم. يساهم انتشار التغييرات التي يسببها فيروس سارس COV -2 في البطانة في تعرض مرضى COVID -19 لفشل أعضاء متعددة ، كما هو معترف به في المنشورات بدءًا من Sardu et al. (2020) حتى الأحدث (Froldi and Dorigo، 2020؛ Kaur et al، 2020).

مع تقدم العمر ، تصبح الاستجابات البطانية لأي تحديات ، بما في ذلك COVID -19 ، معرضة للخطر مما يؤدي إلى اختراق استجابات الجسم بالكامل. في الواقع ، يجب دعم أي استجابة لأي نسيج لأي تحد بإمداد كافٍ من الأكسجين وركائز الطاقة والمغذيات الأخرى ذات الصلة وعوامل الغدد الصماء والباراكرين. يتم توصيلها جميعًا إلى الخلايا المستجيبة عن طريق تدفق الدم ، الذي ينظمه البطانة ، ويمر إلى الخلايا عبر البطانة ، ويتم إنتاج العديد من العوامل التنظيمية في البطانة. الادعاء القائل بأن "المرء قديم قدم البطانة" [Altschul (1954) المذكور في Triggle et al. (2020)] لا يبدو مبالغة.

تمت مناقشة مسارات ومظاهر الشيخوخة في البطانة في العديد من المراجعات ، على سبيل المثال ، (Puca et al ، 2012 ؛ Donato et al ، 2015 ؛ Jia et al ، 2019 ؛ Triggle et al ، 2020). مع كل الشكوك والخلافات ، هناك إجماع واحد على أن الشيخوخة تقوض قدرة البطانة على الاستجابة لزيادة ضغط الدم ومعدل التدفق عن طريق زيادة إنتاج أكسيد النيتريك ('NO). يتجلى هذا النقص بشكل أكثر وضوحًا في الأشخاص المصابين بداء السكري من النوع الثاني ، والسمنة ، ومتلازمة التمثيل الغذائي ، وارتفاع ضغط الدم ، وغيرها من الحالات المعروفة بأنها تزيد من خطر الإصابة بمضاعفات COVID -19. علاوة على ذلك ، يتسبب فيروس SARS-CoV -2 بحد ذاته في حدوث خلل وظيفي في بطانة الأوعية الدموية ، بما في ذلك ضعف إنتاج NO (Green ، 2020).

تركز معظم المنشورات التي تتناول العلاقات بين COVID -19 والبطانة على RAS ، المتورط بشكل مباشر في عدوى SARS-CoV -2 ، ولا يتم تجاهل NO إلى حد كبير ، على الرغم من أن تفاعلاته مع RAS معروفة (Zhou et al.، 2004). في سياق مشاركة البطانة في العلاقات الفيزيولوجية المرضية بين COVID -19 والشيخوخة ، لا يستحق NO مزيدًا من الاهتمام.

نظرًا لكونه موسعًا قويًا للأوعية ، فإن `` NO يقلل أيضًا من تراكم الصفائح الدموية ، ويخفف الالتهاب ، إذا لم يتم إنتاجه بكمية زائدة (Sharma et al ، 2007) ، ويحافظ على سلامة البطانة ، على سبيل المثال لا الحصر من قدرة 'NO على مواجهة التغييرات المرتبطة بالعمر والتي تزيد من تعرض الشخص لمضاعفات COVID -19. هذا يجعل السؤال "هل نحن في عمر لا؟" (Sverdlov وآخرون ، 2014) وثيق الصلة بالمناقشة الحالية. على وجه الخصوص ، ركز سفيردلوف وآخرون (2014) على الانخفاض المرتبط بالعمر في حساسية الصفائح الدموية للتأثيرات المضادة للتجمع لأكسيد النيتروجين ، وبالتالي تسليط الضوء على سبب منطقي آخر ، إلى جانب انخفاض إنتاج NO ، لاقتراح استخدام NO المانحين أو المنشطات من عدم وجود إنتاج في علاج COVID -19 (Williams et al.، 2020؛ Yamasaki، 2020). علاوة على ذلك ، من خلال نترت مجموعات SH الموجودة في البروتياز الفيروسي ، يمكن أن يمنع NO دخول SARS-CoV -2 إلى الخلايا (Akaberi et al. ، 2020).

فيما يتعلق بعدم الإنتاج ، فقد تم إثبات القدرة على تحسين الإعاقات الوظيفية المرتبطة بالعمر في البطانة لجميع العوامل الواردة في الشكل 3: الميتفورمين (Triggle et al. ، 2020) ، ريسفيراترول وغيرها من البوليفينول

(Oak et al ، 2018 ؛ Li et al ، 2019) ، NAR (Mateuszuk et al ، 2020) ، sulforaphane (Matsui et al. ، 2016) ، carnosine (Takahashi et al ، 2009) ، مضادات الأكسدة (Wray et al. ، 2012 ) ، سبيرميدين (Ahrendt وآخرون ، 2020) ، الميلاتونين (Rodella et al ، 2013 ؛ Salmanoglu et al ، 2016) ، و rapamycin ، تأثيرات الأخير مثيرة للجدل (Reineke et al ، 2015). تساهم هذه الخاصية المشتركة لمجموعة متنوعة من الوكلاء في قدرتها المشتركة على التخفيف من عواقب الشيخوخة ، على وجه الخصوص ، الانخفاض في الاحتياطيات الوظيفية ، بما في ذلك تلك التي تمت تعبئتها استجابةً لـ COVID -19. من الواضح أن الاحتياطيات محدودة بسبب قدرة الجهاز الدوري ، بما في ذلك دوران الأوعية الدقيقة ، على إمداد ركائز الطاقة المنقولة بالدم والعوامل التنظيمية للخلايا والأنسجة ذات الصلة.

ميزة أخرى شائعة لهذه العوامل (انظر قسم "أسباب استخدام تدخلات مكافحة الشيخوخة لمكافحة COVID -19") ، وهي أن آليات عملها تتلاقى مع مسارات الإشارة بين أجهزة استشعار توفر الموارد ومؤثرات الموارد إعادة التخصيص ، التي تفضل الحماية الذاتية والصيانة عند انخفاض توافر الموارد. ومع ذلك ، يمكن لكل من العوامل إعادة إنتاج جزء فقط من استجابات الجسم للمحددات الرئيسية لتوافر الموارد ، والتي تتمثل في اكتساب السعرات الحرارية مع إنفاق الطعام والسعرات الحرارية عن طريق النشاط البدني. من المعروف أن التمارين البدنية وتقييد السعرات الحرارية تعمل على تحسين الظروف البطانية ، بما في ذلك تلك التي تتوقف على "NO (Di Francescomarino et al ، 2009 ؛ Korybalska et al ، 2017 ؛ Otsuki et al ، 2020) ، وترتبط هذه التحسينات بالفوائد المناعية الظاهرة في الحد من الالتهابات وتعزيز الحماية المضادة للفيروسات (محمد والعونة ، 2020).

ومن المثير للاهتمام ، وفقًا للبيانات الوبائية ، أن العدوى بفيروس SARS-CoV -2 تعتمد على عمر مضيف بالغ أقل بكثير من القدرة المسببة للأمراض للفيروس. إن اعتماد احتمالية الإصابة بالعدوى على العمر شبه ثابت في النطاق من كاليفورنيا. من 20 إلى 70 عامًا ، كما هو موضح في الهند (Laxminarayan et al ، 2020) وإسبانيا (Pollan et al ، 200) ، بينما يعد COVID -19 CFR أسيًا طوال فترة عمر البالغين بالكامل (راجع قسم "إحصاءات الوفيات" كواجهة بين علم الشيخوخة و COVID -19 البحث "). يشير تحليل البيانات الوبائية في إسبانيا وإيطاليا واليابان (Omori et al ، 2020) إلى أن اعتماد CRF على العمر لا علاقة له بالاعتماد على العمر لاحتمال الإصابة بفيروس SARS-CoV -2. يجب أن يعتمد معدل الإصابة بشكل أساسي على العوامل المناعية ، بينما يعتمد معدل الوفيات بين المصابين على العوامل الفيزيولوجية المرضية.

مساهمة في التغيرات المناعية المرتبطة بالعمر ، مثل ارتداد الغدة الصعترية (Kellogg and Equils ، 2020) والتهاب المناعة (Brooke and Fahy ، 2020) جنبًا إلى جنب مع تلك التي تسببها الغدد الصماء والشيخوخة الأيضية (Golubev and Anisimov ، 2019) والبطانية لا يمكن تجاهل الاختلالات الوظيفية (انظر أعلاه) ، إلى الزيادة المعتمدة على العمر في COVID -19 CFR (أقسام "المقدمة" و "إحصائيات الوفيات كواجهة بين علم الشيخوخة و COVID -19 البحث" هنا). مع ذلك ، عندما يتم النظر في الجوانب الوبائية والفسيولوجية والشيخوخة لـ COVID -19 معًا ، تظهر التغييرات المعتمدة على العمر في البطانة في المقدمة فيما يتعلق بدخول المستشفيات والوفيات الناجمة عن COVID -19. في الواقع ، تم العثور على معدل الاستشفاء الثانوي لـ COVID -19 مرتبطًا عكسيًا بقدرة التمرين القصوى التي تم تقييمها قبل 5 سنوات في المشاركين في الدراسة (Brawner et al ، 2020). إن ظروف البطانة وليس الجهاز المناعي هي التي يمكن أن تسهم في الحد من هذه القدرة.

استنتاج

يُقترح أن جميع العوامل الموضحة في الشكل 3 مفيدة في علاجات COVID -19 استنادًا إلى القدرة على مواجهة الشيخوخة وتقليل مخاطر الأمراض المرتبطة بالشيخوخة. ومع ذلك ، فإن كل من هذه العوامل يعدل جزءًا فقط من مسارات الإشارات التي بدأها انخفاض توافر الجلوكوز ، والذي يمكن تحقيقه من خلال تقييد السعرات الحرارية الغذائية وتعزيز النشاط البدني. ومع ذلك ، غالبًا ما يتم تصنيف هذه العوامل كمقلدات لتقييد السعرات الحرارية (Shintani et al ، 2018 ؛ Madeo et al. ، 2019). يُزعم أن تطوير المحاكاة الدوائية للتمارين الرياضية وتقييد السعرات الحرارية واعد لعلاج الشيخوخة ومنع تطور الأمراض المرتبطة بالشيخوخة ، والتي يمكن الإشارة إليها COVID الذي ظهر مؤخرًا -19 (Blagosklonny، 2020؛ Brooke and Fahy ، 2020 ؛ نير برزيلاي وآخرون ، 2020).

ومع ذلك ، فإن السؤال الذي يطرح نفسه حول سبب وجوب نصح المحاكاة المستقبلية بدلاً من الأشياء الحقيقية الجاهزة للاستخدام ، والتي يتم إعادة إنتاج آثارها جزئيًا فقط بواسطة المحاكاة؟ (جولوبيف ، 2018). في الواقع ، يعد تقييد السعرات الحرارية وسيلة أقوى بكثير لزيادة عمر حيوانات التجارب أكثر من أي دواء يُعتقد أنه يحاكيها (Liang and Wang ، 2018). علاوة على ذلك ، لا يزيد أي من هذه الأدوية من عمر القوارض التجريبية عن طريق إبطاء معدل الشيخوخة من حيث السوناتات Gompertz. يؤدي التقييد إلى إبطائه (Golubev، 2009). تقدم العديد من الدراسات الوبائية للسكان البشر أدلة لا لبس فيها على فوائد التغذية المتوازنة بشكل كافٍ والنشاط البدني للوقاية من الأمراض المرتبطة بالعمر والوفيات (Nieman and Wentz، 2019؛ Furrer and Handschin، 2020) . من المسلم به بشكل متزايد (da Silveira et al، 2020؛ Heffernan et al، 2020؛ Jakobsson et al، 2020؛ Neto et al.، 2020) أن تدخلات نمط الحياة ، بما في ذلك تعزيز النشاط البدني ، هي الأكثر منطقية وقوة وفعالية. تدابير فعالة من حيث التكلفة للحد من عبء COVID -19 على الصحة العامة.

إن احتمالات تطوير لقاحات محددة ضد SARS-CoV -2 و / أو العلاجات الفعالة لـ COVID -19 التي سيتم تطويرها قريبًا غير مؤكدة حاليًا. قد يكون الوقت قبل أن تصبح متاحة على نطاق واسع متوافقًا مع الوقت الكافي للشخص لتجربة زيادة في عبء الشيخوخة ، مما يزيد بشكل كبير من خطر الوفاة من COVID -19. أفضل شيء يمكن أن يفعله المرء في مثل هذه الظروف هو الاستفادة من التدخلات المعروفة لتقليل الانخفاض في اللياقة البدنية المرتبط بالشيخوخة.cistanche جنكيز خانالأكثر ملاءمة لهذه التدخلات ليست الأنظمة التي لا تزال غير متطورة لاستخدام الأدوية المضادة للشيخوخة وفقًا لأجندة "علم الشيخوخة" (Nir Barzilai et al ، 2020 ؛ Promislow ، 2020) ، ولكن البدء الفوري المتاح للأنشطة البدنية والعقلية الكافية (Thune and Furberg، 2001؛ Gleeson et al.، 201l؛ Lee et al، 2017؛ Celis-Morales et al.، 2019؛ Kenyon، 2020؛ Neto et al، 2020) والمشاركة في التفاعلات الاجتماعية (Yang et al ، 2016 ؛ كيكوسوي ، 2018 ؛ بانيرجي وآخرون ، 2020 ؛ سانتيني وآخرون ، 2020). من الواضح أن التمارين البدنية مفيدة للوظائف البطانية ، بما في ذلك تلك التي تعتمد على أكسيد النيتريك (انظر أعلاه) و RASs (Evangelista ، 2020) ، وكذلك للمناعة (Damiot et al ، 2020). يجري تطوير واختبار نظم محددة للتمارين التي تراعي خصوصيات الوضع الوبائي الحالي (Dominski and Brandt، 2020؛ Ravalli and Musumeci، 2020؛ Zhu، 2020). "(Wood and J6hannsson، 2020).

لسوء الحظ ، تشمل التدابير الحالية لمكافحة الوباء التباعد الاجتماعي المرتبط بالسكن الداخلي ونمط الحياة المستقرة والاعتماد على المحاكاة الرقمية للحياة الواقعية. ولأنها محاولات يائسة لتقليل العبء الزائد على مرافق الرعاية الصحية في بداية الوباء ، فإن هذا يتعارض صراحة مع تعزيز مقاومة COVID -19 وكذلك الأمراض المرتبطة بالشيخوخة المعتادة على المدى الطويل.

تتم محاولات الحد من الانتشار الحالي للنجوم-كوفيد -2 ومخاطر COVID -19 على حساب زيادة المخاطر المستقبلية لهذا المرض والأمراض القلبية الوعائية والعصبية والأورام المرتبطة بالشيخوخة الأكثر شيوعًا. الظروف. لتحقيق التوازن الصحيح ، يجب أن يشارك علماء الشيخوخة في الحديث المتبادل بين علماء الفيروسات ، وعلماء وظائف (المسار) ، والمعالجين ، وعلماء الأوبئة ، وصانعي السياسات.

تم اقتباس هذه المقالة من موقع Frontiers in Physiology|www.frontiersin.org 11 ديسمبر 2020|المجلد 11|المادة 584248