الحديث المتبادل بين الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء ومناعة المضيف: التأثير على الالتهاب والعلاج المناعي (1)

خلاصة: تشارك ميكروبات الأمعاء ومستقلباتها بشكل فعال في تطوير وتنظيم مناعة المضيف، مما قد يؤثر على قابلية الإصابة بالأمراض. هنا، نستعرض أحدث التطورات البحثية في مجال ميكروبات الأمعاء – محور المناعة. نناقش بالتفصيل كيف تمثل الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء نقطة تحول لتطور مناعة الأطفال حديثي الولادة كما هو موضح في الظواهر المكتشفة حديثًا، مثل بصمة الأم، والاستقلاب المعوي داخل الرحم، ورد فعل الفطام. وصفنا كيف تشكل الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء كلاً من المناعة الفطرية والتكيفية مع التركيز على الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة في المستقلب والأحماض الصفراوية الثانوية. نحن أيضًا نحدد بشكل شامل كيف يؤدي الخلل في المحور المناعي للميكروبات إلى أمراض مناعية، مثل التهابات الجهاز الهضمي، وأمراض الأمعاء الالتهابية، واضطرابات القلب والأوعية الدموية (مثل أمراض القلب والأوعية الدموية، والسكري، وارتفاع ضغط الدم)، والمناعة الذاتية (مثل التهاب المفاصل الروماتويدي)، فرط الحساسية (مثل الربو والحساسية)، والاضطرابات النفسية (مثل القلق)، والسرطان (مثل القولون والمستقيم والكبد). نحن نشمل أيضًا دور زرع الكائنات الحية الدقيقة البرازية، والبروبيوتيك، والبريبايوتكس، والبوليفينول الغذائي في إعادة تشكيل الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء وإمكاناتها العلاجية. للاستمرار، نقوم بدراسة كيفية تعديل الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء للعلاجات المناعية، بما في ذلك مثبطات نقاط التفتيش المناعية، ومثبطات JAK، والعلاجات المضادة لـ TNF. نذكر أخيرًا التحديات الحالية في علم الميتاجينوميات والنماذج الخالية من الجراثيم وتلخيص الكائنات الحية الدقيقة لتحقيق فهم أساسي لكيفية تنظيم الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء للمناعة. بشكل عام، تقترح هذه المراجعة تحسين فعالية العلاج المناعي من منظور التدخلات التي تستهدف الميكروبيوم.

cistanche tubulosa-تحسين الجهاز المناعي

الكلمات المفتاحية: ديسبيوسيس الأمعاء الدقيقة. نظام المناعة الفطري؛ الجهاز المناعي التكيفي عدوى؛ سرطان؛ أمراض التهاب الأمعاء؛ زرع الكائنات الحية الدقيقة البرازية

cistanche tubulosa-تحسين الجهاز المناعي

انقر هنا لعرض منتجات Cistanche Enhance Immunity

【اطلب المزيد】 البريد الإلكتروني: cindy.xue@wecistanche.com / تطبيق Whats: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

1 المقدمة

قال جون دون: لا يوجد إنسان جزيرة لوصف العلاقات بين الإنسان والمجتمع [1]. ومع ذلك، هذا صحيح أيضًا عند وصف عملية التمثيل الغذائي البشري. منذ الولادة، يتم استعمار البشر، مثل جميع الحيوانات الأخرى، بواسطة الميكروبات، وخاصة على الجلد والأسطح المخاطية، مثل الجهاز الهضمي (GIT). تؤوي القناة الهضمية مجموعة كبيرة من الكائنات الحية الدقيقة المعروفة باسم ميكروبات الأمعاء. إنها تركيبة متوازنة لأكثر من 5000 نوع تندرج تحت البكتيريا (على سبيل المثال، 99٪ من الكائنات الحية الدقيقة المعوية تتكون من Firmicutes، Bacteroidetes، Proteobacteria، و Actinobacteria)، والفطريات (مثل المبيضات)، والفيروسات (مثل العاثيات)، والطفيليات. (على سبيل المثال، السوطيات) [2-8]. تعمل الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء مثل "كائن حي خارق" داخل المضيف البشري وتساعد في استيعاب الطعام، وتنتج المستقلبات التي تغذي المضيف، وتحمي المضيف من العدوى، وتحافظ على وظيفة وشكل الخلايا الظهارية المعوية، وتنظم مناعة المضيف [4، 8-12]. في ظل الظروف الصحية، تكون الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء في حالة متوازنة من "التكاثر". ومع ذلك، خلال الحالات المرضية، تدخل الكائنات الحية الدقيقة في القناة الهضمية في حالة غير متوازنة من ديسبيوسيس حيث يوجد إما ازدهار مسببات الأمراض الانتهازية، أو انخفاض في المعاوضات المفيدة، أو كليهما. يكمن جمال العلاقة بين المضيف والميكروبات في حقيقة أن الميكروبات تشكل كل جانب من جوانب عملية التمثيل الغذائي البشري. على هذا النحو، بالإضافة إلى اضطرابات الجهاز الهضمي والجلد، فإن الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء لديها القدرة على التأثير على التسبب في الأمراض، مثل السمنة والربو، والاضطرابات النفسية، مثل مرض باركنسون [13،14]. يعد الحديث المتبادل للميكروبات المعوية مع مناعة المضيف أحد السمات الرئيسية للاستقرار الفسيولوجي وآلية مسببات المرض. هناك فرعان لجهاز المناعة، أي الفطري والتكيفي، يعملان معًا لحماية الجسم من التهديدات الخارجية والداخلية. جهاز المناعة الفطري هو "خط الدفاع الأول" ويوفر استجابات سريعة غير محددة عند التحفيز المناعي. تشمل المناعة الفطرية الخلايا المحببة، والخلايا القاتلة الطبيعية، والخلايا الجذعية، والبلاعم التي تبتلع العامل الممرض وتفرز السيتوكينات والكيموكينات. بالإضافة إلى تجنيد المزيد من الخلايا المناعية الفطرية، تجذب السيتوكينات الخلايا الليمفاوية، أي الخلايا البائية، التي تنتج أجسامًا مضادة فريدة للمرض المحدد، والخلايا التائية (المصنفة عمومًا إلى خلايا تائية مساعدة، وخلايا تائية سامة للخلايا، وخلايا تائية تنظيمية). خلايا Treg)))، وكلاهما يشكل أساس المناعة التكيفية [15،16]. يتم تنظيم ذراعي الجهاز المناعي بشكل صارم لتجنب الإفراط في التنشيط أو الإرهاق، والذي تعد الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء عاملاً أساسيًا فيه (ملخص في الملخص الرسومي). في هذه المراجعة، نقدم مخططًا تفصيليًا ومناقشة متعمقة حول كيفية قيام الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء ككل، بالإضافة إلى أنواع بكتيرية معينة ونواتج الأيض المشتقة من الميكروبات، بتنظيم الاستجابات المناعية. نناقش أيضًا كيف يكون المحور المناعي للميكروبات المعوية شاذًا في الأمراض الالتهابية المزمنة السائدة وكيف يمكن أن يكون تعديل الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء علاجًا أو مساعدًا محتملاً للعلاجات الحالية الأخرى.

2. دور الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء ومستقلباتها في تطوير الجهاز المناعي لحديثي الولادة

يعتمد الاستعمار الميكروبي الأول عند الوليد على طريقة الولادة (الولادة القيصرية مقابل الولادة المهبلية) والتغذية (الصيغة مقابل حليب الأم) [17-19]. على سبيل المثال، وجد أن التغذية الصناعية تقلل من تنوع الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء وتوسع البكتيريا المسببة للأمراض، مثل البكتيريا المعوية والمكورات المعوية؛ ساهم خلل الميكروبات في الأمعاء في زيادة نشاط التهاب الغشاء المخاطي وتفاقم الأمراض في نموذج التهاب الأمعاء والقولون الناخر [20]. علاوة على ذلك، تم الإبلاغ عن احتمال أن تؤدي العملية القيصرية إلى تعطيل انتقال سلالات ميكروبية معينة من الأم إلى الوليد (على سبيل المثال، البكتيريا التي تعبر عن LPS) [21]. ومع ذلك، قد يتم تجهيز الجهاز المناعي لحديثي الولادة أثناء التطور داخل الرحم حيث أن الميكروبات الموجودة بشكل عام في أمعاء وفم الأم، مثل Firmicutes، Actinobacteria، وProteobacteria، توجد في المشيمة، والحبل السري، والسائل الأمنيوسي [22،23]. ]. في حين أن الميكروبيوم داخل الرحم لا يزال قيد التحقيق، فقد نشرت مقالة عام 2020 بقلم راكاييتي وآخرون. يقترح أن الاستعمار البكتيري سيكون محدودًا في الأمعاء البشرية في الرحم [24]. علاوة على ذلك، تم تحديد الأدلة الحديثة على وجود استقلاب معوي داخل الرحم ووجد أنه غني بالأحماض الأمينية (مثل التربتوفان)، والفيتامينات (مثل الريبوفلافين)، والأكثر إثارة للاهتمام، الأحماض الصفراوية المشتقة من الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء [25]. تقترح فرضية النظافة أن التعرض لعدد كبير من الميكروبات في وقت مبكر من الحياة أمر ضروري لتطوير نظام مناعة قوي [26]. أثناء التطور داخل الرحم، يتم قمع الجهاز المناعي الفطري للجنين بواسطة خلايا Foxp3+ CD4+ Treg لمنع تطور المناعة ضد مستضدات الأم [12]. عند الولادة وبعدها، يتم التعرف على المستضدات من المتعايشات من خلال العديد من مستقبلات التعرف على الأنماط (PRRs)، مثل مستقبلات Toll-like (TLRs)، على الظهارة المعوية، مما يؤدي إلى إنتاج أقل للببتيدات المضادة للميكروبات وإنشاء التحمل المناعي [27]. إلى جانب ذلك، تنتج خلايا بانيث ببتيدات مضادة للميكروبات، مثل الفسفوليباز -2 والليزوزيم والديفينسينات، لكن هذه الجزيئات لا تعمل ضد المتعايشات بل تحمي أمعاء الأطفال حديثي الولادة من مسببات الأمراض الانتهازية [22،28]. البيفيدوبكتريا النيابة. هي واحدة من العوامل الرئيسية التي تؤثر على مناعة الأطفال، مثل نضوج الخلايا التائية [29]. أدى غياب البكتيريا Bifidobacteria إلى استنفاد إنتاج قليل السكاريد في الحليب البشري وارتبط بزيادة تنشيط المناعة Th2 / Th17 [30]. ومن الجدير بالذكر أن التغذية الصناعية ترتبط بانخفاض وفرة البيفيدوبكتريا، ولكن التأثير يكون عابرًا [31]. بعد الرضاعة، تخضع الجراء لعملية محددة حديثًا تسمى "رد فعل الفطام"، وهو تحول في الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء يحدث عندما ينتقل النسل من حليب الثدي إلى الطعام الصلب [32]. تم العثور على تفاعل الفطام لزيادة المستقلبات البكتيرية والغذائية، مثل الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة (SCFA) وحمض الريتينويك [32]. تثبيط الفطام يسبب بصمة مرضية لزيادة خطر الالتهاب التحسسي والتهاب القولون [32]. يتطابق هذا مع تقارير أخرى تفيد بأن غياب التعرض المبكر للميكروبات يمكن أن يؤدي إلى الإفراط في إنتاج الغلوبولين المناعي E (IgE) وفرط الحساسية لمجموعة واسعة من المستضدات، مما يؤدي إلى حالات مثل الربو وأمراض الأمعاء الالتهابية [33-35]. بشكل عام، يتم تنظيم التطور المبكر لجهاز المناعة عن طريق الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء ويمكن أن يكون له تأثير طويل الأمد على قابلية الإصابة بالأمراض.

cistanche tubulosa-تحسين الجهاز المناعي

3. التفاعل بين الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء والجهاز المناعي الفطري

يعد التفاعل بين الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء والجهاز المناعي المخاطي للمضيف أمرًا بالغ الأهمية في الحفاظ على صحة المضيف لأنه خط الدفاع الأول ضد زحف ميكروبات الأمعاء (ملخص في الملخص الرسومي). يتم تقسيم الأسطح المخاطية بواسطة الاستجابات المناعية، بما في ذلك طبقة مخاطية كثيفة، وبروتينات الوصلات الضيقة، والبروتينات المضادة للميكروبات. تطور الخلايا المناعية الفطرية المعوية قدرة على تحمل البكتيريا المتعايشة عن طريق تحديد مسببات الأمراض الغازية ومنع مرورها من تجويف الأمعاء إلى الدورة الدموية [36]. بعد التعدي على الحاجز الظهاري، يمكن للبكتيريا الغازية والأنماط الجزيئية المرتبطة بمسببات الأمراض (PAMPs، أي عديدات السكاريد الدهنية / LPS) أن تحفز إطلاق الميوسين بواسطة الخلايا الكأسية وتحفز إعادة التكوين السريع للطبقة المخاطية الداخلية [37]. يمكن لـ PAMPs أيضًا تحفيز الاستجابات المناعية الفطرية عبر تنشيط TLRs على العدلات والبلاعم [38]. يمكن للبكتيريا المتعايشة أيضًا أن تقوم بتحضير الخلايا الجذعية (DC) من خلال عرض المستضد الخاص بها، والذي بدوره يمكنه تنشيط TLRs لتدريب الجهاز المناعي الفطري للتعرف على الميكروبات المسببة للأمراض مقابل الميكروبات المتعايشة [39]. علاوة على ذلك، يتم بلعمة الميكروبات الغازية والقضاء عليها بواسطة الخلايا المناعية الفطرية المخاطية، مثل الخلايا الجذعية والبلاعم في الظروف الصحية [40]. تجدر الإشارة إلى أن مجموعات فرعية محددة من التيار المستمر يمكن أن تبتلع أنواعًا بكتيرية انتقائية في الصفيحة المخصوصة في حالة مستقرة [41]. كما تم الكشف مؤخرًا أن نضوج سلائف البلدان النامية التقليدية من النوع الأول يتم بوساطة إفراز عامل نخر الورم الناجم عن الكائنات الحية الدقيقة في القناة الهضمية (TNF) بواسطة الخلايا الوحيدة والبلاعم [42]. بالإضافة إلى البلاعم، والعدلات، والخلايا الجذعية، هناك خلايا ظهارية متخصصة إضافية، أي الخلايا الكأسية وخلايا بانيث، التي تطلق مضادات الميكروبات المختلفة، مثل الميوسين، والديفينسين، والليزوزيم، والفوسفوليباز A2 الإفرازي، والكاثيليسيدين. أنها بمثابة خلايا مناعية إضافية للحفاظ على مناعة الأمعاء الفطرية [43،44]. تعد الخلايا اللمفاوية الفطرية (ILCs) فرعًا آخر من الجهاز المناعي الفطري والتي تكون في الغالب غير سامة للخلايا وتفرز العديد من السيتوكينات المستجيبة [45]. بشكل جماعي، تحافظ العديد من مجموعات الخلايا المناعية الفطرية على توازن الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء. في المرض السريري، تعمل التغييرات في البيئة المكروية المعوية على تعزيز نمو مسببات الأمراض الانتهازية وتقليل وفرة البكتيريا المتعايشة، أي خلل الميكروبات في الأمعاء [46]، والذي يسبب استجابات مناعية غير متوازنة (ملخصة في الملخص الرسومي). في البيئة المرضية، تشارك العدلات بشكل مفرط في موقع الالتهاب أو العدوى ويمكن أن تسبب أضرارًا جانبية في الغشاء المخاطي عن طريق زيادة إفراز السيتوكينات المسببة للالتهابات، وإنتاج المصفوفة المعدنية، وتنشيط الخلايا المناعية المرضية [43،47]. عادة ما يتم الاحتفاظ بالعدلات في حالة سكون لمنع اضطراب البيئة الميكروبية للأمعاء، والتي يتوسطها البروتين المحول في اتجاه مجرى الكيناز 3 [48]. ومن المثير للاهتمام أن تحريض الفخاخ خارج الخلية للعدلات (NETs) أدى إلى إزالة مسببات الأمراض وانخفاض الالتهاب [49]. تم العثور أيضًا على ديسبيوسيس الأمعاء الدقيقة الناجم عن المضادات الحيوية للحث على تكوين الشبكة، ولكن هذا كان مرتبطًا بتفاقم الالتهاب [50]، مما يؤكد أن هناك حاجة إلى مزيد من البحث لتحديد دور الشبكات المعوية. بشكل عام، تعد العتبة المناسبة أو التوازن بين الجهاز المناعي الفطري والميكروبات المعوية أمرًا ضروريًا للحفاظ على التوازن ومنع النتائج الفيزيولوجية المرضية.

4. التفاعل بين الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء والجهاز المناعي التكيفي

يتكون الجهاز المناعي التكيفي في الغشاء المخاطي للأمعاء بشكل رئيسي من الخلايا الليمفاوية داخل الظهارة (IELs) والخلايا الليمفاوية الصفيحة المخصوصة (LPLs) [51]. من بين IELs، تعد الخلايا δ T مجموعة فرعية متميزة من الخلايا التائية لأنها تعبر عن عامل النسخ Helios [52]. تمنع الخلايا الليمفاوية التائية انتشار البكتيريا في الغشاء المخاطي عن طريق إفراز السيتوكينات المؤيدة للالتهابات والبروتينات المضادة للميكروبات [53،54]. على سبيل المثال، تحفز الخلايا التائية CD4+ استجابات الخلايا التائية، مثل إطلاق الغشاء المخاطي لـ IL-22 والكالبروتكتين [55]. لوحظ أن العديد من أنواع بكتيريا الأمعاء ومستقلباتها تعمل على تعزيز توسع خلايا δ T، بما في ذلك الفوسفاتيديل إيثانول أمين المشتق من ديسولفوفيبريو والفوسفاتيديل كولين [56]. أظهرت الدراسات أنه عندما تكون الخلايا التائية داخل الظهارة ناقصة، يكون هناك المزيد من انتقال البكتيريا وتوسع مسببات الأمراض الغازية [57]. ويدعم ذلك انخفاض خلايا δ T المنتشرة في المرضى الذين يعانون من إنتان حاد [58،59] وانخفاض خلايا δ T في مرضى التهاب الأمعاء [60]. التفاعل بين الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء والجهاز المناعي التكيفي يمنع انتقال البكتيريا والعدوى (ملخص في الملخص الرسومي). يتم دعم هذا من خلال اكتشاف أن الجهاز المناعي التكيفي المعوي يتم قمعه في الفئران الخالية من الجراثيم، ويمكن أن يؤدي إدخال البكتيريا المتعايشة إلى تحفيز نمو الخلايا الليمفاوية المخاطية، على سبيل المثال، الخلايا التائية CD4+ والخلايا CD السامة للخلايا{{16 }} الخلايا التائية [61]. تعتمد كل من المرحلتين الأولية والثانوية من مناعة الخلايا التائية CD8+ السامة للخلايا على الخلايا التائية CD4+ التي تتطلب تحضيرًا بواسطة خلايا محترفة تقدم المستضد ويتم تضخيمها بواسطة إشارات الخلايا التائية CD4+ [ 62]. تعمل الخلايا التائية CD8+ على القضاء على مسببات الأمراض داخل الخلايا (مثل السالمونيلا)، وعادةً ما يساعدها عرض المستضد بوساطة DC [63]. يمكن لـ Salmonella enterica serovar Typhi تعزيز الخلايا التائية CD 8+ عن طريق التعديل اللاجيني، أي مثيلة الهستون والأستلة [64]. تعتبر الخلايا التائية المضغوطة ذات الذاكرة المقيمة في الأنسجة 8+ ضرورية للحماية من حالات إعادة العدوى، ويمكن دراسة ذلك من خلال نموذج التحصين المعزز باستنزاف الكائنات الحية الدقيقة العابرة، والذي يقيد مؤقتًا مقاومة الاستعمار بوساطة الكائنات الحية الدقيقة [65]. تجدر الإشارة إلى أن الخلايا البائية يمكنها أيضًا بلعمة مسببات الأمراض، مثل السالمونيلا، وإعادة تنشيط خلايا الذاكرة المضغوطة 8+ T، عبر العرض التقديمي [66]. تعرض الخلايا التائية 17 المساعدة (Th17) أيضًا أدوارًا مميزة في كل من حماية المضيف والاستجابات الالتهابية. يبدو أن معظم استجابات Th17 مرضية، حيث أحد الاكتشافات الجديدة هو أن خلايا Th17 المعوية الشبيهة بالجذع تعزز الخلايا التائية المسببة للأمراض في الأمراض خارج الأمعاء [67]. ومن المثير للاهتمام أن خلايا Th17 التي تحفزها البكتيريا الخيطية المجزأة (SFB) هي غير التهابية، في حين أن خلايا Th17 المستحثة بواسطة Citrobacter spp. هي مؤيدة للالتهابات [68]. أظهرت الدراسات أن خلايا Th17 غائبة في الفئران الخالية من الجراثيم ويتم تحفيزها بواسطة ميكروبات محددة، مثل SFB [69] والبكتيريا الأخرى المتعايشة [70]. تم العثور على تحفيز IL -17 بوساطة SFB ليتم توجيهه بواسطة إشارات السيتوكين (على سبيل المثال، IL-6) [71]. يمكن للميكروبات المعوية أيضًا أن تتوسط في استجابات Th17. وجدت دراسة أن التهاب Th17 المعتمد على الميكروبيوم يتم تنظيمه بواسطة 2,6- بروابط سياليل، حيث يتسبب نقص 2,6- سياليل ترانسفيراز في استجابات Th17 المخاطية [72]. يمكن أيضًا تعزيز خلايا Th17 المرضية بواسطة بكتيريا Actinobacterium Eggerthella lenta من خلال مساعدة إنزيم اختزال جليكوسيد القلب 2 [73] وFusobacterium nucleatum عبر الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة، الزبدات [74]. الخلايا التائية التنظيمية (Treg) هي خلية مناعية تكيفية أخرى توفر التحمل المناعي في الجهاز الهضمي. في وقت مبكر من الحياة، يتم إنشاء خلايا Treg الطبيعية في الغدة الصعترية عبر منظم المناعة الذاتية للتسامح الذاتي [75،76]، ومن ثم يؤدي التعرض للنظام الغذائي والميكروبات الحيوية إلى تحفيز إنتاج Treg المحيطي أو المحفز [32،77-79]. يمكن للميكروبات المعوية أن تحفز خلايا Treg من خلال آليات متعددة. على سبيل المثال، يمكن للـ ILCs اختيار خلايا ROR t + Treg الخاصة بالميكروبات الحيوية ومنع توسع خلايا Th17 للحفاظ على التحمل المناعي في الأمعاء [80]. هيليكوباكتر النيابة. [81] و Akkermansia muciniphila (A. muciniphila) [82] يمكن أن يحفز أيضًا الاستجابات المناعية لخلايا ROR t + Treg. نسبيًا، يمكن أن تساهم المستويات المنخفضة من بروبيونات المستقلب المشتق من الكائنات الحية الدقيقة في القناة الهضمية (حمض دهني قصير السلسلة) في خلل مرضي في تمايز خلايا Th17/Treg [83،84]. تلعب الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء أيضًا دورًا حاسمًا في تنظيم إنتاج الغلوبولين المناعي الإفرازي A (IgA)، والذي يستهدف في المقام الأول ضد المتعايشات المعوية والمستضدات البكتيرية [85، 86}. يمكن إنتاج الإفراز IgA إما عبر مسارات تعتمد على الخلايا التائية أو مسارات مستقلة عن الخلايا التائية؛ يعد إنتاج IgA المعتمد على الخلايا التائية أكثر أهمية في تشكيل توازن الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء [87]. في وقت مبكر من الحياة، تتفاعل خلايا بلازما IgA مع الكائنات الحية الدقيقة المتعايشة، مما يساهم في توازن الميكروبيوم [88]. تسلط الأدلة الإضافية الضوء على البصمة المستضدية الضرورية لاستجابة الأجسام المضادة في وقت لاحق من الحياة [88،89]. يتضمن ذلك إفراز IgA في حليب الثدي، حيث يعد نقل IgA من الأم أمرًا ضروريًا لتطور المناعة في النسل [90]. عندما يكون IgA ناقصًا، كما هو موضح في الفئران، يمكن لمتعايشات الأمعاء عبور الصفيحة المخصوصة بسهولة، مما يؤدي إلى انتقال البكتيريا المعوية [91].

فوائد مكملات cistanche - زيادة المناعة

5. الحديث المتبادل بين المستقلبات الميكروبية وتنظيم المناعة

5.1. الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة

تتمتع الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء بقدرة استقلابية هائلة لتحويل المكونات الغذائية المشتقة من المضيف (الدهون والكربوهيدرات والبروتينات) إلى مستقلبات مختلفة قد تكون مواتية أو خطيرة للمضيف. المستقلبات البكتيرية، مثل الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة (SCFAs)، والأحماض الصفراوية الثانوية، وحمض اللاكتيك، والبكتريوسينات، لها أنشطة مضادة للميكروبات تحمي من البكتيريا المسببة للأمراض [92،93]. يتم إنتاج SCFAs عن طريق تخمير الكربوهيدرات غير القابلة للهضم من قبل بعض المتعافيات، بما في ذلك Faecalibacterium prausnitzii، Roseburia المعوي، و Anaerostipes Butyraticus [94]. تحافظ SCFAs على التوازن المعوي في القولون الطبيعي من خلال المشاركة في إصلاح الأمعاء من خلال تكاثر الخلايا وتمايزها (الشكل 1A). تحافظ الأسيتات، التي تنتجها في الغالب Bifidobacteria spp.، على وظيفة الحاجز الظهاري المعوي وتنظم الالتهاب المعوي عن طريق تنشيط مستقبل البروتين G (GPR) 43 [95]. من خلال إشارات GPR43، تعمل الأسيتات على تعزيز إنتاج IgA التفاعلي للميكروبيوم [96]. يتعلق هذا بكون الأسيتات أحد المستقلبات الميكروبية الرئيسية في الأمعاء لزيادة إنتاج IgA القولوني وطلاء IgA على البكتيريا بما في ذلك البكتيريا المعوية [97]. يعد تحريض الأسيتات للـ IgA ضروريًا للحفاظ على الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء في التوازن. في الحالات الفيزيولوجية المرضية، يمكن للخلات والبروبيونات، سواء بمفردها أو مجتمعة، أن تقلل الالتهاب بشكل فعال عن طريق تقليل Th1 / Th17 ورفع مستويات Treg [98]. وبالمثل، فإن إضافة الأسيتات إلى السدود المصابة بتسمم الحمل يمكن أن يستعيد إنتاج خلايا الغدة الصعترية الجنينية [99]، كما أن تغذية الأسيتات للفئران غير المصابة بالسكري يمكن أن يقلل من الخلايا التائية ذاتية التفاعل [100]. تم العثور على خلات أيضًا لتعزيز تمايز الخلايا التائية في كل من الخلايا المستجيبة وخلايا Treg، مما يقلل من عدوى البكتيريا الليمونية [101]. تعمل الزبدات في الغالب في التوازن المعوي كمصدر مهم للطاقة لخلايا القولون [95] وتعزز إطلاق الميوسين للحفاظ على توازن حاجز الأمعاء (الشكل 1A) [102]. بالإضافة إلى الميوسين، يمكن للزبدات تعزيز الحاجز الظهاري من خلال قمع الكلودين المعتمد على IL -10 R لكلودين -2 [103]. في تنظيم الاستجابات المناعية، يمكن أن تعزز الزبدات تمايز الخلايا الوحيدة إلى البلاعم عن طريق تثبيط هيستون دياسيتيلاز 3 (HDAC3) [104] وزيادة التعبير عن IFN- والجرانزيم B في خلايا CD 8+ T [105]. علاوة على ذلك، يمكن أن تحفز الزبدات إفراز IL-22 من الخلايا التائية عن طريق تعزيز مستقبلات الأريل الهيدروكربونية (AhR) وتعبيرات العامل 1 المحفز لنقص الأكسجة [106]. على غرار الأسيتات، يمكن للزبدات تعديل الاستجابات المناعية عن طريق تنشيط GPR43 وتحفيز تمايز خلايا Foxp3+ CD4+ Treg [100,107]. يمكن أن تعمل الزبدات أيضًا على تعزيز إنتاج Treg المحفز عن طريق تسريع أكسدة الأحماض الدهنية [108] وتثبيط HDAC [109,110]. نسبيًا، أدت التأثيرات المثبطة لـ HDAC للزبدات والبروبيونات بجرعات عالية إلى انخفاض إعادة تركيب الحمض النووي بتبديل الطبقة في الخلايا البائية، مما أدى إلى ضعف استجابات الأجسام المضادة المعوية والجهازية المعتمدة على T والمستقلة عن T [111]. يمكن أن يفسر هذا النتائج التي توصل إليها تقرير آخر فيما يتعلق بالارتباط العكسي بين مستويات IgA المرتفعة ومستويات SCFA المنخفضة التي ارتبطت بتحمل مناعي أفضل [112]. تجدر الإشارة إلى أنه على النقيض من الزبدات، خفض البروبيونات إنتاج IL-17 وIL-22 بواسطة الخلايا التائية المعوية [113]. بشكل عام، تشمل الآليات الرئيسية التي تحافظ بها SCFAs على التوازن المناعي في الأمعاء تثبيط HDAC، وإشارات GPR، وتثبيط إفراز السيتوكينات المؤيدة للالتهابات، وتعزيز إنتاج IgA (الشكل 1A).

الشكل 1. الآليات المحتملة للأحماض الدهنية قصيرة السلسلة والأحماض الصفراوية ذات التأثيرات الإيجابية على الجهاز المناعي في مرض التهاب الأمعاء. (أ) الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة (SCFAs) هي منتجات ثانوية مخمرة من الألياف الغذائية.

6. تأثير اضطراب الميكروبيوم البيئي على الجهاز المناعي

6.1. اضطرابات الميكروبيوم التي تسببها المضادات الحيوية

لقد حسنت المضادات الحيوية بشكل كبير قدرة البشرية على مكافحة العدوى. ومع ذلك، لم يتم دراسة تأثير المضادات الحيوية على الميكروبيوم إلا في وقت قريب. يمكن أن تكون الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء الوليدية والجهاز المناعي عرضة لبرمجة الأم عندما تتعرض الكائنات الحية الدقيقة في السد للعلاج بالمضادات الحيوية؛ ونتيجة لذلك، يكون النسل أكثر عرضة للإصابة بالاضطرابات، بما في ذلك أمراض الأمعاء الالتهابية وأمراض المناعة الذاتية، وفرط الحساسية، مثل الربو [128-134]. وبالمثل، فإن العلاج المباشر بالمضادات الحيوية للرضع، وخاصة الخدج، يغير تركيبهم الميكروبي ويزيد من قابليتهم للإصابة بالعدوى المختلفة، مثل التهاب الأمعاء والقولون الناخر (NEC) [135-137]. من الجدير بالذكر أن نقل الكائنات الحية الدقيقة البرازية من مرضى NEC إلى الفئران الخالية من الجراثيم أظهر انخفاضًا كبيرًا في مستويات الزبدات و Treg [138]. يمكن أن يؤدي التعرض العابر للمضادات الحيوية للرضع أيضًا إلى كبت الكائنات الحية الدقيقة المعتمدة على الكائنات الحية الدقيقة من النوع 3 من ILCs، مما يؤدي إلى الإنتان المتأخر [139]. يمكن أن يكون للمضادات الحيوية العديد من التأثيرات السلبية المباشرة وغير المباشرة على صحة الإنسان البالغ، مثل تطور مقاومة المضادات الحيوية لأنواع ميكروبية مختارة وفقدان الأصناف المفيدة [140]. على سبيل المثال، أدى الاستخدام المشترك للميروبينيم والجنتاميسين والفانكومايسين إلى زيادة وفرة الكائنات الممرضة، مثل البكتيريا المعوية، وتقليل المتعايشات المنتجة للزبدات، مثل البيفيدوبكتريوم [141]. وقد شوهدت ملاحظات مماثلة عندما خفضت المضادات الحيوية عن طريق الفم بكتيريا البروبيوتيك في الكائنات الحية الدقيقة [142]. كما تم الإبلاغ عن أن السيبروفلوكساسين أدى بسرعة إلى انخفاض ثراء وتنوع الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء مصحوبة بتحولات في البكتيريا، Lachnospiraceae، و Ruminococcaceae [143]. يؤثر التعرض للمضادات الحيوية على الاستجابات المناعية للمضيف، ويرتبط هذا بالتغيرات في الكائنات الحية الدقيقة. على سبيل المثال، أظهرت دراسة أجريت على الفئران أن التغيرات التي تحدثها المضادات الحيوية في الكائنات الحية الدقيقة حولت توازن Th1/Th2 نحو المناعة المهيمنة Th2-، مما أدى إلى انخفاض الخلايا الليمفاوية [144]. تم العثور على نتائج مماثلة في قرود المكاك حديثي الولادة بعد التعرض للمضادات الحيوية في وقت مبكر من العمر مما جعل الحيوانات أكثر عرضة للإصابة بالالتهاب الرئوي الجرثومي، بالتزامن مع شيخوخة العدلات، والالتهاب المفرط، وخلل البلاعم [145]. في حين أن التغيرات في التجمعات الميكروبية بعد العلاج بالمضادات الحيوية تختلف بشكل كبير [141,146]، يبدو أن الموضوع المستمر هو الفقد قصير المدى (وفي بعض الحالات، طويل المدى) لبعض الأصناف الأساسية والبكتيريا المنتجة للSCFA [141,147]. كما تم التأكيد عليه في القسم 5.1، تحفز SCFAs الخلايا التائية CD4+ والخلايا ILCs لإنتاج IL-22 المضاد للالتهابات من خلال عدة آليات [80]، بما في ذلك تثبيط HDAC وتحفيز GPR41/43 [106]. تحافظ SCFAs أيضًا على وظيفة الحاجز الظهاري [148]. تثبت التقارير المتسقة أن التعرض للمضادات الحيوية يقلل من مستويات SCFA [149-151]. بشكل عام، تشير الزيادة في استخدام المضادات الحيوية لدى كل من الرضع والبالغين إلى أن هذه المضاعفات من المرجح أن تتطور بشكل أكثر حدة أو أكثر انتشارًا في المستقبل. يعد الاستخدام الحذر للمضادات الحيوية والبحث المستمر في بنية ووظيفة الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء شرطًا أساسيًا لمواجهة هذه التحديات.

6.2. زرع الكائنات الحية الدقيقة البرازية

زرع الكائنات الحية الدقيقة البرازية (FMT) هو إجراء يتم فيه نقل البراز من فرد إلى آخر. الهدف هو استعادة eubiosis عن طريق تقديم تعايش مفيد لعكس خلل الميكروبات في الأمعاء واستعادة وظيفة المناعة. أثبتت تقنية FMT نفسها كعلاج مستخدم على نطاق واسع لعدوى المطثية العسيرة المتكررة [152]. تشير البيانات الحديثة إلى أن الـ FMT قد يكون فعالًا أيضًا في علاج داء السكري من النوع الأول ومرض التهاب الأمعاء (IBD) [153–156]. تبحث الأبحاث الجارية في إمكانات FMT في العديد من الاضطرابات الأخرى التي لها روابط ثابتة لخلل الجراثيم في الأمعاء، بما في ذلك متلازمة القلب والأوعية الدموية، وأمراض المناعة الذاتية، وتوقف التنفس أثناء النوم، والاكتئاب، والفصام [157-161]. وقد تم اقتراح عدة آليات فيما يتعلق بفوائد معاهدة المواد الانشطارية. ومن الأمثلة على ذلك البكتيريا اللاهوائية سالبة الجرام Bacteroides fragilis (B. fragilis). تحتوي B. الهشة على جزء غير عادي من الحمض النووي الجينومي الذي تم استخدامه لإنتاج عديدات السكاريد المحفظة، والتي تُعرف بأنها عوامل الفوعة المركزية. من بين مواضع عديد السكاريد الثمانية في B. الهشة، هناك نوعان من عديد السكاريد المحفظيتين اللتين تمتلكان نموذج شحنة zwitterionic [162]. أظهرت دراسة حديثة أن B. fragilis ومستقلبه عديد السكاريد A (أحد البوليمرات zwitterionic) لديهما القدرة على استعادة توازن Th1/Th2 المختل في الفئران الخالية من الجراثيم عبر تنشيط TLR2- لـ NF-κB [163 ]. إن الشكل الهيكلي ثنائي الشحنة للسكريات هو الذي يمنح هذه القدرة [164,165]. مثال ميكانيكي آخر على FMT يتضمن إعادة التوازن لمجموعات Th17 وTreg كما يظهر في مرضى التهاب القولون [166]. علاوة على ذلك، تعد استعادة مستويات SCFA إحدى الآليات الأخرى لفوائد FMT، كما هو موضح في التعافي من السكتة الدماغية [167]. كما هو متوقع، يمكن للمضادات الحيوية المعوية واسعة الطيف أن تلغي التأثيرات الإيجابية لـ FMT، كما يظهر في الخنازير الصغيرة المصابة بـ NEC [168]. في حين تم ذكر العديد من التأثيرات المفيدة لـ FMT، فمن المهم الاعتراف بأن FMT يمكن أن يؤدي إلى احتمال نقل الميكروبات المسببة للأمراض الموجودة في براز المتبرع إلى مريض الزرع، مما قد يسبب تعفن الدم وأمراض أخرى [8,169].

6.3. تعديلات الميكروبيوم التي يسببها النظام الغذائي والبروبيوتيك والبريبايوتك

يحتوي ميكروبيوم الأمعاء على مجموعة واسعة من الأنشطة الأيضية، بما في ذلك استقلاب الدهون والكربوهيدرات والبروتينات. ركزت العديد من الدراسات الحديثة بشكل خاص على العلاقة بين الميكروبيوم والنظام الغذائي. المضافات الغذائية الغذائية، مثل عوامل الاستحلاب، الموجودة في كل مكان في الأطعمة عالية المعالجة، تزيد من التهاب المضيف عن طريق تغيير ميكروبيوم الأمعاء [170]. من ناحية أخرى، تزيد الأنظمة الغذائية ذات النمط المتوسطي من مستويات البكتيريا المنتجة للSCFA وتقلل من الالتهابات [171]. بالإضافة إلى ذلك، تعمل الأنظمة الغذائية النباتية قليلة الدهون على تحسين حساسية الأنسولين وتكوين الجسم لدى البالغين الذين يعانون من السمنة المفرطة عن طريق تغيير انتشار العصوانيات وميكروبات الأمعاء الأخرى [172]. الأنظمة الغذائية الأخرى، مثل النظام الغذائي عالي البروتين، لها تأثيرات محدودة على تكوين الكائنات الحية الدقيقة [173]. أدناه، نسلط الضوء بالتفصيل على المصادر الغذائية الأخرى التي يمكن أن يكون لها تأثير سلبي أو إيجابي على المحور المناعي للميكروبات المعوية.

cistanche tubulosa-تحسين الجهاز المناعي

6.3.1. النظام الغذائي عالي الملح

يرتبط النظام الغذائي عالي الملح (HSD) بالاضطرابات الأيضية، مثل ارتفاع ضغط الدم والسمنة. يعتبر استهلاك الملح الذي يزيد عن 20% من البدل اليومي بمثابة تناول مرتفع للملح. يلعب الملح، وخاصة الصوديوم، دورًا حاسمًا في الحفاظ على التوازن. محتوى الصوديوم في الدم ينظم حجم الدم. ارتفاع الملح يزيد من حجم الدم، وبالتالي يرفع ضغط الدم [174]. وبصرف النظر عن آثاره المباشرة على ديناميكا الدم، فإن تناول كميات كبيرة من الملح يمكن أن يغير أيضًا ميكروبات الأمعاء، مما يؤدي بدوره إلى تفاقم الاضطرابات الأيضية. تم الإبلاغ عن تأثير HSD على التركيب الميكروبي للأمعاء في العديد من نماذج الفئران لأمراض مختلفة [175-178]. دراسة أجراها هو وآخرون. أظهر أن تناول كميات كبيرة من الملح بشكل مزمن أدى إلى خلل التنسج المعوي. على وجه الخصوص، تم تغيير النسب المئوية للبكتيريا الشعوية، والمثبتات، والبكتيرويدات بشكل ملحوظ، وتسبب HSD في تسرب الأمعاء، وإصابة الكلى، وارتفاع ضغط الدم الانقباضي [178]. أظهرت دراسة حديثة أخرى أن إعطاء HSD للفئران لمدة 3 أسابيع تسبب في زيادة كبيرة في نسبة Firmicutes/Bacteroidetes (F/B) والبكتيريا البروتينية [179]، وكلاهما علامات كلاسيكية على خلل الميكروبات في الأمعاء وترتبط بالاضطرابات الأيضية. وبالمثل، أظهرت دراسة أخرى أن HSD زاد من نسبة F / B ووفرة Lachnospiraceae وRuminococcus لكنه قلل من وفرة Lactobacillus [177]. تقرير ميراندا وآخرون. أظهر أيضًا أن HSD يقلل من Lactobacillus spp. وإنتاج الزبدات في نموذج فأر التهاب القولون [175]. بالإضافة إلى التغيرات في الكائنات الحية الدقيقة، يمكن أن يؤثر الملح على الاستجابات المناعية. المكون الرئيسي للملح، أي كلوريد الصوديوم (NaCl)، يستحث خلايا Th17 المسببة للأمراض (IL-17- الخلايا التائية المساعدة المنتجة) في كل من الإنسان والماوس الساذج CD4+ زراعة الخلايا التائية في المختبر [180] . وبالمثل، قام HSD بتعزيز TNF- وIL-17A بطريقة تعتمد على الخلايا البشرية أحادية النواة للصفيحة المخصوصة [181] وحفز استجابات Th17 المعوية ولكنه أعاق وظيفة خلايا Treg [182]، وكلها مما أدى إلى تفاقم شدة التهاب القولون في الفئران. علاوة على ذلك، تعمل زيادة تناول الملح الغذائي على تنظيم خلايا Th17 والسيتوكينات المؤيدة للالتهابات GM-CSF وTNF- وIL-2، مما جعل HSD عامل خطر بيئيًا لتطور أمراض المناعة الذاتية [183]. بشكل عام، يعتبر تناول كميات كبيرة من الملح ضارًا لأنه يسبب آثارًا سلبية على الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء ويعزز الوسطاء المؤيدين للالتهابات.

6.3.2. البوليفينول الغذائي

كما تم الاعتراف بشكل متزايد بالبوليفينول الغذائي لتأثيراته على الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء. يمكن العثور على هذه المغذيات الدقيقة، بما في ذلك، على سبيل المثال لا الحصر، مركبات الفلافونويد والأنثوسيانين والكاتيكين والعفص، في مجموعة متنوعة من الأطعمة والمشروبات، مثل الخضروات والفواكه والقهوة والشاي. على الرغم من أنه يتم امتصاص جزء صغير فقط من البوليفينول في الأمعاء [184]، إلا أن الجزء الأكبر غير الممتص يبقى في الأمعاء ويدعم نمو مجموعات بكتيرية مختارة [185]. على سبيل المثال، يشجع epigallocatechin-3-gallate (EGCG؛ وهو كاتشين رئيسي في الشاي الأخضر) نمو البكتيريا المفيدة والبيفيدوبكتيريوم ويمنع ازدهار البكتيريا المسببة للأمراض Fusobacterium وBilophila وEnterobacteriaceae [186]. لوحظ أن هذه التأثيرات المعدلة للميكروبات الحيوية لـ EGCG تحمي من التهاب القولون [187]، والسمنة الناجمة عن النظام الغذائي عالي الدهون [188-190]، والتهاب الغشاء المخاطي الناجم عن الإشعاع [191]، وعدوى المطثية العسيرة (CDI) [192] في الفئران. . على الرغم من أن كيفية تأثير EGCG على الكائنات الحية الدقيقة غير مفهومة جيدًا، إلا أن العديد من الدراسات تشير إلى أنه قد يكون بسبب تأثيرات EGCG المبيدة للجراثيم، أي (1) توليد H2O2 الذي يدمر جدار الخلية البكتيرية [193,194]، (2) تثبيط الأحماض الدهنية البكتيرية. والتخليق الحيوي لحمض الفوليك [195,196]، و(3) تحفيز الإجهاد التأكسدي وتكوين الأنواع المؤكسدة التفاعلية (ROS) في البكتيريا الحساسة [197]. ولوحظت أيضًا التأثيرات المفيدة للبوليفينول، بصرف النظر عن EGCG، على الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء ويمكن الإشارة إليها في مراجعة أجراها Plamada وVodnar [198]. مجتمعة، تساعد التطورات في هذا المجال البحثي على تصوير الشاي وغيره من الأطعمة الغنية بالبوليفينول كمجموعة فرعية جديدة من البريبايوتك.

6.3.3. البروبيوتيك والبريبايوتكس والألياف الغذائية

هناك وفرة من الأبحاث المتعلقة باستخدام البروبيوتيك والبريبايوتكس ودراسة آثارها على تكوين الميكروبيوم. تحافظ البروبيوتيك، والتي غالبًا ما تشمل كائنات حية مثل Lactobacillus وBifidobacteria والخميرة، على سلامة الحاجز الظهاري المعوي عن طريق خفض مستويات LPS، وحماية الوصلات الضيقة، وخفض مستويات السيتوكينات المؤيدة للالتهابات [199,200]. على سبيل المثال، أدت مكملات البروبيوتيك Lactobacillus johnsonii إلى السدود إلى استقرار كل من ميكروبات الأمعاء لدى الأم والذرية وحماية الجراء من العدوى الفيروسية الرجعية بسبب انخفاض الاستجابات المناعية لـ Th2 [201]. تجدر الإشارة إلى أنه ظهر مؤخرًا أن رقعات باير تعزز وتنقل إشارات البروبيوتيك (على سبيل المثال، L. reuteri) إلى CCR6- معبرة عن الخلايا البائية الشبيهة بالمركز قبل الإنبات، مما يعزز تمايزها و TGF الاستبدادي -1 التنشيط؛ أدى ذلك إلى تحفيز PD-1- الذي يعبر عن IgA المعتمد على Th1-، وتخفيف خلل الميكروبات في الأمعاء، والحماية من الالتهابات المعوية [202]. البريبايوتك، بما في ذلك الألياف الغذائية مثل الإينولين، وفركتو أوليجوساكاريدس، وجالاكتو أوليجوساكاريدس، تزيد بشكل انتقائي العديد من مجموعات البروبيوتيك، في المقام الأول العصيات اللبنية والبيفيدوبكتريا. زيادة تناول الألياف الغذائية، وخاصة الفركتانات والجلاكتوليجوساكاريدس، أدى إلى زيادة وفرة Bifidobacterium و Lactobacillus spp. دون تغيير التنوع [203]. أظهرت إحدى الدراسات أنه عندما تم تحويل الفئران التي تغذت على نظام غذائي تشاو إلى نظام غذائي نباتي، كانت هناك زيادة كبيرة في باكتيرويدس وألوبريفوتيلا وانخفاض في بورفيروموناداسيا وإيريسيبيلوتريتشاسيا [204]. وبالمثل، فإن البشر الذين يتبعون نظامًا غذائيًا نباتيًا يميلون إلى أن يكون لديهم عدد أكبر من بريفوتيلا ويرتبطون بقابلية أقل لاضطرابات الأمعاء، مثل مرض التهاب الأمعاء [2,205,206]. يعمل كل من المؤيدين والبريبايوتكس على زيادة مستويات SCFA، مما يفيد مناعة المضيف بطرق مختلفة، بما في ذلك تثبيط مسارات NF-κB المؤيدة للالتهابات وتحريض خلايا Treg [107,207]. تشرح الفوائد الجماعية للبروبيوتيك والبريبايوتكس نجاحها في تخفيف بعض أمراض التمثيل الغذائي والحساسية والمناعة الذاتية المرتبطة بديسبيوسيس الأمعاء الدقيقة [200،208-211]. ومع ذلك، من المهم أن ندرك أن البروبيوتيك يعمل فقط عندما يتم تناوله بشكل فعال وليس له فوائد مثبتة على المدى الطويل. ويتعلق هذا بالمعرفة المحدودة حول المدة التي يمكن فيها للعلاج الوقائي بالبروبيوتيك تثبيت الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء عند الخدج الذين يكونون أكثر عرضة للإصابة بالأمراض الالتهابية [212]. وإن كان نادرًا، يمكن للميكروبات الحيوية نفسها أن تسبب التهابات بكتيرية وتسممًا داخليًا في الدم (Lactobacillus spp.)، أو يمكن أن تأتي الآثار الجانبية السلبية من التلوث المحتمل (Mucormycetes) [8]. وينبغي تطبيق أفكار ومخاوف مماثلة على البريبايوتك أيضًا.

7. خلل تنظيم التفاعل بين الميكروبيوم والمناعة في أمراض مختلفة

7.1. الأمعاء الدقيقة Dysbiosis وخلل التنظيم المناعي

تعمل الخلايا الظهارية المعوية والغشاء المخاطي كحواجز مادية ضد العدوى وتسمم الدم الداخلي. تعمل أيضًا مستقلبات الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء، مثل SCFA والأحماض الصفراوية الثانوية، على تنظيم نفاذية الأمعاء عن طريق التعديل المناعي. تجدر الإشارة إلى أن هناك مستقلب إينوزين آخر مشتق من الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء، والذي تنتجه Bifidobacterium وA. muciniphila، يزيد من تمايز Th1 ووظيفة المستجيب للخلايا التائية الساذجة [213]. تعتبر الاستجابات المناعية التي تتوسطها الكائنات الحية الدقيقة في القناة الهضمية ضرورية لمنع نفاذية الأمعاء. من المفترض أن خلل التنسج البكتيري في الأمعاء يزيد من نفاذية الأمعاء من "الأمعاء المتسربة"، مما يسمح لمسببات الأمراض الانتهازية ومنتجاتها الميكروبية / السموم بغزو مجرى الدم وفي نهاية المطاف ظهور استجابة التهابية [214-216]. يأتي دعم هذه الفكرة من عدد من المستقلبات المعروفة، مثل المركبات المحتوية على الفينول والكبريت، والتي يمكن أن تضر ظهارة الأمعاء [217]، وتعطل الوصلات الضيقة بين الخلايا [218]، وتعزز انتقال البكتيريا [219]. هذه العواقب، والتي تشمل أيضًا خلل في الخلايا المناعية وعدم القدرة على القضاء على مسببات الأمراض الغازية، تؤدي إلى أمراض التهابية [220،221]. سيناقش هذا القسم من المراجعة المحور المناعي للميكروبات في الأمراض السائدة داخل وخارج الأمعاء (الشكل 2 والجدول 1).

الشكل 2. Dysbiosis الأمعاء الدقيقة يؤدي إلى العديد من الحالات الفيزيولوجية المرضية. يمكن أن يحدث خلل الميكروبات في الأمعاء عن طريق النظام الغذائي والمضادات الحيوية والعوامل الوراثية. يمكن أن يسبب ديسبيوسيس الأمعاء الدقيقة السرطانات ويحافظ عليها، مثل سرطان القولون والمستقيم وسرطان الكبد، إلى جانب الأمراض الالتهابية، وحالات المناعة الذاتية، واضطرابات القلب والأوعية الدموية. يعد خلل التنظيم المناعي الناجم عن خلل في الكائنات الحية الدقيقة في القناة الهضمية عاملاً مسببًا آخر للمرض من بين العديد من العوامل الأخرى المدرجة، بما في ذلك العمر والجنس والأدوية.

الجدول 1. ملخص للميكروبات المعوية – محور المناعة في الأمراض المختلفة.