جهة الاتصال: jerry.he@wecistanche.com

طارق Benameur1t و Raffaella Soleti2 بالإضافة إلى t و Maria Antonietta Panaro3 و Maria Ester La Torre4 و Vincenzo Monda45 و Giovanni Messina 4 و Chiara Porro 4 ، * ⑤

1 قسم العلوم الطبية الحيوية ، كلية الطب ، جامعة الملك فيصل ،

الأحساء 31982 المملكة العربية السعودية ؛ tbenameur@kfu.edu.sa

2Univ Angers، Universite de Nantes، Inserm، CRCINA، SFR ICAT، F -49800 Angers، France؛

raffaella.soleti@univ-angers.fr

3Biotechnologies and Biopharmaceutics Department of Biosciences، University of Bari، 70125 Bari، Italy؛

mariantonietta.panaro@uniba.it

4 قسم الطب السريري والتجريبي ، جامعة فوجيا ، 71121 فوجيا ، إيطاليا ؛

esterlatorre@unifg.it (MELT) ، mondavincenzo @ gmailcom (VM)؛ Giovanni.messina@unifg it (GM) 5 وحدة طب الحمية والرياضة ، قسم فسيولوجيا الإنسان ، قسم الطب التجريبي ،

جامعة لويجي فانفيتيلي في كامبانيا ، 81100 نابولي ، إيطاليا المراسلات: chiara.porro@unifg.it ساهم هؤلاء المؤلفون بالتساوي في هذا العمل.

Cistanche له تأثير مضاد للشيخوخة

الملخص: تعتبر العناصر الغذائية وفوائدها المحتملة مجالًا جديدًا للدراسة في الطب الحديث لتأثيرها الإيجابي على الصحة. يستخدم الكركمين ، وهو مركب بوليفينول أصفر مستخرج من أنواع كركم لونجا ، على نطاق واسع في الطب الهندي القديم للوقاية من العديد من الأمراض والتباين بينها ،مضادات الأكسدة، مناعي ، مضاد للالتهابات ، مضاد للميكروبات ، واقي للقلب ، واقي من النيفرون ، وقائي للكبد ، ومضاد للأورام ، ومضاد للروماتيزم. في السنوات الأخيرة ، ركزت تحقيقات الكركمين على تطبيقه على أمراض الشيخوخة والأمراض المرتبطة بالعمر. الشيخوخة هي عملية فسيولوجية يحدث فيها انخفاض في الوظيفة الخلوية بسبب المحفزات الداخلية أو الخارجية. الإجهاد التأكسدي هو أحد أهم أسباب الشيخوخة والأمراض المرتبطة بالعمر. علاوة على ذلك ، فإن العديد من الاضطرابات المرتبطة بالعمر مثل السرطان والتهاب الأعصاب والالتهابات ناتجة عن التهاب جهازي مزمن منخفض الدرجة. الكركمين الذي يعمل على بروتينات مختلفة يمكن أن يتناقض مع كل من الإجهاد التأكسدي والالتهابات. في الدماغ ، يمكن أن يعدل الكركمين الالتهاب الناجم عن الخلايا الدبقية الصغيرة. أخيرًا ، في أورام المخ ، يمكن أن يقلل الكركمين من نمو الورم عن طريق تثبيط نشاط التيلوميراز. تؤكد هذه المراجعة علىمكافحة الشيخوخةيركز دور الكركمين على آليته لمواجهة الشيخوخة في الدماغ. علاوة على ذلك ، تمت مناقشة تركيبات جديدة لزيادة التوافر البيولوجي للكركمين.

الكلمات الرئيسية: الكركمين؛ الفلافونويد الطبيعي مكافحة الشيخوخة. التهاب عصبي. تيلوميراز. مضاد للأكسدة ؛ مضاد للالتهابات

1 المقدمة

في الوقت الحاضر ، يزداد متوسط ​​العمر المتوقع للإنسان ، وتتطلع الدراسات حول بيولوجيا الشيخوخة إلى توضيح العمليات الكيميائية الحيوية والوراثية التي تؤدي إلى الشيخوخة بمرور الوقت وإيجاد استراتيجيات جديدة لمواجهة هذه العملية.

الشيخوخة هي عملية يحدث فيها تدهور تدريجي لا رجعة فيه في الوظائف الفسيولوجية ؛ يمكن أن تؤدي هذه الخسارة إلى أهم الأمراض المرتبطة بالعمر ، مثل أمراض القلب والأوعية الدموية واضطرابات الجهاز العضلي الهيكلي والتهاب المفاصل والأمراض التنكسية العصبية والسرطان [1].

تم تحديد آليات الشيخوخة المختلفة ، بما في ذلك عدم الاستقرار الجيني ، وتقصير التيلومير ، والتغيرات اللاجينية ، واختلال وظائف الميتوكوندريا ، والشيخوخة الخلوية ، واستنفاد الخلايا الجذعية ، وتغيير الاتصال بين الخلايا [2].

تم نشر العديد من الدراسات خلال السنوات الماضية حول التغذية وتأثيرها على الصحة. ذكرت العديد من الدراسات أن اتباع نظام غذائي غني بـمضادات الأكسدةومضادات الالتهاب قد تقلل التدهور المعرفي المرتبط بالعمر وخطر الإصابة بأمراض التنكس العصبي المختلفة.

الكركمين هو بوليفينول غذائي طبيعي مستخرج من كركم لونجا لين مع خصائص بيولوجية ودوائية مختلفة بما في ذلكمضادات الأكسدة، مناعي ، مضاد للداخل ، مضاد للميكروبات ، واقي للقلب ، وقائي للأعصاب ، وقائي للكبد ، ومضاد للأورام ، ومضاد للروماتيزم ، ومكافحة الشيخوخة[3]. الاسم الكيميائي للكركمين هو 1 ، 7- مكرر (4- هيدروكسي -3- methoxyphenyl) -hepta -1 ، 6- دييني -3 ، {{ 9}} ديون مع الصيغة الكيميائية C12H20O6؛ يتكون من حلقتين عطريتين مع مجموعة ميثوكسي الفينولية ، ملتوية بسلسلة كربون خطية ، مع جزء ديكتون غير مشبع [4] (الشكل 1).

الشكل 1. التركيب الكيميائي للكركمين.

يحتوي الكركمين ، مثله مثل البوليفينول الآخر ، على نشاط متعدد الاتجاهات. في الواقع ، نظرًا لقدرته على التفاعل مع العديد من البروتينات ، يمكن أن يؤدي الكركمين إلى استجابة خلوية للمنبهات الخارجية. علاوة على ذلك ، ينظم الكركمين لأعلى ولأسفل في ميرنا مختلفة ويشارك في التغيرات اللاجينية في الخلايا [5].

الشيخوخة هي أحد عوامل الخطر لبعض أنواع الأورام ، ومعدل الإصابة بالسرطان أعلى لدى كبار السن مقارنة بالفئات العمرية الأصغر.

يمكن لعوامل مختلفة أن تفسر الارتباط بين السرطان والشيخوخة: أثناء عملية الشيخوخة ، هناك زيادة في الإجهاد التأكسدي وتلف الحمض النووي وتشيخ الخلايا ؛ يحدث التدهور التدريجي لوظيفة المناعة لدى الأفراد الأكبر سنًا ، وقد تفشل الاستجابة المناعية ضد الأورام النامية [6].

في هذا الاستعراض ، هدفنا هو توضيحمكافحة الشيخوخةخصائص الكركمين في الدماغ من خلال العمل على البروتينات المستهدفة المختلفة ، وتحفيزمضادات الأكسدةوالأحداث المضادة للداخل ، وتعديل الحماية العصبية للخلايا الدبقية الصغيرة ، والعمل أخيرًا على التيلوميراز لوقف تقدم السرطان. علاوة على ذلك ، سنقوم بتحليل كيفية التغلب على بعض قيود التطبيق السريري للكركمين المتمثل في التوافر البيولوجي الضعيف وقابلية الذوبان المنخفضة ، والاستقرار المرتبط بهيكله الكارهة للماء مع استراتيجيات التكنولوجيا الحيوية المبتكرة ، مثل الأساليب القائمة على التوصيل النانوي.

2. بيولوجيا عملية الشيخوخة ، وعلاماتها ، والمؤشرات الحيوية

الشيخوخة هي عملية معقدة مشتقة من تفاعل الأحداث المختلفة ، بما في ذلك العشوائية والبيئية والجينية و / أو التداخل اللاجيني في وظائف الجسم [7،8]. تتميز الشيخوخة بوظيفة فسيولوجية متدنية تؤثر على معظم الكائنات الحية ، والتي تدعمها تغييرات في المسارات الجزيئية وهي أيضًا عامل الخطر الأكثر عمقًا لعدد كبير من الأمراض المبكرة المرتبطة بالعمر. علاوة على ذلك ، ترتبط الشيخوخة بتغيرات متعددة الأوجه تشمل جميع مستويات تنظيم جسم الإنسان. وهذا يشمل التنكس العصبي ، والعضلات الهيكلية ، والتمثيل الغذائي ، واضطرابات القلب والأوعية الدموية ، واضطرابات الجهاز المناعي ، والسرطان الذي قد يزيد من التعرض للموت [1،9،10]. من بين الشيخوخة الخلوية والجزيئية التي يتم وصفها بشكل شائع ، تتمثل السمات المميزة في عدم الاستقرار الجيني ، وتآكل التيلومير ، والتغيرات اللاجينية ، وفقدان البروتينات ، واستشعار المغذيات غير المنظم ، وخلل الميتوكوندريا ، والشيخوخة الخلوية ، وتغير الاتصال بين الخلايا ، وتدهور وظيفة الخلايا الجذعية. ]. في الواقع ، تتراجع قدرة العديد من الأنسجة على التجدد والإصلاح مع تقدم العمر بسبب انخفاض قدرة العديد من الخلايا الجذعية على إصلاح الأنسجة [14]. وبالتالي ، فإن زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم المسن سيكون عرضة للخطر. على الرغم من البيانات الموجودة ، لا يوجد دليل قاطع حول أي التغيرات الجزيئية أو الخلوية أو الفسيولوجية هي أهم العوامل الدافعة لعملية الشيخوخة و / أو كيفية تأثيرها على بعضها البعض [15،16].

على الرغم من السمات / علامات الشيخوخة المحفوظة الموجودة ، فإن عواقب الشيخوخة يمكن أن تختلف ليس فقط بين الأنسجة الفردية ولكن أيضًا بين الأفراد. على الرغم من وصف الأسباب الجزيئية المختلفة للشيخوخة مع التفاعلات شديدة التعقيد في الأدبيات ، إلا أن فهم الآليات الأساسية للعديد من المسارات لا يزال غير مفهوم تمامًا.

3. دور مضادات الأكسدة للكركمين

لقد وُصف على نطاق واسع أن زيادة الإجهاد التأكسدي قد غيرت بنية ووظائف الدهون والبروتينات والأحماض النووية ، مما يساهم في تراكم البروتينات المختلة وبيروكسيد الدهون. يؤدي تلف الحمض النووي النووي والميتوكوندريا بشكل خاص إلى خلل وظيفي في الميتوكوندريا وموت الخلايا [17 ، 18]. في المقابل ، لا تؤدي هذه الاختلالات الوظيفية إلى تسريع عملية شيخوخة الجسم فحسب ، بل تساهم في النهاية في تطوير مجموعة واسعة من الاضطرابات المزمنة والتنكسية ، مثل الأمراض التنكسية العصبية (مرض الزهايمر ومرض باركنسون) ، والخرف ، والسرطان ، وتصلب الشرايين ، والسمنة ، والسكري. وأمراض الأوعية الدموية وهشاشة العظام ومتلازمة التمثيل الغذائي والشيخوخة [19،20].

في الواقع ، يعد الضرر الناجم عن الإجهاد التأكسدي سمة مميزة مهمة للشيخوخة ويعتبر مكونًا أساسيًا في مسارات التسبب في الأمراض المتعددة المرتبطة بالعمر بالإضافة إلى حالة المرض [21]. علاوة على ذلك ، ينتج الإجهاد التأكسدي عن عدم التوازن بين إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) في الخلايا والأنسجة وقدرة الأنظمة البيولوجية على إزالة السموم من هذه المنتجات التفاعلية [22]. الأهم من ذلك ، يمكن تصحيح عملية الشيخوخة من خلال الاستراتيجيات البيئية والدوائية والتغذوية [23].

اللافت للنظر في دور المواد الطبيعية مثل الكركمين أو المشتقات مع ارتفاعمضادات الأكسدةإمكانية مواجهة الإجهاد التأكسدي يبدو أنه إجراء وقائي فعال ضد الشيخوخة المرتبطة بالجذور الحرة [24] (الجدول 1). سيوفر هذا نهجًا واضحًا للعلاجات المحتملة التي يمكن أن تعزز الشيخوخة الصحية.

سلط عدد كبير من الدراسات الضوء على التأثير الوقائي للكركمين ضد الإجهاد التأكسدي والنتروسيفي في نماذج خلوية وحيوانية متعددة. يتم تحقيق هذا التأثير من خلال انخفاض مستويات malondialdehyde (MDA) والبروتينات الكربونية والثيول والنتروتيروزين [25]. بالإضافة إلى ذلك ، حفز الكركمين أنشطة ديسموتاز الفائق (SOD) والكاتلاز ، المفتاحمضادات الأكسدةإنزيمات آليات الدفاع ضد الجذور الحرة التي تنتج أثناء التفاعلات الأيضية [26].

يمكن تقليل الإجهاد التأكسدي من خلال ثلاث استراتيجيات رئيسية: (1) تقليل التعرض للعوامل البيئية. (2) خفض الإجهاد التأكسدي عن طريق تثبيت إنتاج طاقة الميتوكوندريا وكفاءتها ؛ (3) زيادة الداخلي والخارجيمضادات الأكسدةالمستويات [27]. النشاط البدني هو إحدى هذه الإستراتيجيات المعروفة لمقاومة الآثار السلبية للإجهاد التأكسدي وتأخير الشيخوخة. في الواقع ، تعتبر ممارسة الرياضة بكثافة معتدلة إلى شديدة لمدة 5 أيام على الأقل في الأسبوع ، جنبًا إلى جنب مع نمط حياة مناسب عناصر حاسمة لمواجهة السمية والآثار الضارة للإجهاد التأكسدي على الصحة من خلال زيادةمضادات الأكسدةالمستويات [28]. بالإضافة إلى ذلك ، تم الإبلاغ عن ممارسة الرياضة البدنية المعتدلة والمنتظمة لتكون علاجًا للشيخوخة وتقلل من مخاطر عدد كبير من الأمراض المرتبطة بالعمر. على الرغم من هذه التأثيرات المعززة للصحة ، يمكن أن تؤدي نوبة واحدة من التمارين البدنية إلى زيادة التمثيل الغذائي ، والإجهاد التأكسدي ، وزيادة الطاقة ، وإرهاق العضلات فورًا بعد التمرين [29].

لقد ثبت أن تركيبات Nutraceutical تحتوي علىمكافحة الشيخوخةدورها ، ويوصى بشدة باستهلاكها كوسيلة وقائيةمضادات الأكسدةأداة ، جنبًا إلى جنب مع نشاط بدني ثابت وكاف [30 ، 31]. نظرًا لتركيبه الكيميائي ، فقد أثبت الكركمين أنه كاسح ممتاز لـ ROS وأنواع النيتروجين التفاعلي (RNS) [32] ويمكن أن يخفف أو يمنع الإجهاد التأكسدي الناجم عن التمرين ، عن طريق تعديل إنزيمات GSH ، الكاتلاز ، وإنزيمات SOD وتثبيط الإنزيمات المولدة لـ ROS مثل lipoxygenase / cyclooxygenase و xanthine hydrogenase / oxidase [31]. وقد عزز هذا من قناعتنا بأن الكركمين هو الغذاء الذهبي مع إمكانات مثبتة في منع / تأخير ظهور الأمراض المرتبطة بالشيخوخة [33 ، 34].

Randomized controlled trials conducted Greater than or equal to 4 weeks investigating the effects of curcumin supplementation on oxidative stress biomarkers, including glutathione peroxidase (GPX) activity in erythrocytes, serum MDA concentrations, and SOD activity have shown a significant reduction in circulating level of MDA and a significant increase in SOD activity. This lowering effect was observed at curcumin doses Greater than or equal to 600 mg/day [35].

تشير مجموعة كبيرة من الأدلة إلى أن الإجهاد التأكسدي يعزز تطور شيخوخة المبيض والاضطرابات المرتبطة بالشيخوخة ، بما في ذلك تقصير التيلومير ، واختلال وظائف الميتوكوندريا ، وموت الخلايا المبرمج ، والتكاثر. ينتج عن هذا انخفاض الخصوبة المرتبط بالعمر في الإنسان والحيوانات المتنوعة [36]. أظهر الكركمين تأثيرًا وقائيًا في المبايض يتضمن آليات متعددة [37]. تضمنت التأثيرات والآليات المحددة الآليات التالية: (1) التخفيف من الإصابة المؤكسدة في المبيض ، وزيادة العامل النووي -2- المرتبط بالعامل 2 (Nrf2) ، والهيم أوكسيجيناز -1 (HO -1) مستويات SOD و SOD1 مع تقليل مستويات إنتاج ROS ومستويات MDA ؛ (2) تقليل مستويات caspase -3 و -9 ؛ و (3) كعامل مضاد للضرر ، مما يقلل من مستويات العلامة الداخلية مثل CRP و TNF- و IL -6. تشير هذه النتائج إلى أن الكركمين كمعدّل للضغط التأكسدي قد يمثل تدخلاً علاجيًا لتأخير شيخوخة المبيض [37-42].

كما نوقش أعلاه ، ترتبط الشيخوخة بالتغيرات المختلفة في بنية الأعضاء ووظيفتها. وبالتالي ، فإن الشيخوخة الكلوية هي عملية متعددة العوامل ومعقدة تتميز بالعديد من التغيرات المورفولوجية والوظيفية. تشمل العوامل المشاركة في الشيخوخة الكلوية تقصير التيلوميرات ، وتوقف دورة الخلية ، والتضخم المزمن ، وتنشيط نظام الرينين - أنجيوتنسين - الألدوستيرون ، وانخفاضمضادات الأكسدةالقدرة ، وتطور الكبيبات البروستاتا. يعرض الكركمين تأثيرات بيولوجية ودوائية قوية على صحة الكلى [43]. الشيخوخة عامل خطر مستقل يزيد من احتمالية الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية والتي ترجع في المقام الأول إلى إعادة تشكيل الشرايين وتطور ضعف بطانة الأوعية الدموية [44]. واعد آخرمكافحة الشيخوخةتم عرض إمكانات مكملات الكركمين في الرجال الأصحاء في منتصف العمر والنساء بعد سن اليأس. في الواقع ، أدى تناول الكركمين لمدة 12 أسبوعًا إلى تحسين وظيفة مقاومة الشريان البطاني عن طريق زيادة التوافر الحيوي وتقليل الإجهاد التأكسدي الوعائي. يشير هذا إلى الدور الحاسم للكركمين في الحفاظ على بطانة الأوعية الدموية الصحية مع تقدم العمر ، وهو عنصر أساسي في الوقاية من تصلب الشرايين وأمراض الشرايين [45]. تقدم دراسة أخرى دعمًا إضافيًا حول دور الكركمين المرتبط بالشيخوخة في المرضى المعرضين لخطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية من خلال خفض مستويات الكوليسترول الضار في الدم ومستويات الدهون الثلاثية [46]. يبدو أن تحديد الفوائد طويلة المدى من الكركمين في المرضى الذين يعانون من أمراض القلب والأوعية الدموية أو المعرضين لخطر الإصابة باضطرابات القلب والأوعية الدموية هو وسيلة بحث واعدة. تؤدي الشيخوخة المتسارعة الناتجة عن الإجهاد التأكسدي إلى اختلافات خاصة بالجنس في طول العمر وقابلية الإصابة بالتنكس العصبي المرتبط بالعمر. في بحث سابق ، تبين أن الكركمين يطيل عمر نموذج الفاكهة (Drosophila melanogaster) من خلال تعزيز نشاط SOD [47]. تم دعم هذه النتائج ببيانات أخرى حيث استجابات الجنس التي يسببها الكركمين في الجسم الحي للإجهاد التأكسدي. وهذا يشمل الحماية من بيروكسيد الهيدروجين والتغيرات في سلوك ذبابة الفاكهة السوداء. قد يعتمد هذا على التعبير الجيني ودعم دور الكركمين في مكافحة الشيخوخة بطريقة تعتمد على الجنس [48]. ينتمي الكركمين إلى فئة العوامل الهرمونية التي تعمل على استقرار Nrf2 وتعزز تعبير HO -1. يطلق الكركمين مسار Nrf2 ، الذي يلعب دورًا محوريًا في تنشيط إنزيمات مضادات الأكسدة ، مثل اختزال ثيوردوكسين ، Hsp70 ، سيرتوينس [49-52]. علاوة على ذلك ، أفادت دراسة أخرى أن الكركمين زاد من نشاط العديد من الإنزيمات المضادة للأكسدة بما في ذلك بروتين ثيول ، ثيول غير بروتيني ، GPx ، و SOD في الكلاب التي تتغذى على الكركمين في اليوم 30 مقارنة مع كلاب المراقبة. بالإضافة إلى ذلك ، أدى استهلاك الكركمين إلى تحفيز القدرة المضادة للأكسدة في مصل الكلاب وبالتالي خفض مستويات ROS. يحسن الكركمين صحة الحيوان ، مع التركيز بشكل خاص على تحفيز نظام مضادات الأكسدة وإثبات وجود تأثير مضاد للالتهاب. يشير هذا إلى أن الكركمين له تأثير مفيد على كل من النمو والصحة وبالتالي إبطاء الشيخوخة [53].

يمكن أن تؤدي مكملات الكركمين المصحوبة بممارسة بدنية منتظمة إلى إبطاء الشيخوخة و / أو منع التغيرات الوظيفية والهيكلية الناتجة عن الإجهاد التأكسدي والاضطرابات المرتبطة بالعمر. بشكل جماعي ، تعزز هذه النتائج إمكانات مضادات الأكسدة للكركمين على وظيفة صحة الأعضاء في سياق الشيخوخة (انظر الشكل 2). هناك ما يبرر إجراء مزيد من التحقيقات لكشف الأهداف الجزيئية الدقيقة ومسارات الإشارات المسؤولة عن التأثيرات المضادة للأكسدة للكركمين في مجموعات بشرية مختلفة.

4. دور الكركمين المضاد للداخل

يعد التكاثر أحد الأسباب الرئيسية للشيخوخة ، والذي يرتبط غالبًا بضعف عملية الشفاء [54]. على وجه الخصوص ، يُعتقد أن الذخائر منخفضة الدرجة تساهم بشكل كبير في عملية الشيخوخة وتؤدي إلى انخفاضات مختلفة مرتبطة بالشيخوخة في العديد من وظائف الأعضاء [55،56]. من الأمور ذات الأهمية الخاصة ، أن الشيخوخة تتميز بزيادة مستوى الدورة الدموية للوسطاء المؤيدين ، وهي ظاهرة أطلق عليها اسم "الانقضاض".

علاوة على ذلك ، تبين أن الجراثيم المعوية والنظام الغذائي لهما تأثير منخفض الدرجة. تشير النتائج الأخيرة إلى تدخلات غذائية ، بما في ذلك مكملات الكركمين ، كاستراتيجية لمكافحة التدهور. ومن المثير للاهتمام ، أن الخصائص المعدلة للعمر والتأثيرات الصحية للكركمين قد تم توضيحها في نماذج خلوية وحيوانية مختلفة ، بما في ذلك C. elegans و Drosophila والفئران. كما تمت مناقشته بوضوح أعلاه ، تم العثور على الكركمين لتمديد كل من فترة الصحة والعمر ، بشكل أساسي يعيق المسار الأنثوي الأكثر صلة NF-kB [57] (الجدول 1).

بالإضافة إلى الأدلة الموثقة جيدًا التي تدعم الخصائص البيولوجية العديدة للكركمين في تثبيط الالتهاب المعتمد على إشارات NF-kB [34،58]. تم وصف تأثير آخر آخر في تقليل شدة الالتهاب. في الواقع ، أظهر الكركمين أنه يعدل النمط الظاهري الإفرازي المرتبط بالشيخوخة (SASP) ، والذي يميز الخلايا الشائخة ويساهم في تأجيج الالتهاب [59 ، 60].

ومن المثير للاهتمام أن العلاج قصير الأمد للخلايا ذات التركيزات المنخفضة من الكركمين قلل من مستوى السيتوكينات المؤيدة للإنزيم المُفرز مثل IL -8 في الخلايا الشابة الطبيعية [61]. علاوة على ذلك ، أدت الجرعات المنخفضة من الكركمين إلى زيادة إنتاج sirtuin ، أي ، نزع الأسيتيل المعتمد على NAD ، وخفض sirtuin 1 في الذروة عن طريق تثبيط إشارات NF- kB [62]. يُعتقد أن الكركمين يمارس تأثيره بطريقة تعتمد على الجرعة وسياق الخلية على نشاط البروتين المتضمن SASP.

بشكل خاص ، تشير الدلائل المتزايدة إلى أن التنبيه المتكرر للاستجابات المناعية الفطرية بمرور الوقت [63] يؤدي إلى تطور الذعر. في هذه الظروف ، يمكن أن يلعب كل من العبء المتزايد للخلايا الشائخة أثناء الشيخوخة والتحفيز المفرط للخلايا الضامة بمرور الوقت أدوارًا رئيسية في عملية التدهور.

أظهرت التقارير الأخيرة للتجارب المعشاة ذات الشواهد التي أجريت في الفترة من 2008 إلى 2020 أن الكركمين كان قادرًا ليس فقط على تعديلمضادات الأكسدةالحالة ولكن أيضًا استعادة الكمية والجودة والحالة الأيضية الوظيفية للخلايا المناعية. هذا يدعم البيانات الأخرى التي تظهر جزئية مضادة للاضطرابات ، مناعية ومضادات الأكسدةنشاط مستخلص الكركم في المختبر وفي الجسم الحي. تم الإبلاغ عن مزيد من التضمين للكركمين في تعديل in-amp المرتبط بالشيخوخة من خلال خفض مستوى CRP بطريقة تعتمد على الجرعة في نموذج الفئران. علاوة على ذلك ، زادت مستويات MDA و NO بشكل كبير في الحيوانات التي تتغذى على الكركمين [64]. لقد عزز هذا اعتقادنا بأن الكركمين يبطئ عملية الشيخوخة عن طريق قمع المؤشرات الداخلية المرتبطة بالعمر.

بالإضافة إلى دور مسار إشارات NF-kB في العملية الداخلية ، وُجد أن المستويات المتداولة لـ MCP -1 تزداد مع تقدم العمر وتعتبر من العلامات الحيوية المحتملة للشيخوخة [65-67]. ومن المثير للاهتمام ، أن التأثيرات المضادة للإنزعاج للكركمين قد ثبت أنها تشمل تثبيط MCP -1 [33]. تضمنت التأثيرات الأخرى المضادة للضرر تقليل تنظيم الوسطاء الداخليين مثل نشاط COX -2 ، و lipoxygenase ، و iNOS ، و MAPK ، و JAK ، وتثبيط TNF- الإنتاج ، IL -1 ، -2 ، {{ 12}} و -8 و -12 ، العامل المثبط لترحيل البلاعم (MIF) [66].

أظهرت دراسة حديثة أن الكركمين لا يحفز فقطمضادات الأكسدةالنظام وخفض التفاعلات التأكسدية في الكلاب ولكن أيضًا قلل من عدد الكريات البيض ، مما يشير إلى تأثيرات خفيفة مضادة للإنزيم تحققت في الكلاب التي تتغذى بجرعة 30 ملغ من الكركمين / كلب / يوم [53]. تثبت هذه النتائج السابقة [67] ، حيث لوحظ أن الحملان المرضعة التي تتغذى على الكركمين تحتوي على عدد أقل من الكريات البيض ، العدلات ، والخلايا الليمفاوية. تم الإبلاغ عن تأثير مماثل في الفئران التي عولجت بـ 50 و 400 ملغم / كغم من الكركمين ، مما يشير إلى تأثير تحسن ملحوظ على الصحة والاستجابة المناعية [68]. يشير هذا إلى أهمية الكركمين في عكس الاستجابات الداخلية وتعزيز أداء الجهاز المناعي ، وكلاهما يلعب دورًا مهمًا في تحسين الصحة وبالتالي إبطاء الشيخوخة (انظر الشكل 2).

5. دور الحماية العصبية للكركمين

يعتبر التقدم في السن أحد عوامل الخطر الرئيسية للضعف الإدراكي والأمراض التنكسية العصبية. يحفز الشيخوخة الخلوية إفراز السيتوكينات الطارئة التي تسبب التكاثر المزمن بغض النظر عن تنشيط الجهاز المناعي. تسمى ظاهرة التكاثر المزمن للجهاز المصاحب للشيخوخة هذه الظاهرة ، والتي تؤدي إلى الوفاة والتدهور المعرفي [69-73]. ومن بين خصائصه المتعددة ، يُعرف الكركمين أيضًا بأنشطته المضادة لتجمعات البروتين والوقاية العصبية التي تعمل على تحسين تشخيص الأمراض العصبية الداخلية التي ناقشناها سابقًا [4،74] (الجدول 1).

ومع ذلك ، فإن العقبة الرئيسية لتوصيل الكركمين إلى الدماغ هي الحاجز الدموي الدماغي (BBB) ​​[75]. تظهر التطبيقات السريرية المحتملة للكركمين النانوي وقادرة على التغلب على العقبات العلاجية للكركمين الحر وتخفيف العديد من الاختلالات الخلوية والعضوية المرتبطة بالشيخوخة [76].

يمكن أن تغير الشيخوخة بشكل كبير ميكروبيوم الأمعاء وتؤدي إلى تغييرات ضارة في محور الأمعاء والدماغ [77] بما في ذلك إشارات الغدد الصماء والمغذيات والمناعة والعصبية بين الأمعاء والدماغ عبر الجهاز العصبي المعوي (ENS) وبالتالي إلى الجهاز العصبي المركزي المتعدد (CNS) اضطرابات مثل التصلب المتعدد والاكتئاب والقلق [78]. بالإضافة إلى تطور الاضطرابات التنكسية المختلفة بما في ذلك AD و PD وضمور الجهاز المتعدد (MSA) والتهاب النخاع والعصب البصري (NMO) والتصلب الجانبي الضموري (ALS) [79] مع تقدمنا ​​في العمر ، قد تحدث هذه الاضطرابات أيضًا بشكل غير مباشر حسب الحالة الصحية ، زيادة الحاجة إلى الأدوية مثل: مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية والمضادات الحيوية وسوء التغذية [80،81]. نظرًا لأن محور الأمعاء والدماغ مرتبط بالتنكس العصبي ، فإن الكركمين يمارس تأثيرًا وقائيًا للأعصاب ضد الاضطرابات التنكسية العصبية عن طريق استعادة وظيفة الحاجز المعوي وميكروبيوم الأمعاء الصحي [82].

أظهر التحقيق في تأثيرات الكركمين على أدمغة الفئران المصابة بداء السكري أن الكركمين أو علاج الكركمين التماثلية A13 قد قلل من تأثيره من خلال تثبيط المسار الكنسي NF-kB p65 وخفض مستوى TNF- و Cox -2 في الدماغ في الفئران المصابة بداء السكري القشرة. يقلل الكركمين و A13 من الإجهاد التأكسدي من خلال زيادة نشاط SOD وخفض مستوى malondialdehyde MDA في دماغ الفئران المصابة بداء السكري [83]. تسلط هذه النتائج الضوء على أهمية التأثير الوقائي للأعصاب للكركمين ضد تلف الدماغ في الفئران المصابة بداء السكري من خلال تنظيم كل من التأكسد والإجهاد التأكسدي. يتوافق هذا مع النتائج السابقة حيث ظهر أن الكركمين يقلل بشكل كبير من تعبير الرنا المرسال لـ NF-kB و TLR4 وأظهر تأثيرات وقائية ضد السمية العصبية للجلوتامات في ذكور الجرذان البيضاء [84].

ومن المثير للاهتمام ، أن دراسة أخرى تحلل التأثيرات الوقائية العصبية بوساطة الكركمين على شيخوخة الدماغ التي يسببها D-galactose في النماذج المختبرية والحيوية كشفت عنمكافحة الشيخوخةالتأثير من خلال تنظيم فقدان الخلايا العصبية ، موت الخلايا المبرمج في شيخوخة الدماغ التي يسببها D-galactose ، وتعبير إنزيم مضاد للأكسدة. [85].

علاوة على ذلك ، قام الكركمين بتحسين طول الخلايا العصبية والتعبير الخاضع للتنظيم للشيخوخة الخلوية عن p16 و p21 والتعبير المنظم عنمضادات الأكسدةالإنزيمات ، بما في ذلك SOD -1 و GPX -1 والكاتلاز. خففت إدارة الكركمين من الضعف الإدراكي وتوقف موت الخلايا المبرمج في القشرة الدماغية عن طريق تقليل تنظيم تعبير بوليميريز Bax and poly (ADP-ribose) وزيادة تعبير Bcl -2 [86]. في الأمراض التنكسية العصبية ، مثل AD ، PD ، ALS ، تلعب الخلايا الدبقية الصغيرة دورًا مهمًا عن طريق إحداث الإجهاد التأكسدي ، واختلال توازن الأكسدة والاختزال ، والذهاب العصبي. يتم تمثيل الخلايا الدبقية الصغيرة المنشطة بواسطة الأنماط الظاهرية الوظيفية M1 (المؤيدة للداخل) و M2 (المضاد للداخل) استنادًا إلى جزيئات السطح والتعبير الخلوي. تظهر المنتجات الطبيعية المختلفة خصائص علاجية على الخلايا الدبقية الصغيرة وبالتالي تمنع الأمراض التنكسية العصبية ؛ أنها تعمل عن طريق تثبيط استقطاب الخلايا الدبقية الصغيرة وإنتاج وسطاء داخليين. في الخلايا الدبقية الصغيرة ، يعمل الكركمين على أهداف جزيئية مختلفة. يثبط الكركمين NF-kB المستحث بـ LPS والبروتين المنشط -1 (AP -1) ارتباطات الحمض النووي في خلايا BV2 الدبقية الدبقية [87] تناقص الوسطاء الذكوريين. المستقبِل النشط لتكاثر البيروكسيسوم (PPARy) هو عامل نسخ وبروتين مستقبل نووي ينظم الاستجابات التناسلية في الخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا النجمية [88] وعندما يتم تنشيطه ، يثبط PPARy إنتاج السيتوكينات الأولية الأولية وفي مسارات الانفعالات بربط استجابة التكاثر البيروكسيسوم العنصر [88]. ينشط الكركمين PPARy الذي يقلل من إنتاج السيتوكينات NF-kB في نموذج الفأر للإصابة بمرض الزهايمر ، في خطوط الخلايا الأولية في حصين الفئران والخلايا النجمية الأولية [89]. علاوة على ذلك ، وجدت مجموعتنا أن الكركمين يثبط LPS المستحث في الاستجابة الذكورية في الخلايا الدبقية الصغيرة عن طريق تقليل تنظيم مسار إشارات PI3K / Akt [90،91] ومسار إشارات JAK / STAT / SOCS [92]. بالإضافة إلى ذلك ، يحفز الكركمين الوسطاء المضاد للداخل ، مثل HO -1 / NRF -2 وبالتالي يقلل الإجهاد التأكسدي وتضخم الخلايا العصبية [93]. أدى علاج الكركمين إلى تحسين فقدان الخلايا العصبية وتنكسها ، مع تثبيط الشيخوخة الخلوية والإجهاد التأكسدي عن طريق تنظيممضادات الأكسدةتعبير إنزيم في خلايا SY5Y التي يسببها RA [94]. تمشيا مع النتائج الموصوفة أعلاه ، تم إثبات التأثير الوقائي للكركمين ضد ضعف الإدراك في داء السكري / نموذج التشخيص المعرفي الناجم عن فرط التروية الدماغي المزمن. علاوة على ذلك ، خفف علاج الكركمين من موت الخلايا العصبية وقمع النشاط العصبي الناجم عن تنشيط الدبقية الدبقية [95]. تضمنت هذه التأثيرات الوقائية تعديل المستقبلات المحفزة المعبر عنها في الخلايا النخاعية 2 (TREM2) / مسار TLR4 / NF-kB. قلل علاج الكركمين من فرط الحموضة المعتمد على بروتين مستقبلات تشبه العقدة 3 (NLRP3). [95]. نظرًا لأن NLRP 3- تم الإبلاغ عن تورط الحُرْف المعتمد في تطور الأمراض التنكسية العصبية ، فإن هذه النتيجة تشير إلى أن الكركمين قد يكون مفيدًا كاستراتيجية دوائية للأمراض التنكسية العصبية. هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات من أجل فهم أفضل للتأثيرات الواعدة للكركمين في منع فقدان الخلايا العصبية وتدهور الإدراك المرتبط بالشيخوخة [96].

الجدول 1. خصائص الكركمين.

6. الكركمين والتيلوميراز في الدماغ

يسبب ROS الإجهاد التأكسدي ، المعروف كمساهم محتمل في عملية الشيخوخة والتي تنشأ عن الأضرار الناجمة عن منتجات استقلاب الطاقة في الميتوكوندريا [97] والتي تؤدي بدورها إلى تقصير التيلومير.

يوجد التيلوميراز تقريبًا في جميع الكائنات حقيقية النواة وقد تمت دراسته لأول مرة في الكائنات الأولية من قبل الحائزة على جائزة نوبل إليزابيث بلاكبيرن ، وسرعان ما أصبحت أهميته لصحة الإنسان أثناء التطور والشيخوخة والسرطان واضحة [98].

التيلومرات هي سلاسل دنا متكررة محفوظة بشكل كبير وتقع في نهاية الكروموسومات ، والتي تتحكم في تكاثر الخلية وتساهم في الحفاظ على استقرار الكروموسومات.

تنخفض التيلومرات بمقدار 50-200 قاعدة بعد كل جولة انقسام للخلية. عندما يصل التيلومير إلى حد أدنى حرج من الطول ، تصبح الخلايا شيخوخة. تُعبِّر الخلايا المنقسمة عن الإنزيم تيلوميراز ، وهو إنزيم بروتين نووي بروتيني يُصنِّع ويطيل الحمض النووي التيلوميري [99].

يحتوي التيلوميراز البشري على وحدتين فرعيتين: مكون التيلوميراز البشري RNA (hTR ؛ المعروف أيضًا باسم hTERC) والنسخ العكسي للتيلوميراز البشري (hTERT). يتكون hTR من قالب RNA مكمل لـ 3 / overhang من التيلوميرات [100]. تعمل hTERT كوحدة تحفيزية تضيف DNA تيلوميرًا إلى 3 / overhang [101،102].

يرتبط مستوى التعبير عن hTERT mRNA ارتباطًا وثيقًا بنشاط التيلوميراز الخلوي [103] ، مما يشير إلى أن hTERT ضروري لنشاط التيلوميراز. وبالتالي ، سيكون من المفيد دراسة الآلية التي يقوم عليها تنظيم hTERT من أجل الاستفادة من التيلوميراز في تشخيص السرطان وعلاجه.

يوجد التيلوميراز في حوالي 90 بالمائة من الخلايا السرطانية وأنسجة الورم ، مما يدل على أنها تساهم في التكاثر الداخلي للخلايا السرطانية [104]. تبين أن الكركمين له تأثيرات مثبطة على التيلوميراز ويحدث تقصير التيلومير وموت الخلايا المبرمج في خلايا ورم الدماغ. تسبب الكركمين في تثبيط النمو وتوقف دورة الخلية عند G2 / M في خلايا الورم الأرومي النخاعي والورم الأرومي الدبقي [105].

في أنواع مختلفة من السرطانات ، تبين أن الكركمين يستهدف بشكل انتقائي الخلايا التي تعبر عن إنزيم التيلوميراز مما يجعل هذه الخلايا أكثر عرضة للسمية الخلوية التي يسببها الكركمين للخلايا السرطانية. الأهم من ذلك ، كشفت الدراسة المذكورة أعلاه أن العمل المعقد والمتنوع للكركمين ، وفعاليته يمكن أن يعتمد على أنواع الخلايا المستخدمة. سلطت الدراسات طويلة المدى على خلايا ورم الدماغ الضوء على استخدام الكركمين كعامل مساعد في علاج السرطان. يؤدي تقصير التيلومير إلى شيخوخة الخلايا الكلوية ويؤدي إلى شيخوخة الكلى.

أظهر خاو وزملاؤه أن الكركمين يثبط نشاط التيلوميراز في خلايا ورم الدماغ المرتبط بانخفاض مستويات hTERT. يؤدي العلاج باستخدام الكركمين إلى حدوث تقصير كبير في التيلومير في خلايا ورم الدماغ مما يشير إلى إمكانية تطبيقه السريري كمثبط للتيلوميراز واستخدام الكركمين في علاج السرطان المساعد [105]. على النقيض من ذلك ، يعمل الكركمين في الخلايا الطبيعية على تحسين الجدوى من خلال العمل على التيلوميراز عندما يتم تحفيز الخلايا بجزيئات سامة. أدت دراسة أجريت على خلايا SK-N-SH المعالجة بـ A 1–42 ، والكركمين ، و Cur1 إلى تحسين قابلية بقاء الخلية. نورًا ، تم تثبيط hTERT بواسطة A 1–42 ؛ لم يستطع التيلومير القصير استعادة الطول ، وبعد ذلك ، كان هناك الكثير من الخلايا المبرمجة. يمكن أن يرتبط العلاج بالكركمين و Cur1 بـ A 1–42 ويقاوم السمية العصبية. وبالتالي ، تم تنظيم التعبير عن hTERT ، وتم تقصير طول التيلومير واستعادة عدد الخلايا. لم يلاحظ زيادة تنظيم hTERT في خلايا SK-N-SH المعالجة بالكركمين أو Cur1 بدون معالجة 1–42 مما أدى إلى استنتاج مفاده أن الكركمين و Cur1 ليس لهما تأثير على تنظيم hTERT في الخلايا الطبيعية [106]. الأهم من ذلك ، أن عمل الكركمين معقد ومختلف ، وقد تعتمد فعاليته على أنواع الخلايا المستخدمة في الدراسة. تؤكد الدراسات طويلة المدى على خلايا ورم الدماغ استخدام الكركمين في علاج السرطان المساعد.

7. استراتيجيات توصيل نانوي جديدة لزيادة الأنشطة الدوائية للكركمين

لزيادة قابلية الذوبان ، والاستقرار ، والتوافر البيولوجي ، ونشاط الكركمين ، تم العثور على استراتيجية مشتركة في بحث مختلف: التغليف.

أظهرت عدة مجموعات بحثية تحسنًا في الكركمين المغلف مقارنة بالجزيء الحر. تم استخدام فئتين رئيسيتين من ناقلات النانو: ناقلات النانو الاصطناعية والطبيعية.

تم تطوير أنواع مختلفة من ناقلات النانو الاصطناعية لتقديم الكركمين: تركيبات الكركمين الدهنية (الجسيمات الشحمية ، والجسيمات النانوية الصلبة والسائلة ، وحاملات الدهون ذات البنية النانوية) وتركيبات الكركمين القائمة على البوليمر (micelles ، الجزيئات النانوية البوليمرية ، المتقارنات البوليمرية) (للمراجعة انظر انظر [96107]).

نظرًا لثراء الأعمال التي تركز على الاستراتيجيات التي تستخدم تركيبات الكركمين الاصطناعية هذه ، سنلخص أدناه استراتيجيتين فقط تستخدمان لتوصيله بالنانو (انظر الشكل 3).

الجسيمات الشحمية عبارة عن أنظمة تتكون من طبقات ثنائية مفردة أو متعددة مصنوعة من الدهون الفوسفورية التي تحبس الجزيئات المحبة للماء ، والمحبة للدهون ، والجزيئات المحبة للدهون [108]. تم تطوير تعديلات لهذه البنية التقليدية ، مثل الجسيمات الشحمية التي تحتوي على طبقة سطحية من البولي إيثيلين جليكول ، والجسيمات الشحمية التشخيصية التي تحتوي على عامل الصورة ، والليبوزومات التي تحتوي على يجند مستهدف محدد [109]. في المختبر ، أدى الكركمين الشحمي إلى تثبيط يعتمد على التركيز للتكاثر ، وتحريض موت الخلايا المبرمج ، وتثبيط حركية خلايا سرطان بطانة الرحم [110]. علاوة على ذلك ، لم يتم العثور على سمية يمكن إثباتها في نموذج الحمار الوحشي ، ويتم قمع الأورام بعد العلاج بالجسيمات الشحمية المغلفة بالكركمين [110].

الشكل 3. أنظمة مغلفة بالكركمين في الدماغ.

علاوة على ذلك ، تم إثبات تقليل الاختلالات التي لوحظت في الأمراض التنكسية العصبية باستخدام جزيئات الكركمين الدهنية الصلبة. توفر المعالجة الحادة لجزيئات الكركمين الدهنية الصلبة تأثيرات مضادة للأميلويد ، ومضادة للالتهابات ، ووقائية للأعصاب أكثر من الكركمين الحر في نموذج فأر لمرض الزهايمر [111]. في نفس النموذج الحيواني ، أدت جزيئات الكركمين الدهنية الصلبة إلى خفض لويحات الأميلويد وموت الخلايا العصبية ، ومنع فقدان العمود الفقري المتشقق ، والحفاظ على علامات ما قبل المشبكي وما بعد المشبكي ، إلى جانب تحسين النتائج السلوكية جزئيًا [112].

الميسيلات عبارة عن جزيئات غروانية نانوية التجميع ذاتية التجميع مع قلب كاره للماء وقشرة محبة للماء [113]. لقد ثبت أن مذيلات الكركمين عبارة عن تركيبة مائية ممتازة عن طريق الحقن الوريدي من الكركمين ؛ يمكن أن تمنع هذه الصيغة نمو سرطان القولون من خلال تثبيط تكوين الأوعية الدموية وقتل الخلايا السرطانية مباشرة [114].

علاوة على ذلك ، فقد لوحظ أن النانويات المحملة بالكركمين قد أوقفت تقدم AD مما يقلل من تألق البروتين ويثبط تكوين الأميلويد من خلال عملية التكوُّن النشواني بسبب إطلاق الكركمين ، وبالتالي منع تكوين وتراكم الأميلويد Brils والجليكشن. يتم الحفاظ على هذا التأثير أيضًا من خلال الفعالية العالية للمذيلات المحملة بالكركمين بسبب تحللها أو تحللها المائي وبالتالي إطلاق الكركمينمضادات الأكسدةوكيل [115].

في دراسة حديثة لتقييم التأثير المقارن للكركمين التقليدي مع جزيئات الكركمين النانوية - الكركمين الشحمي (LCC) - على نموذج الجرذ التجريبي للسمية الكلوية التي يسببها الجنتاميسين ، لوحظ أن LCC كان أكثر كفاءة. ومن المثير للاهتمام ، أن LCC حسنت جميع معاملات الإجهاد التأكسدي: MDA ، NO ، إجمالي الإجهاد التأكسدي. مجتمعة ، أظهر الكركمين تأثيرًا محسنًا يعتمد على الجرعة على معاملات الإجهاد التأكسدي للبلازما /مضادات الأكسدةالقدرة ، MMP -2 ومستوى -9 ، ومعلمات وظائف الكلى في نموذج السمية الكلوية الذي يسببه الجنتاميسين [116].

من بين ناقلات النانو الطبيعية ، تم استخدام exosomes كنظام فعال لتوصيل الأدوية [117،118]. تنتمي Exosomes إلى عائلة الحويصلات خارج الخلية ويتم إطلاقها من الخلايا عن طريق خروج الخلايا بعد نضج الأجسام متعددة الحويصلات. يمنحهم تكوين البروتين والدهون والحمض النووي لديهم القدرة على التوسط في الاتصال الخلوي. تمتلك Exosomes الخاصية الجوهرية لتكون متوافقة حيويًا ، ولا تسبب أي آثار جانبية. بالإضافة إلى ذلك ، يسمح حجمها الصغير بعبور الحواجز البيولوجية والهروب من نظام المناعة. يمكنهم ربط الجزيئات الكارهة للماء ، مثل الأدوية ، مفضلة نقلها ، وتوافرها البيولوجي ، وامتصاصها [117]. في الواقع ، يمكن معالجة exosomes من أجل توليد exosomes مغلفة بالكركمين. هناك استراتيجيتان للتغليف السلبي ممكنان: (1) معالجة الخلايا بالكركمين وعزل exosomes المفرج عنها (exosomes المحملة) و (2) تحميل الكركمين في exosomes (exosomes معدة).

يمكن تجميع الكركمين ذاتيًا في الغشاء الدهني للإكسوسوم من خلال التفاعل بين ذيول الكارهة للماء والدواء المضاد للماء. يضمن الإدخال في طبقة ثنائية الدهون حماية الكركمين من التحلل [119].

تم توضيح التأثير العلاجي لإكسوسومات الكركمين المحملة لأول مرة في سياق الذخيرة [119]. زاد الكركمين المغلف من قابلية الذوبان والاستقرار والتوافر البيولوجي للكركمين وتحسين توصيل الكركمين إلى الخلايا الوحيدة المنشطة. نتيجة لذلك ، كفل نظام توصيل الدواء الجديد هذا حماية الفئران من الصدمة الإنتانية التي يسببها LPS [119].

أظهرت دراسات أخرى التأثير المفيد للإكسوسومات الناتجة عند معالجة أنواع مختلفة من الخلايا باستخدام الكركمين. لقد تم إثبات أن الكركمين يعزز إفراز الجسيمات الخارجية في نموذج لخلل حركة الكوليسترول داخل الخلايا [120]. في الواقع ، أدت الإكسوسومات المحملة من خلايا سرطان الدم المعالجة بالكركمين إلى تقليل نمو خلايا اللوكيميا [121] بالإضافة إلى تولد الأوعية الورمية عن طريق تقليل هجرة الخلايا البطانية ، والتعبير عن جزيء التصاق الخلايا الوعائية -1 ، وتقليل الجزيئات الشبيهة بالشعيرات الدموية الهياكل [122].

وبالمثل ، فإن exosomes من خلايا سرطان البنكرياس الغدية وسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة المعالجة بالكركمين تمتلك خصائص مضادة للسرطان [123124].

زادت Exosomes من الخلايا البطانية في دماغ الفأر التي عولجت بالكركمين من تعبير بروتين الوصلة وتحسين نفاذية الخلايا البطانية. تعود التأثيرات المفيدة لهذه exosomes أيضًا إلى قدرتها على خفض الإجهاد التأكسدي البطاني [125].

تم إعطاء exosomes المحملة بالكركمين عن طريق الأنف في ثلاثة نماذج مرضية بوساطة الذخيرة ، ونموذج محاكاة الدماغ الناجم عن LPS ، والتهاب الدماغ المناعي التجريبي ، ونموذج ورم الدماغ GL26 المحمي من الدماغ الناجم عن LPS في الذروة ؛ تسبب تطور ببتيد البروتين السكري المياليني قليل التغصن في التهاب الدماغ والنخاع المناعي الذاتي التجريبي وتأخر نمو ورم الدماغ بشكل ملحوظ في نموذج الورم GL26 دون آثار جانبية ملحوظة [126].

علاوة على ذلك ، لوحظت الإمكانات العلاجية للخلايا الجذعية الجنينية المحملة بالكركمين في استعادة الأوعية الدموية العصبية بعد إصابة نقص التروية وضخه في الفئران. أثار العلاج بهذه الإكسوسومات سلسلة من التأثيرات المفيدة بما في ذلك انخفاض الدرجة العصبية ، وحجم الاحتشاء ، والوذمة ، والتشبع ، وداء النجم [127].

Exosomes المشتقة من خلايا الجاموس الحبيبية المعالجة بالكركمين خففت LPS- بوساطة الذخيرة عن طريق تقليل التعبير الخلوي المؤيد للداخل واستعادة 17- إنتاج استراديول [128].

في الآونة الأخيرة ، تم تصميم exosomes للإيصال الرئوي للببتيدات العلاجية والكركمين إلى الرئتين عن طريق الاستنشاق [129130]. زادت هذه exosomes توصيل الكركمين والسيتوكينات المؤيدة للداخل في الخلايا التي تنشط LPS. في نموذج حيواني لـ ALI ، قاموا أيضًا بزيادة كفاءة توصيل الكركمين ، مما قلل من التهاك في الرئتين.

تشير جميع الدراسات إلى أن الكركمين المغلف يمكن اعتباره أداة ممتازة لعلاج الأمراض المختلفة ، عن طريق زيادة التوافر البيولوجي وفعالية الكركمين دون آثار جانبية ملحوظة.

8. الاستنتاجات

يعد اكتشاف استراتيجيات جديدة لمقارنة الأمراض المرتبطة بالشيخوخة والشيخوخة هدفًا مهمًا للبحث الحديث. من وجهة نظرنا ، الكركمين هو أحد أفضل المرشحين لتحقيق هذا الهدف من خلال خصائصه المضادة للفيروسات ، ومضادات الذعر ، ومضاد للالتهابات ، وخافض للحرارة ، ومضاد للتعب. من المهم تسليط الضوء على أن الكركمين يخلو من أي سمية ملحوظة في معظم التحقيقات قبل السريرية وكذلك السريرية ، وقد أبلغت بعض التحقيقات عن آثار سلبية للكركمين. بالإضافة إلى ذلك ، قد تكون المنتجات الطبيعية مصدرًا آمنًا وموثوقًا به للعثور على الأدوية المسؤولة عن التحكم في العلاج الشامل الحالي ، وحتى إذا لم يتم الإبلاغ بعد عن التأثيرات المفيدة للكركمين ضد SARS-CoV -2 ، يحتوي الكركمين على بعض التأثيرات السريرية المفيدة التي قد تكون فعالة في إدارة أعراض المريض المصاب بفيروس COVID -19. يمكن للكركمين في الواقع تعديل أحداث الدخول الخلوي لـ SARS-CoV -2 وتكرارها والتسلسل الجزيئي الذي يظهر العواقب الفيزيولوجية المرضية لـ COVID -19. نظرًا لخصائصه الهامة والصحية ، نعتقد أن المكملات الغذائية مع الكركمين يمكن أن تكون طريقة مناسبة لمنع مجموعة كبيرة من الأمراض وتحسين نوعية الحياة.

في هذا الاستعراض ، وصفنامكافحة الشيخوخةإمكانات الكركمين مع مراعاة خاصة للوقاية من أمراض الدماغ وعلاجها ، بطرق مختلفة: (1) من خلال العمل على البروتينات المستهدفة المختلفة ، (2) عن طريق الحثمضادات الأكسدةوالأحداث المضادة للداخل ، (3) عن طريق تعديل الحماية العصبية للخلايا الدبقية الصغيرة ، و (4) من خلال العمل على التيلوميرات لوقف تقدم السرطان.

قد تساعد التركيبات الجديدة للكركمين التي تمت مناقشتها في هذه المراجعة على تحسين التوافر البيولوجي واستقرار المركب الطبيعي ، مما يزيد منمكافحة الشيخوخةالقدره.

هذا الجانب الأخير بخصوصمكافحة الشيخوخةقد تزيد قوة الكركمين من نطاق التطبيقات الدوائية للبوليفينول الأصفر وتستحق المزيد من التحقيقات في نماذج الجسم الحي ، وكذلك في التحقيقات السريرية.

مساهمات المؤلفين: قدم جميع المؤلفين المدرجين مساهمة جوهرية ومباشرة وفكرية في العمل ووافقوا عليه للنشر. صمم CP المراجعة وأشرف على النسخة النهائية من المخطوطة ومراجعتها بشكل نقدي لمحتواها الفكري. ساهم كل من TB و RS و MAP و MELT و VM و GM في تصميم المراجعة وصياغة المخطوطة. قرأ جميع المؤلفين النسخة المنشورة من المخطوطة ووافقوا عليها.

التمويل: لم يتلق هذا البحث أي تمويل خارجي.

بيان مجلس المراجعة المؤسسية: لا ينطبق.

بيان الموافقة المستنيرة: لا ينطبق.

بيان توافر البيانات: البيانات المقدمة في هذه الدراسة متاحة عند الطلب من المؤلف المقابل.

تضارب المصالح: يعلن المؤلفون عدم وجود تضارب في المصالح.

توافر العينة: لا تتوفر عينات من المركبات من المؤلفين.