التدخل الدوائي الحالي والإدارة الطبية لمتلقي زراعة الكلى السكري

جهة الاتصال: Audrey Hu Whatsapp / hp: 0086 13880143964 البريد الإلكتروني:audrey.hu@wecistanche.com

Theerawut Klangjareonchai^1,2، ناتسوكي إيجوتشي¹، إيكامول تانتيساتامو³أنتوني جيه فيري ³، أوتام ريدي ³، دونالد سي دافو ¹وهيروهيتو إيتشي^1,*

الملخص:ارتفاع السكر في الدم بعدالكلىالزرع شائع في كل من مرضى السكري وغير المصابين به. يرتبط داء السكري قبل الزرع وما بعد الزرع بزيادةالكلىفشل الطعم الخيفي والوفيات. قد يكون من الصعب إدارة الجلوكوزالكلىزرع اعضاءالمتلقين. الفيزيولوجيا المرضية ونمط ارتفاع السكر في الدم في المرضى التاليينالكلىتختلف عمليات الزرع عن المصابين بداء السكري من النوع 2. في المرضى الذين يعانون من داء السكري الموجود مسبقًا وبعد الزرع ، هناك بيانات محدودة حول إدارة ارتفاع السكر في الدم بعدالكلىالزرع. تناقش المقالة التالية تسمية وتشخيص داء السكري قبل وبعد الزرع ، وتأثير ارتفاع السكر في الدم المرتبط بالزراعة على نتائج الطعم الخيفي للمريض والكلى ، وعوامل الخطر ، والآليات المسببة للأمراض المحتملة لفرط سكر الدم بعد زرع الكلى ، وإدارة الجلوكوز قبل وبعد زرع الأعضاء وطرق الوقاية من داء السكري بعد الزرع.

الكلمات الدالة:السكرى؛الكلىزرع اعضاء؛ داء السكري بعد الزرع (PTDM) ؛ ظهور مرض السكري الجديد بعد الزرع (NODAT) ؛ السيكلوسبورين. تاكروليموس. مثبطات dipeptidyl peptidase -4 (DDP -4)

يمنع Cistanche deserticola الفشل الكلوي ، انقر هنا للحصول على العينة

1 المقدمة

الكلىالزرعيعتبر (KT) حاليًا أكثر أشكال العلاج بالبدائل الكلوية الواعدة [1]. تحسن KT بقاء المريض ، ونوعية الحياة [2] ، وفعالية التكلفة [3] عند مقارنتها بغسيل الكلى. استنادًا إلى بيانات شبكة شراء الأعضاء وزرعها (OPTN) ، اعتبارًا من 23 فبراير 2021 ، أصبحت KT هي الممارسة القياسية ، حيث خضع ما يقرب من نصف مليون شخص لهذا الإجراء في الولايات المتحدة بين عامي 1988 و 2021. حسّن الكسب غير المشروع وبقاء المريض ، مما أدى إلى رعاية طويلة الأمد للمتلقي [4]. العوامل المثبطة للمناعة بما في ذلك الكورتيكوستيرويدات والسيكلوسبورين والتاكروليموس تعمل على استقلاب الجلوكوز وتزيد من خطر الإصابة بداء السكري (DM).

يشير تحليل البيانات من نظام بيانات الكلى في الولايات المتحدة (USRDS) إلى حدوث مرض السكري قبل الزرع في 24 في المائة من المرضى ويبلغ إجمالي حدوث داء السكري بعد الزرع (PTDM) 16 في المائة و 24 في المائة من الحالات في 1 و 3 سنوات بعد KT ، على التوالي [5]. ارتبط ما قبل الزرع DM بفشل الكسب غير المشروع والوفاة بعد KT ، حيث كانت أحداث القلب والأوعية الدموية هي سبب الوفاة في أكثر من 60 بالمائة من هؤلاء المرضى. ومع ذلك ، فإن فقدان الكسب غير المشروع الخاضع للرقابة على الموت ورفض الكسب غير المشروع الحاد يمكن مقارنتهما بين المرضى الذين يعانون من أو بدون زرع DM [6]. من ناحية أخرى ، ارتبط PTDM بزيادة معدل رفض الكسب غير المشروع وفشل الكسب غير المشروع والوفاة ، مقارنة بالمستلمين الذين ليس لديهم DM [7]. ستناقش هذه المراجعة أولاً مصطلحات وتشخيص ما قبل الزرع وما بعد الزرع DM. ثانيًا ، سيتم شرح تأثير ارتفاع السكر في الدم المرتبط بالزراعة على أمراض القلب والأوعية الدموية والوفيات والمضاعفات المتعلقة بالكسب غير المشروع. ثالثًا ، سيتم مناقشة التغيرات في استقلاب الجلوكوز والعوامل التي تساهم في ارتفاع السكر في الدم بعد KT. على وجه الخصوص ، سيتم مناقشة تأثير العوامل المثبطة للمناعة المسببة للسكري والعدوى الفيروسية المزمنة على ارتفاع السكر في الدم بعد الزرع. رابعًا ، سنناقش إدارة الجلوكوز في فترات ما قبل الزرع وما بعد الزرع ونراجع العوامل المضادة لمرض السكر التي تم تقييم فعاليتها وسلامتها في متلقي KT. أخيرًا ، سنناقش استراتيجيات الوقاية من PTDM.

2. تأثير مرض السكري على زراعة الكلى

2.1. المصطلحات والتشخيص

يتم تعريف المرضى الذين يعانون من DM الموجود مسبقًا أو ما قبل الزرع على أنهم مرضى لديهم تشخيص سريري لمرض السكري قبل KT. قبل الزرع DM يزيد من خطر فشل الكسب غير المشروع KT والوفاة [6]. يتم تصنيف المرضى الذين يعانون من ارتفاع السكر في الدم بعد الزرع على أنهم إما مرض السكري حديث الظهور بعد الزرع (NODAT) أو PTDM. NODAT هو مصطلح للمرضى الذين يطورون بداية جديدة للـ DM بعد KT ويستثني المرضى الذين يعانون من مرض السكري الموجود مسبقًا غير المشخص ، بالإضافة إلى ارتفاع السكر في الدم المؤقت بعد الزرع والذي ينتج عادةً عن تحريض جرعة عالية من الستيرويد. يُنظر إلى NODAT على أنه أحد مضاعفات زراعة الأعضاء الصلبة. توضح دراسة مقطعية أن 8٪ من المرشحين KT لم يتم تشخيصهم و 37٪ منهم يعانون من أمراض ما قبل السكري [8]. نتيجة لانتشار DM غير المشخص ، يتم استبدال NODAT بـ PTDM. يتميز PTDM بأنه تم تشخيصه حديثًا ، ولكنه موجود ولكن لم يتم اكتشافه قبل KT. يعتبر التصنيف الفرعي لزرع ما بعد الزرع لمرض السكري في NODAT و PTDM مهمًا نظرًا لانتشار DM غير المشخص قبل الزرع. قد يكون هذا بسبب عدة أسباب. أولاً ، غالبًا ما لا يتم تشخيص DM قبل الزرع بسبب تأثير المزمنالكلىمرضعلى التمثيل الغذائي للأنسولين وتطهيره. ثانيًا ، لا يتم تقييم اختبار تحمل الجلوكوز الفموي ، وهو الطريقة المفضلة والأكثر دقة لتشخيص مرض السكري ، بشكل روتيني في مرضى KT. ثالثًا ، نظرًا لأن وقت انتظار المتبرع المتوفى KT أصبح أطول ، فقد يصاب بعض مرشحي KT بمرض DM غير مشخص خلال هذه الفترة.

إرشادات التشخيص لـ PTDM هي جلوكوز بلازما الصيام أكبر من أو يساوي 126 مجم / ديسيلتر في أكثر من مناسبة ، جلوكوز البلازما العشوائي أكبر من أو يساوي 200 مجم / ديسيلتر مع الأعراض ، أو 2 ساعة من الجلوكوز في البلازما أكبر من أو يساوي 200 ملغم / ديسيلتر بعد اختبار تحمل الجلوكوز الفموي 75 جم (OGTT) ، وهي طريقة التقييم المفضلة. يمكن استخدام الهيموغلوبين A1C (HbA1C) الأكبر من أو يساوي 6.5 بالمائة فقط لفحص PTDM في 45 يومًا بعد KT نظرًا لعوامل مربكة محتملة في فترة ما بعد الزرع المبكرة [9]. فقر الدم المبكر بعد الزرع ، الوظيفة الديناميكية لالكلىوقد ثبت أن الطعم الخيفي واستخدام عوامل تحفيز الحديد والإريثروبويتين لهما تأثير على HbA1C بغض النظر عن تغير نسبة السكر في الدم [9]. بالإضافة إلى ذلك ، يعتبر ارتفاع السكر في الدم الناتج عن الإجهاد شائعًا جدًا (يحدث في حوالي 90 بالمائة من المتلقين) خلال مرحلة ما بعد KT المبكرة [10]. لذلك ، يجب إجراء تشخيص PTDM فقط بمجرد استقرار المريض على العوامل المثبطة للمناعة دون عدوى أو رفض. من الجدير بالذكر أن تشخيص PTDM ليس له "تاريخ انتهاء". إذا تم تشخيص متلقي KT بأنه مصاب بعد 1 أو 5 أو 10 سنوات من DM ، فلا يزال يحق له تسمية PTDM.

نظرًا لأن PTDM و NODAT لا يأخذان في الاعتبار عدد المرضى في مرحلة ما قبل السكري ، فقد تم إنشاء مصطلحات جديدة لتشمل كامل السكان المعرضين للخطر: السكري قبل الزرع ، NODAT ، و PTDM. يشمل تشخيص ارتفاع السكر في الدم المرتبط بالزرع (TAH) PTDM ، واختلال الجلوكوز الصائم (IFG) ، وضعف تحمل الجلوكوز (IGT) لعامة السكان ، وفقًا لجمعية السكري الأمريكية (ADA) ومنظمة الصحة العالمية (الجدول) 1).

2.2. تأثير ارتفاع السكر في الدم المرتبط بالزراعة على أمراض القلب والأوعية الدموية والوفيات

ثبت أن كلا من DM و PTDM قبل الزرع يؤثران سلبًا على بقاء المريض [11]. ربطت العديد من الدراسات PTDM مع زيادة خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية (12-14]. أظهرت بيانات التسجيل التي تم جمعها بواسطة USRDS أنه بعد تشخيص PTDM ، زاد خطر احتشاء عضلة القلب بعد الزرع بنسبة 60 بالمائة [14]. كان معدل حدوث أحداث السيرة الذاتية في المرضى الذين يعانون من مستوى السكر في الدم أكبر بشكل ملحوظ بين المرضى الذين يعانون من IFG و PTDM. بالإضافة إلى ذلك ، ارتبط ارتفاع مستوى الجلوكوز في البلازما فوق 100 ملجم / ديسيلتر بارتفاع خطر السيرة الذاتية في أي وقت بعد الشهر الأول بعد KT [12]. دعمًا لهذه النتائج ، كشفت البيانات من شبكة مشتريات الأعضاء وزرعها / الشبكة المتحدة لمشاركة الأعضاء (OPTN / UNOS) أن ما قبل الزرع DM مرتبط بزيادة مخاطر الوفيات الناجمة عن جميع الأسباب والسيرة الذاتية. يمكن أن يُعزى جزء من معدل الوفيات المرتفع لدى متلقي PTDM إلى المضاعفات المعدية [5]. من ناحية أخرى ، كان لدى NODAT اتجاه غير مهم إحصائيًا نحو زيادة مخاطر الوفيات الناجمة عن جميع الأسباب والسيرة الذاتية خلال العام الأول [15].

2.3 رابطة ارتفاع السكر في الدم المرتبط بالزرع والمضاعفات المرتبطة بالطعم الخيفي في الكلى

بالإضافة إلى زيادة معدل الوفيات ، يرتبط PTDM أيضًا بفقدان الكسب غير المشروع وفقدان الكسب غير المشروع الخاضع لرقابة الموت [5]. هناك العديد من الآليات المحتملة التي يساهم فيها PTDM في فقدان الكسب غير المشروع. أولاً ، قد يسبب PTDM اعتلال الكلية السكري فيالكلىallograft. ثانيًا ، قد يؤدي مرض السكري المصاب بمتلازمة التمثيل الغذائي إلى ضعف صحة الأوعية الدموية وارتفاع ضغط الدم. من ناحية أخرى ، قد يؤدي الرفض الحاد للكسب غير المشروع أو الخلل الوظيفي إلى ارتفاع السكر في الدم لأن المرضى قد يحتاجون إلى جرعات أعلى من العوامل المثبطة للمناعة المسببة للسكري (مثل الكورتيكوستيرويد والتاكروليموس والسيكلوسبورين) [16].

2.4 استقلاب الجلوكوز بعد زراعة الكلى

ارتفاع السكر في الدم شائع في كل من مرضى DM وغير المصابين بمرض السكري في مرحلة مبكرة بعد الزرع. يمكن التنبؤ بالنمط النهاري المميز لارتفاع السكر في الدم ، مع وجود ميل ملحوظ نحو ارتفاع مستويات الجلوكوز في فترة ما بعد الظهر (2–3 مساءً) وفي المساء (7-8 مساءً). المرضى الذين يعانون من مرض السكري الموجود مسبقًا لديهم تقلب نسبة السكر في الدم أعلى في أول 5 أيام بعد KT مقارنة بالمرضى الذين لا يعانون من مرض السكري. قد يؤثر هذا على تأثير العلاج التعريفي بجرعات عالية من الجلوكورتيكويدات. تحسن التباين في نسبة السكر في الدم والتحكم فيه بعد KT على مدى 3-6 أشهر [17]. الالكلىيلعب دورًا مهمًا في عملية التمثيل الغذائي للأنسولين وتطهيره. يتم ترشيح الأنسولين بواسطة الكبيبات ويعاد امتصاصه في النبيبات القريبة. يتم تقليل معدل تصفية الأنسولين لدى الأفراد الذين لديهم معدل الترشيح الكبيبي (GFR) أقل من 40 مل / دقيقة لكل 1.73 م 2 ويزداد عمر نصف الأنسولين عندما ينخفض ​​معدل الترشيح الكبيبي عن 20 مل / دقيقة لكل 1.73 م 2.

ومن المثير للاهتمام ، أن المرضى الذين يعانون من PTDM أظهروا تحكمًا في نسبة السكر في الدم وتنوعًا أسوأ من المرضى غير المزروعين بالنوع 2 DM (T2DM) [18]. تختلف الفيزيولوجيا المرضية لـ PTDM عن تلك الخاصة بـ T2DM. على النقيض من T2DM في الموضوعات غير المزروعة ، يُعتقد في المقام الأول أن NODAT ناتج عن ضعف إفراز الأنسولين من خلية بيتا البنكرياس بدلاً من انخفاض حساسية الأنسولين المحيطية [19]. علاوة على ذلك ، أدى ضعف امتصاص الجلوكوز في العضلات والأنسجة الدهنية إلى زيادة إنتاج الجلوكوز ، وعدم كفاية إشارات incretin بين الأمعاء والبنكرياس ، كما لوحظ انخفاض قمع الجلوكاجون في PTDM [20 ، 21]. على الرغم من أن PTDM لا يبلغ عن خلل في الناقل العصبي في الدماغ الذي ينظم الشهية ، فإن استخدام الكورتيكوستيرويدات في متلقي KT يمكن أن يحفز الشهية وتناول الطعام مما يؤدي إلى زيادة الوزن على المدى الطويل [22]. تحدث زيادة استحداث السكر في الكلى وإعادة امتصاص الجلوكوز في الأنابيب القريبة في T2DM ولكن لم يتم تأسيسها بعد في PTDM [16،23].

2.5 العوامل التي تؤثر على استقلاب الجلوكوز في متلقي الطعم الخيفي في الكلى

حدد تحليل بيانات USRDS العديد من عوامل الخطر المعدلة لـ PTDM ، مثل السمنة وعدوى التهاب الكبد C ونوع عوامل الصيانة الأولية المثبطة للمناعة المستخدمة. في المتلقين الذين عولجوا بـ tacrolimus ، يكون خطر PTDM أكبر بنسبة 53 بالمائة ، بينما يرتبط استخدام الآزوثيوبرين و mycophenolate mofetil بنسبة 16 بالمائة و 22 بالمائة من المخاطر المنخفضة لـ PTDM ، على التوالي. تشمل عوامل الخطر الأخرى لتطوير PTDM كبار السن ، والعرق الأمريكي الأفريقي ، والخلفية العرقية من أصل إسباني ، والمتبرع الذكور ، وعدم تطابق مستضد الكريات البيض البشري (HLA) ، وأقل من التعليم الجامعي [5]. بالإضافة إلى ذلك ، الخلفية العائلية لمرض السكري ، وجنس المستلم الذكر ، والمتبرع المتوفىالكلى، تاريخ الرفض الحاد ، بعض HLA (HLA A30 ، B27 ، B42) ، نقص مغنسيوم الدم ، البيلة البروتينية بعد الزرع ، عدوى الفيروس المضخم للخلايا ، ومكونات متلازمة التمثيل الغذائي (السمنة ، IFG / IGT قبل الزرع ، فرط شحميات الدم ، وارتفاع ضغط الدم) ارتبطت بمخاطر أعلى لتطوير PTDM [24-26]. يمكن تصنيف عوامل الخطر المقترحة التي تؤثر على استقلاب الجلوكوز بعد KT على أنها غير قابلة للتعديل ويمكن تعديلها ، كما هو موضح في الجدول 2.

الفوائد الصحية cistanche: تحسين وظائف الكلى

3. الآليات المحتملة للعوامل المثبطة للمناعة ومسببة للسكرعدوى فيروسية

3.1. الستيرويدات القشرية

هناك العديد من الآليات المتورطة في ارتفاع السكر في الدم الناجم عن الكورتيكوستيرويد. أولاً ، قد تساهم الكورتيكوستيرويدات في ارتفاع السكر في الدم عن طريق تقليل الحساسية المحيطية للأنسولين ، وزيادة تكوين السكر في الكبد ، وزيادة تحلل الدهون ، وتقليل امتصاص الجلوكوز في العضلات والأنسجة الدهنية. ثانيًا ، قد يثبط إفراز الأنسولين وإنتاجه من خلايا بيتا البنكرياسية ويحث على موت الخلايا المبرمج لخلايا بيتا. ثالثًا ، قد تعزز الكورتيكوستيرويدات تأثير الجلوكاجون الذي تفرزه خلايا ألفا في البنكرياس ، مما يزيد من تخليق الجلوكوز الداخلي. رابعًا ، قد يقلل من تأثير الإنكريتين عن طريق تقليل هرمون الببتيد الشبيه بالجلوكاجون -1 (GLP -1) الذي يفرز من الأمعاء ، مما يؤدي إلى زيادة الشهية على المدى الطويل ومرافقة زيادة الوزن.

3.2 مثبطات الكالسينيورين (CNIs) (السيكلوسبورين والتاكروليموس)

من المعروف أن CNIs تحفز ارتفاع السكر في الدم بطريقة تعتمد على الجرعة [27]. قد يكون هذا بسبب انخفاض إفراز الأنسولين حيث ثبت أن CNIs تقلل من التعبير عن جين الأنسولين وتغلق قنوات البوتاسيوم الحساسة للأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP). يميل عقار تاكروليموس إلى إحداث أضرار أكثر تواترًا وشدة لخلايا الجزيرة مقارنةً بالسيكلوسبورين. تعتبر سمية CNI لخلايا الجزيرة قابلة للعكس. علاوة على ذلك ، في المرضى المصابين بعدوى فيروس التهاب الكبد الوبائي سي ، حدث PTDM في كثير من الأحيان في المرضى المعالجين بالتاكروليموس بالمقارنة مع السيكلوسبورين أ. لم يكن هذا هو الحال في الأفراد غير المصابين [28].

3.3 الثدييات المستهدفة لمثبطات Rapamycin (mTOR) (Sirolimus و Everolimus)

لقد ثبت أن Sirolimus يسبب ارتفاع السكر في الدم المرتبط بالجرعة ويقلل من حساسية الأنسولين على المدى القصير. علاوة على ذلك ، يقلل sirolimus من إفراز الأنسولين في خلايا بيتا البنكرياس وتكاثر خلايا بيتا [29]. Everolimus هو أحدث مثبط mTOR ، لذلك هناك القليل من الدراسات التي تقيم آثاره المسببة لمرض السكر. ومع ذلك ، يقترح أن إيفروليموس ، على غرار سيروليموس ، يقلل من حساسية الأنسولين [22].

3.4. عوامل أخرى مثبطة للمناعة

لم يتم إثبات تأثير مضادات الأيض ، الآزوثيوبرين و ميكوفينولات موفيتيل (MMF) على استقلاب الجلوكوز. علاوة على ذلك ، يوضح تحليل بيانات USRDS أن الآزوثيوبرين و MMF يرتبطان بخطر أقل لتطوير PTDM [14]. Belatacept هو بروتين اندماج متوافق مع البشر يثبط مسار التكلفة عن طريق منع تنشيط الخلايا التائية. لا يبدو أن الأنظمة المستندة إلى Belatacept تزيد من NODAT بعد KT مقارنة بالأنظمة المعتمدة على السيكلوسبورين [30].

3.5 عدوى فيروس التهاب الكبد الوبائي سي

تؤثر عدوى فيروس التهاب الكبد الوبائي سي المزمن في الغالب على حساسية الأنسولين المحيطية من خلال تقليل امتصاص الجلوكوز الكبدي وتكوين الجليكوجين [31]. أشارت إحدى الدراسات إلى أن عدوى فيروس التهاب الكبد الوبائي سي ارتبطت بشكل مستقل بزيادة مقاومة الأنسولين بنسبة 62 في المائة ، بينما لم يُلاحظ اختلاف في وظيفة خلايا بيتا بين وجود وغياب عدوى فيروس التهاب الكبد سي [32].

3.6 عدوى الفيروس المضخم للخلايا (CMV)

عدوى الفيروس المضخم للخلايا بدون أعراض وأعراض هي عامل خطر لتطوير PTDM. ترفع عدوى الفيروس المضخم للخلايا من معدل حدوث NODAT في الأشهر الثلاثة الأولى بعد KT بمقدار 4- ضعف [33]. تتمثل إحدى الآليات المقترحة للـ DM الناجم عن الفيروس المضخم للخلايا في إطلاق السيتوكينات الأولية التي قد تحفز موت الخلايا المبرمج أو تسبب اضطرابات وظيفية في خلايا بيتا البنكرياس [27]. يتم عرض العوامل المرضية وعوامل الخطر لاستقلاب الجلوكوز بعد KT ومواقع تأثير العوامل المضادة لمرض السكر في الشكل 1.

الفوائد الصحية cistanche tubolosa

4. إدارة الجلوكوز في KT

تعتبر الإدارة السليمة للجلوكوز في متلقي KT أمرًا بالغ الأهمية لتقليل الأحداث الضائرة بعد الزرع. يجب اتباع إرشادات مختلفة خلال فترات ما قبل الزرع وما حولها وما بعد الزرع (الشكل 2).

4.1 فترة ما قبل الزرع

يجب أن يشمل تقييم ما قبل الزرع للمرضى الذين يعانون من مرض السكري الموجود مسبقًا مراجعة تاريخ مضاعفات مرض السكري ، بما في ذلك الأوعية الدموية الدقيقة (اعتلال الشبكية السكري والاعتلال العصبي السكري) ومضاعفات الأوعية الدموية الكبيرة (أمراض القلب والأوعية الدموية الدماغية) ، وتوثيق مستويات الجلوكوز ، وتاريخ ارتفاع السكر في الدم وأحداث نقص السكر في الدم ، واستخدام الأدوية المضادة للسكري. يُقترح أن يتم الحفاظ على نسبة HbA1c قبل الزرع عند أقل من 8 في المائة لمرشحي DM الموجودين مسبقًا مع علاج غسيل الكلى ، حيث يؤدي ضعف عملية الزرع السابق للتحكم في نسبة السكر في الدم إلى زيادة معدل الوفيات لجميع الأسباب ، بما في ذلك الأحداث القلبية الوعائية. علاوة على ذلك ، يرتبط ضعف التحكم في نسبة السكر في الدم بمعدلات أعلى من العدوى ، والتخمُّر المزمن ، ومضاعفات الأوعية الدموية الكبيرة ، مما يقصر من بقاء المريض على قيد الحياة. ومع ذلك ، بشكل غير متوقع ، فإن مستوى HbA1c قبل الزرع ليس مؤشرًا على المضاعفات المتعلقة بـ KT [34].

بالإضافة إلى مراجعة التاريخ الطبي السابق ، يجب استخدام الفحص البدني والاختبارات المعملية للكشف عن عوامل الخطر لمتلازمة التمثيل الغذائي وأمراض القلب والأوعية الدموية: يجب إجراء 75 جم OGTT لفحص DM قبل وضع المرضى على قائمة انتظار KT. ومع ذلك ، في بعض مراكز الزرع ، قد يكون 75 جم OGTT غير عملي بسبب التكلفة. يجب إرشاد المرضى الذين يعانون من OGTT غير الطبيعي قبل الزرع بشأن تغييرات نمط الحياة ، بما في ذلك تعديل النظام الغذائي والنشاط البدني المنتظم وفقدان الوزن. علاوة على ذلك ، ينبغي النظر في علاج عدوى فيروس التهاب الكبد الوبائي (سي) قبل الزرع لتقليل مخاطر الإصابة بمرض السكري بعد الزرع. أخيرًا ، يجب اختيار الأنظمة المثبطة للمناعة لمراعاة مخاطر الإصابة بفرط سكر الدم وكذلك خطر رفض الكسب غير المشروع.

4.2 فترة بيري ما بعد الزرع

تتعرض خلايا بيتا البنكرياسية للعديد من الضغوطات المرتبطة بفرط سكر الدم خلال فترة ما بعد الزرع ، والتي تحدث بسبب عملية KT نفسها التي تنطوي على ألم وفقدان الدم وتغيرات سريعة في الدورة الدموية وإعطاء جرعات عالية من الكورتيكوستيرويدات وإضافة العوامل المثبطة للمناعة مثل السيكلوسبورين أو التاكروليموس. لم تكن هناك أهداف محددة لنسبة السكر في الدم لهذه الفترة. التحكم الدقيق في نسبة السكر في الدم (هدف جلوكوز الدم ، 70-110 مجم / ديسيلتر) في أول 72 ساعة بعد KT كان مرتبطًا بزيادة أحداث سكر الدم وقد يزيد من خطر نوبات الرفض مقارنةً بالتحكم التقليدي في نسبة السكر في الدم (هدف جلوكوز الدم ، 70– 180 مجم / ديسيلتر) [35]. لذلك ، يبدو من المناسب لمتلقي KT اتباع الإرشادات الحالية للتحكم في نسبة الجلوكوز في المرضى الداخليين.

يجب بدء العلاج بالأنسولين إذا ظل مستوى الجلوكوز أعلى من 180 مجم / ديسيلتر لارتفاع السكر في الدم المستمر. بالنسبة للمرضى في كل من وحدات العناية المركزة وغير المركزة ، يوصى بمستوى جلوكوز الدم المستهدف من 140-180 مجم / ديسيلتر بمجرد بدء الأنسولين [36]. يجب أن يكون نظام الأنسولين بعد الزرع فرديًا بناءً على الصحة العامة للمريض والمتناول الغذائي. يجب على المرضى في المستشفى الذين يعانون من حالة حرجة أن يستخدموا التسريب المستمر للأنسولين في الوريد وفحوصات متكررة لنسبة الجلوكوز في الدم من كل 30 دقيقة إلى كل ساعتين. بالنسبة للمرضى في وحدات العناية غير المركزة ، يجب البدء في نظام الأنسولين على أساس المدخول الغذائي بعد العملية. يجب معالجة المرضى غير المصابين بأمراض خطيرة في المستشفى والذين يعانون من سوء تناول الفم باستخدام الأنسولين الأساسي أو نظام تصحيح الأنسولين الأساسي بالإضافة إلى البلعة ، في حين يجب علاج أولئك الذين يتناولون جرعة جيدة عن طريق الفم بمكونات قاعدية وأكلية وتصحيحية [36]. يجب فحص مستويات الجلوكوز في الدم قبل كل وجبة في المرضى الذين يتناولون الطعام بشكل جيد عن طريق الفم أو كل 4-6 ساعات في المرضى الذين لا يأكلون. بمجرد أن يحصل المرضى على كمية ثابتة من الطعام عن طريق الفم ، قد ينتقلون إلى العلاج بالأنسولين تحت الجلد. عند التحول إلى العلاج بالأنسولين تحت الجلد ، يجب أن تكون جرعة الأنسولين اليومية الكلية تحت الجلد حوالي 60-80 بالمائة من الجرعة اليومية من تسريب الأنسولين. يجب إعطاء الأنسولين القاعدي تحت الجلد 2-4 ساعات قبل إيقاف الأنسولين في الوريد. تتجنب الإستراتيجية العامة لدخول المستشفى أيضًا استخدام عوامل سكر الدم عن طريق الفم بسبب الخوف من الآثار الجانبية وقلة الفعالية في هذا الوضع [36].

4.3 فترة ما بعد الزرع المتأخرة

توصف عملية الزرع المتأخرة بأكثر من 3 أسابيع بعد KT. تعتبر إدارة الجلوكوز في فترة ما بعد الزرع المتأخرة مهمة لتقليل مخاطر الوفيات المرتبطة بـ PTDM. وجدت دراسة أجريت على OGTT في متلقي KT بعد 10 أسابيع من الزرع أن كل 1 مليمول / لتر (18 مجم / ديسيلتر) في جلوكوز البلازما لمدة ساعتين كان مرتبطًا بزيادة خطر الوفاة بنسبة 5 بالمائة لأي سبب و 6 بالمائة زيادة خطر من الموت من أحداث القلب والأوعية الدموية. بالإضافة إلى ذلك ، أوضحت هذه الدراسة أن جلوكوز البلازما لمدة ساعتين متفوق على جلوكوز البلازما بعد الصيام بعد زرع الكلى في التنبؤ بجميع الأسباب ووفيات القلب والأوعية الدموية في متلقيالكلىزرع [37].

على الرغم من اختلاف التسبب في مرض PTDM عن T2DM ، إلا أن علاج PTDM سيتبع الإدارة المعيارية لنسبة السكر في الدم لـ T2DM في هذه الفترة الزمنية. وفقًا لـ ADA ، فإن الهدف HbA1c المستهدف لعامة السكان DM أقل من 7 في المائة ، والهدف الأقل صرامة أقل من 8 في المائة ، والهدف الأكثر صرامة أقل من 6.5 في المائة لأفراد معينين اعتمادًا على مدة DM ، متوسط ​​العمر المتوقع ، والأمراض المصاحبة ، وأحداث نقص السكر في الدم ، وتفضيل المريض ، وشبكة الدعم الطبي [38]. بالنسبة لمتلقي KT ، تنصح الجمعية الأمريكية لزرع الأعضاء والجمعية الأمريكية لجراحي الزراعة أن يكون HbA1c المستهدف حوالي 7-7.5 بالمائة. بالإضافة إلى ذلك ، يجب تجنب نسبة HbA1c التي تقل عن 6 في المائة ، خاصة إذا كانت أحداث نقص السكر في الدم شائعة لدى المريض [39]. تدعم دراسة جماعية بأثر رجعي متعددة المراكز في كوريا هذه التوصيات للتحكم في الجلوكوز بعد KT ، على الرغم من أن النطاق الدقيق لـ HbA1c لا يتوافق. أظهرت هذه الدراسة أن كلا من السيطرة الصارمة على الجلوكوز وكذلك ضعف التحكم في الجلوكوز مرتبطانالكلىفشل الطعم الخيفي ، والذي تم تعريفه على أنه مركب من خلل في الكسب غير المشروع يتطلب علاجًا جديدًا لاستبدال الكلى بعد الزرع أو وفاة المريض. كان نطاق HbA1c المرتبط بأفضل نتيجة طعم كان 7.6-8.6 بالمائة [40]. يجب تخصيص HbA1c المستهدف لفترة ما بعد KT بناءً علىالكلىوظيفة الطعم الخيفي ، ومخاطر نقص السكر في الدم ، والتفاعلات بين الأدوية والعقاقير.

يمكن النظر في تناقص الأنسولين وتوصيله بعوامل سكر الدم عن طريق الفم عندما يكون مستوى الأنسولين أقل من 15-20 وحدة يوميًا بعد أول 1-3 أشهر بعد KT. يجب التوصية بتعديل نمط الحياة للسيطرة على مرض السكري ، بما في ذلك اتباع نظام غذائي صحي لمرضى السكري ، وممارسة التمارين الرياضية بانتظام ، وتقليل الوزن ، وإدارة النوم والتوتر. بالإضافة إلى ذلك ، ينبغي النظر في تعديل كبت المناعة إذا فشل التحكم في نسبة السكر في الدم في تحقيق الأهداف العلاجية. يجب مراعاة الاستدقاق السريع للستيرويد وبروتوكولات تجنيب الستيرويد وتحويل التاكروليموس إلى العلاج بالسيكلوسبورين وتجنب العلاج المركب مع مثبطات CNI ومثبطات mTOR في هذه الحالات. قبل التلاعب بعلاجهم المثبط للمناعة ، يجب على الأطباء أن يأخذوا في الاعتبار التاريخ المناعي للمرضى ، مثل حالة الجسم المضاد التفاعلي ، والعرق ، والزرع السابق [25].

فوائد استخراج cistanche: مضاد للالتهابات

5. العوامل المضادة لمرض السكر

على الرغم من استخدام العديد من فئات الأدوية لعلاج T2DM ، فقد تم التحقق من صحة عدد قليل فقط من العوامل المضادة لمرض السكر لعلاج ارتفاع السكر في الدم لدى متلقي KT. يجب أن يأخذ اختيار الأدوية المضادة لمرض السكر في الاعتبار الحالة الصحية العامة للمريض ، ووظائفالكلىالطعم الخيفي ، والاضطرابات الطبية المرتبطة به ، والأحداث العكسية للأدوية ، والتفاعلات الدوائية ، والنفقات. يشير هذا النهج الفردي إلى ABCDE لعلاج مرض السكري لدى متلقي KT:

= وظيفة طعم خيفي وأحداث دوائية ضارة

= وزن الجسم

= الأمراض المصاحبة

= التفاعلات بين الأدوية

= المصاريف

يتم عرض المزايا والعيوب المحتملة للعوامل المضادة لمرض السكر لمتلقي KT في الجدول 3.

5.1 الأنسولين

قد يعاني جميع مرضى KT تقريبًا من ارتفاع السكر في الدم بسبب جرعات الكورتيكوستيرويد أو عوامل أخرى مثبطة للمناعة. يؤدي ارتفاع السكر في الدم إلى تفاقم نقص التروية أو إصابة ضخه ، والذروة ، والإجهاد التأكسدي. يعد تنظيم نسبة السكر في الدم بعد KT أمرًا صعبًا. يُفضل العلاج بالأنسولين على عوامل سكر الدم عن طريق الفم في المرضى في المستشفى. أظهرت تجربة عشوائية مضبوطة في {{0} يومًا بعد KT مرضى مصابين بداء السكري أو ضعف في تحمل الجلوكوز أن نظام الأنسولين التقليدي (أيزوفان تحت الجلد أو جلارجين وجزء يستخدم الأنسولين وهدف جلوكوز الدم 70-180 مجم / ديسيلتر) يقلل من معدل الإصابة منالكلىنوبات رفض الطعم الخيفي وأحداث نقص السكر في الدم الشديدة عند مقارنتها بنظام الأنسولين المكثف (الأنسولين المنتظم في الوريد باستخدام الأنسولين ونسبة السكر في الدم 70-110 مجم / ديسيلتر). ومع ذلك ، لم تظهر مجموعتا العلاج أي فرق إحصائي في انتشار تأخر وظيفة الكسب غير المشروع وارتفاع السكر في الدم الشديد [35]. لذلك ، وفقًا لتوصيات الممارسة العامة الحالية لإدارة جلوكوز الدم للمرضى الداخليين ، ستتراوح مستويات الجلوكوز في الدم بين 140 و 180 مجم / ديسيلتر في المرضى المقيمين في المستشفى الذين يستخدمون العلاج بالأنسولين [36].

5.2 ميتفورمين

تتمثل مزايا الميتفورمين في الوزن المحايد ، وانخفاض خطر الإصابة بنقص السكر في الدم ، والتكلفة المنخفضة ، وحماية القلب ، والتفاعلات القليلة بين الأدوية والعقاقير. لا يخضع الميتفورمين لعملية التمثيل الغذائي الكبدي ، وبالتالي يتم إفرازه في الغالب دون تغيير في البول. بالإضافة إلى ذلك ، الميتفورمين هو ركيزة لنقل الأغشية المتعددة في الكبد ،الكلى، والأمعاء ، وبالتالي ، نادرًا ما تشارك في التفاعلات الدوائية الدوائية [41]. ومع ذلك ، يمكن أن يسبب الميتفورمين الحماض اللبني ، وخاصة في فترة ما بعد الزراعة في وقت مبكر. تُظهر البيانات المأخوذة من السجل العلمي لمتلقي الزرع أن ما يقرب من 5 في المائة من المرضى الذين يعانون من مرض DM الموجود مسبقًا قد تلقوا الميتفورمين في العام الأول بعد KT. لا يرتبط استخدام الميتفورمين بأي نتائج سلبية للمريض أو الكسب غير المشروع. في الواقع ، يرتبط استخدام الميتفورمين بحوالي 60 في المائة أقل من جميع الأسباب ، والأورام الخبيثة ، والوفيات المرتبطة بالعدوى عند مقارنتها باستخدام الأنسولين بدون الميتفورمين. بالإضافة إلى ذلك ، فإن الميتفورمين وحده ليس له اتجاهات ذات دلالة تجاه انخفاض خطر الرفض الحاد وفشل الكسب غير المشروع والموت القلبي الوعائي عند مقارنته باستخدام الأنسولين بدون الميتفورمين. على الرغم من التوصية بضرورة تجنب استخدام الميتفورمين إذا كان معدل الترشيح الكبيبي أقل من 30 مل / دقيقة لكل 1.73 م 2 ، كشفت دراسة أن 1.5 في المائة من متلقي KT السكري مع GFR <30 مل="" دقيقة="" لكل="" 1.73="" م="" 2="" يتعرضون="" للميتفورمين="" في="" السنة="" الأولى.="" خلصت="" هذه="" الدراسة="" إلى="" أن="" استخدام="" الميتفورمين="" في="" متلقين="" مختارين="" من="" kt="" قد="" يكون="" آمنًا="" [42].="" أظهرت="" تجربة="" صغيرة="" معشاة="" ذات="" شواهد="" أنه="" لا="" يوجد="" حدث="" دوائي="" ضار="" خطير="" وحلقة="" حماض="" لبني="" بين="" متلقي="" kt="" ،="" والتي="" قدرت="" gfr=""> 30 مل / دقيقة لكل 1.73 م 2. تم الإبلاغ عن آلام في البطن وعسر الهضم وطعم معدني من المتلقين بعد استخدام الميتفورمين ، والذي يزول بعد التوقف عن تناوله [43].

5.3 سلفونيل يوريا وجلينيد

تحفز السلفونيل يوريا والجلينيدات إفراز الأنسولين من خلايا بيتا في البنكرياس عن طريق إغلاق قنوات البوتاسيوم الحساسة لـ ATP في غشاء البلازما لخلية بيتا. يتم استقلاب السلفونيل يوريا بواسطة السيتوكروم P 450 2 C9 (CYP2C9) و CYP2C19 ، ويتم تكسير المستقلبات الناتجة عن طريقالكلى. لذلك ، في حالة القصور الكلوي وزيادة خطر نقص السكر في الدم لفترات طويلة ، قد تتراكم السلفونيل يوريا. Trimethoprim و Metronidazole و uconazole هي مثبطات CYP2C9 ، والتي يمكن أن تسبب زيادة مستويات السلفونيلوريا وزيادة خطر نقص السكر في الدم.

يتم استقلاب Repaglinide على نطاق واسع بواسطة إنزيمات CYP ، بما في ذلك CYP3A4 و CYP2C8 ، مع الحد الأدنى من القضاء الكلوي. يقوم CYP3A4 أيضًا باستقلاب السيكلوسبورين والتاكروليموس وسيروليموس [41]. يرفع السيكلوسبورين مستويات ريباجلينيد لدى المتطوعين الأصحاء عن طريق تثبيط CYP3A4 [44]. ذكرت إحدى الدراسات أن ريباجلينيد قد يكون خيارًا فعالًا للعلاج لمتلقي KT مع PTDM لأنه نجح في خفض نسبة الجلوكوز في الدم ، على غرار علاج روزيجليتازون. تم الإبلاغ عن نقص السكر في الدم الخفيف في 23 في المائة من المرضى ولم يتغير مستوى إنزيمات الكبد بشكل ملحوظ أثناء استخدام ريباجلينيد في التهاب الكبد الفيروسي المزمن. علاوة على ذلك ، لم يكن هناك تغيير كبير في مستويات السيكلوسبورين والتاكروليموس وسيروليموس بعد استخدام ريباجلينيد في هذه الدراسة [45]. بعض مخاوف علاج السلفونيل يوريا والجلينيدات هي زيادة الوزن ونقص السكر في الدم وسلامة القلب والأوعية الدموية واستنفاد خلايا بيتا. قد تتسبب السلفونيل يوريا في حدوث فشل تدريجي لخلايا بيتا بعد 18 شهرًا من العلاج ، وبالتالي فهي لا تمنع أو تؤخر فقدان خلايا بيتا البنكرياس في DM [46].

5.4. Thiazolidinediones أو Glitazones

يعمل Thiazolidinediones على مستقبلات تنشيط البيروكسيسوم المنشط (PPAR) - جاما ، مما يعزز حساسية الأنسولين في الأنسجة المحيطية بما في ذلك العضلات والدهون والكبد. بسبب مخاوف تتعلق بسلامة القلب والأوعية الدموية ، تمت إزالة الروزيجليتازون من السوق. وبالتالي ، فإن بيوجليتازون حاليًا هو ثيازوليدينديون الوحيد في السوق [47]. بيوجليتازون هو ركيزة من CYP2C8 وبدرجة أقل لـ CYP3A4 ، ولكن ليس له تأثير على إنزيم CYP [48]. لذلك ، لا ينبغي أن يؤدي بيوجليتازون إلى تفاعلات دوائية مع عوامل مثبطة للمناعة في متلقي KT. في تجربة عشوائية محكومة ، فإن إضافة بيوجليتازون إلى الأنسولين في متلقي KT السكري لا يقلل فقط من متطلبات HbA1c ومتطلبات الأنسولين اليومية ، ولكن أيضًا أقل . بالإضافة إلى ذلك ، فإن إدارة بيوجليتازون لم تغير مستوى إنترلوكين -18 ، السيتوكين البروتيني المرتبط بـالكلىالرفض ومتلازمة التمثيل الغذائي عند مقارنتها بمجموعة الدواء الوهمي. علاوة على ذلك ، على الرغم من أن 10 في المائة من المرضى في مجموعات بيوجليتازون أبلغوا عن وذمة خفيفة إلى معتدلة في الأطراف السفلية ، لم يكن هناك فرق كبير في وزن الجسم بين المجموعتين [49]. بعض الآثار الضائرة المبلغ عنها للبيوجليتازون هي زيادة الوزن ، خاصة عندما تقترن بالسلفونيل يوريا أو الأنسولين ، احتباس السوائل ، مما يؤدي إلى وذمة الساق وفشل القلب ، وزيادة حدوث كسور العظام ، وسرطان المثانة.

5.5 Dipeptidyl Peptidase -4 (DDP -4) مثبطات أو Gliptins

تشتمل مثبطات DDP -4 على sitagliptin و vildagliptin و linagliptin و saxagliptin و alogliptin و gemigliptin. يمنع Gliptins تدهور هرمونات incretin ، بما في ذلك GLP -1 وعديد ببتيد الأنسولين المعتمد على الجلوكوز ، عن طريق تثبيط إنزيمات DDP -4. يؤدي هذا إلى زيادة تخليق وإفراز الأنسولين ، وقمع إفراز الجلوكاجون ، وتثبيط إفراغ المعدة ، وقمع الشهية وتناول الطعام [50]. أظهرت مثبطات DDP -4 أيضًا تأثيرات إيجابية على نظام القلب والأوعية الدموية ، وقد ارتبطت مؤخرًا بالتحكم في ضغط الدم [51]. علاوة على ذلك ، فقد ثبت نظريًا أن مثبطات DDP -4 تحمي خلايا بيتا البنكرياس عن طريق تنشيط GLP -1 [52]. بعض الخصائص المفضلة للجليبتين هي الوزن المحايد ، وانخفاض خطر الإصابة بنقص السكر في الدم ، وانخفاض مخاطر التفاعلات الدوائية.

ذكرت تجربة معشاة ذات شواهد أن vildagliptin بأمان وفعالية محسّن 2 ساعة من الجلوكوز بعد الأكل و HbA1c في 3 أشهر بعد العلاج ، مقارنةً بمجموعات خط الأساس والعلاج الوهمي. لم يكن هناك اختلاف في حساسية الأنسولين بين المجموعتين في حالات الصيام وما بعد الأكل ، مما يشير إلى أن التأثير العلاجي لفيلداغليبتين كان على الأرجح نتيجة لتحسين وظيفة خلايا بيتا. لا توجد أحداث دوائية خطيرة ،الكلى، وتم الإبلاغ عن تغيرات في وظائف الكبد ، ولم يكن هناك فرق في مستويات تاكروليموس وسيكلوسبورين بين مجموعة vildagliptin ومجموعة الدواء الوهمي [53].

في دراسة عشوائية مضبوطة في متلقي KT مع PTDM ، زاد علاج sitagliptin من إفراز الأنسولين في المرحلة الأولى والثانية وحساسية الأنسولين مقارنةً بالسيطرة. بالإضافة إلى ذلك ، تم تخفيض مستوى الجلوكوز في البلازما الصيامي والجلوكوز بعد الأكل بعد العلاج باستخدام sitagliptin. لم ينتج عن علاج Sitagliptin اختلافات كبيرة في وزن الجسم ، وضغط الدم ، والبروتين التفاعلي C ، ووظائف الكبد ، وتركيزات الحوض الصغير من السيكلوسبورين ، والتاكروليموس ، والإيفيروليموس ، والميكوفينولات بالنسبة للسيطرة [54]. ومع ذلك ، في دراسة أخرى ، عند إضافته إلى الميتفورمين ، أدى علاج sitagliptin إلى فقدان وزن متوسط ​​قدره 0. 4 كجم ، بينما أدى علاج الأنسولين glargine إلى زيادة الوزن في المتوسط ​​بمقدار 0 .8 كجم في KT المتلقين مع PTDM. كان تأثير sitagliptin على فقدان الوزن ذا دلالة إحصائية. بالإضافة إلى ذلك ، كان انخفاض نسبة HbA1c وجلوكوز البلازما الصيامي وحدوث نقص السكر في الدم متشابهين بين sitagliptin و insulin glargine عند إضافتهما إلى الميتفورمين. لذلك ، تشير هذه الدراسة إلى أنه بالنظر إلى أن علاج الميتفورمين وحده لا يمكن أن يحقق نسبة HbA1c أقل من 7 في المائة في متلقي KT مع PTDM مع وظيفة طعم خيفي مستقرة لأكثر من 6 أشهر بعد KT ، قد يكون sitagliptin علاجًا تفضيليًا من الدرجة الثانية لمنع زيادة الوزن خلال علاج PTDM [55]. لدعم هذه النتائج ، أظهرت دراسة في مجموعة صغيرة من متلقي KT مع PTDM أن sitagliptin فعال كعامل منفرد أو بالاشتراك مع عوامل أخرى مضادة لمرض السكر. بالإضافة إلى ذلك ، كان sitagliptin جيد التحمل أيضًا ولم يغير وظائف الكلى ومستويات تثبيط المناعة لمدة 12 شهرًا بعد بدء sitagliptin [56].

أفادت دراسة بأثر رجعي في إعدادات العالم الحقيقي أن Linagliptin فعال للتحكم في نسبة السكر في الدم لدى مرضى DM بعد KT. لوحظ فقط الحد الأدنى من الآثار الجانبية وعدم وجود تغيير كبير في مستوى tacrolimus أو وظائف الكلى أو وزن الجسم بعد 24 أسبوعًا من علاج linagliptin [57]. في فترة ما بعد KT مباشرة ، أتاح الجمع بين ليناجليبتين بالإضافة إلى نظام الأنسولين القاعدي تحكمًا أفضل في نسبة السكر في الدم مع انخفاض متطلبات الأنسولين ونقص سكر الدم أقل خطورة من نظام الأنسولين الأساسي وحده [58]. لذلك ، قد يساعد linagliptin في تقليل تباين الجلوكوز كعامل خطر لنقص السكر في الدم لدى مرضى KT في المستشفى الذين عولجوا بنظام الأنسولين الأساسي. في دراسة بأثر رجعي قارنت فعالية مثبطات DDP -4 (sitagliptin و vildagliptin و linagliptin) في متلقي KT مع T2DM ، انخفضت مجموعة linagliptin بشكل ملحوظ مقارنة بمجموعات vildagliptin و sitagliptin [59].

أخيرًا ، من حيث التمثيل الغذائي لمثبطات DDP -4 ، يتم استقلاب saxagliptin و gemigliptin بواسطة CYP3A4 وبالتالي يمكن استخدامها مع العوامل المثبطة للمناعة. تفرز جميع الجلبتينات في الغالب بواسطةالكلىكمركب أصلي غير متغير ، باستثناء linagliptin و gemigliptin ، والتي تفرز بشكل رئيسي عن طريق الإفراز الصفراوي وبالتالي لا تحتاج إلى تعديل الجرعة الكلوية [60 ، 61].

5.6 مثبطات ناقل الجلوكوز الصوديوم من النوع 2 (SGLT2) أو Gliflozins

Canagli or orozin ، dapagli or orozin ، و empagli or or or or uzin هي مثبطات sglt2. يزيد Gliflozins من إفراز الجلوكوز البولي عن طريق تقليل إعادة امتصاص الجلوكوز في الأنابيب القريبة. مثبطات SGLT2 هي آلية مستقلة عن الأنسولين ، وتنتج تأثيرًا علاجيًا عن طريق زيادة إفراز الجلوكوز في البول دون التسبب في نقص السكر في الدم. مثبطات SGLT2 لها بعض الفوائد في خفض وزن الجسم وضغط الدم. ومع ذلك ، ترتبط مثبطات SGLT2 بأحداث ضائرة ، مثل عدوى الجهاز البولي التناسلي ، وبتر الأطراف السفلية ، وكسور العظام ، والحماض الكيتوني السكري ، وإصابة الكلى الحادة من مدرات البول ، والوسائط التباين ، والأدوية غير الستيرويدية المضادة للإنزيم (NSAIDs) ، ونضوب الحجم [62) ]. لذلك يجب تجنبها في الأفراد الذين لديهم تاريخ من التهابات المسالك البولية المتكررة وأولئك الذين أظهروا سابقًا ميلًا لنضوب الحجم. يحدث التخلص من الأدوية لمثبطات SGLT2 في المقام الأول عن طريق التمثيل الغذائي الكبدي عن طريق الجلوكورونيد إلى المستقلبات غير النشطة وبدرجة أقل ، عن طريق التخلص الكلوي كدواء رئيسي. تلعب إنزيمات CYP دورًا محدودًا نسبيًا في عملية التمثيل الغذائي للجليفلوزين.

Gli or ozins هي ركيزة من بروتين p-glycoprotein p-ux (P-gp) [41]. في المتطوعين الأصحاء ، يمنع السيكلوسبورين P-GP وبالتالي يزيد من مستوى كاناجلي أوزين. ومع ذلك ، نظرًا لارتفاع هامش الأمان لمثبطات SGLT2 ، فمن غير المرجح أن يتسبب هذا في حدوث نقص السكر في الدم [63]. أظهرت دراسة تجريبية فحصت فعالية وسلامة canagli or orozin في المستفيدين الذين يعانون من T2DM أو PTDM أن 6 أشهر من علاج canagli الإضافي أدى إلى خفض HbA1C ، ووزن الجسم ، وضغط الدم الانقباضي مقارنة مع خط الأساس.الكلىلم تتأثر الوظيفة ومستوى tacrolimus بشكل كبير ، ولم يتم العثور على نقص السكر في الدم في أي حالة ، ولم يتم زيادة التهابات المسالك البولية والتناسلية [64]. على غرار Canagli-ozin ، ذكرت تجربة معشاة ذات شواهد أن em-pagli ozin تحسن بأمان التحكم في الجلوكوز في متلقي KT مع PTDM مقارنة مع الدواء الوهمي. أظهرت الدراسة انخفاضًا كبيرًا في HbA1c ووزن الجسم في مجموعة علاج Empagli -Ozin 24- في الأسبوع مقارنةً بالعلاج الوهمي ، مع عدم وجود اختلافات كبيرة في الأحداث الضارة ، ووظائف الكلى ، ومستويات التاكروليموس ، السيكلوسبورين ، وبين الأماكن بين المجموعات. ومع ذلك ، لم يكن هناك أيضًا فرق كبير في إفراز الأنسولين وحساسيته بين المجموعتين [65].

استخراج سيستانش tubolosa: علاج أمراض الكلى

6. منع PTDM

6.1 تعديل نمط الحياة

على الرغم من تلقي كتيبات تعديل نمط الحياة ، فإن استقلاب الجلوكوز يتدهور في متلقي KT. يمكن أن يؤدي التعديل المكثف لنمط الحياة بما في ذلك إحالة أخصائي التغذية ، وبرامج التمارين الرياضية ، ونصائح إنقاص الوزن إلى عكس عدم تحمل الجلوكوز عند مقارنته بالنهج السلبي [66]. أظهرت دراسة جماعية مستقبلية أن اتباع نظام غذائي على طراز البحر الأبيض المتوسط ​​قد يساعد في تقليل مخاطر NODAT والوفيات الناجمة عن جميع الأسباب في متلقي KT. النظام الغذائي على طراز البحر الأبيض المتوسط ​​مرتفع في استهلاك الحبوب الكاملة والبقوليات والفواكه والخضروات وزيت الزيتون والأسماك ومحدود في تناول منتجات الألبان واللحوم. تعتبر مضادات الأكسدة العالية ، وبيتا ، والمغنيسيوم ، والأحماض الدهنية غير المشبعة في نظام البحر الأبيض المتوسط ​​الغذائي لتحسين حساسية الأنسولين ووظيفة خلايا بيتا في البنكرياس وتقليل الالتهاب والاختلالات البطانية [67]. وبالتالي ، فإن اتباع نظام غذائي صحي مهم كوقاية ثانوية للمرضى الذين يخضعون لـ KT. التوجيهات التغذوية الحالية لمتلقي KT هي 45-60 بالمائة من إجمالي مدخول الطاقة المخصص للكربوهيدرات ، 10-30 بالمائة للبروتين ، و 20-30 بالمائة للدهون ، مع أقل من 10 بالمائة من الدهون المشبعة. ثلاثة مغذيات دقيقة رئيسية ، الفوسفور (1250 مجم / يوم) ، المغنيسيوم (360 مجم / يوم للإناث و 410 مجم / يوم للذكور) ، وفيتامين د (600 وحدة دولية / يوم) ، تساعد على تحسين حساسية الأنسولين ولها تأثيرات واقية للكلى [68] .

6.2 حقن الأنسولين القاعدي للعلاج عن طريق الفم

كشفت دراسة TIP (تجربة العلاج إلى الهدف من الأنسولين القاعدي إلى العلاج الفموي في ارتفاع السكر في الدم بعد الزرع) أن متلقي KT عولجوا بالأنسولين القاعدي (الأنسولين الإيزوفاني لجلوكوز الدم المسائي> 140 مجم / ديسيلتر) خلال الأسابيع الثلاثة الأولى بعد KT أظهروا انخفاضًا ملحوظًا في مستوى HbA1C مقارنةً بتلك المعالجة بمعايير الرعاية (عوامل خافضة لنسبة السكر في الدم لجلوكوز الدم> 180-250 مجم / ديسيلتر) عند 3 أشهر وبعد 3 أشهر على مدى 1- سنة من المتابعة. بالإضافة إلى ذلك ، عززت مجموعة العلاج بالأنسولين القاعدي وظيفة خلايا بيتا في البنكرياس وقللت من خطر الإصابة بمرض السكري بعد 1- عام بعد الزرع بنسبة 73 بالمائة [69].

6.3 التدخل الدوائي في متلقي KT

أظهرت إحدى التجارب المعشاة ذات الشواهد التجريبية أن الميتفورمين لم يظهر أي فعالية للوقاية من PTDM في متلقي KT. ومع ذلك ، كشفت هذه الدراسة أن استخدام الميتفورمين في متلقي KT مع معدل eGFR أكبر من 30 مل / دقيقة لكل 1.73 م 2 آمن ولديه قدرة تحمل جيدة دون أحداث سلبية خطيرة [43].

أظهرت تجربة معشاة ذات شواهد أن كلا من علاج vildagliptin و pioglitazone قلل بشكل ملحوظ 2 ساعة من مستوى الجلوكوز في البلازما بعد 3 أشهر من بدء العلاج وخفض HbA1C مقارنة بمجموعة الدواء الوهمي في متلقي KT مع ضعف تحمل الجلوكوز. لذلك ، بالإضافة إلى تعديل نمط الحياة ، قد يكون التدخل الدوائي مع vildagliptin أو pioglitazone في متلقي KT مع PTDM المشخص حديثًا مفيدًا [70].

7. مناهج علاجية جديدة

كما نوقش سابقًا ، تختلف الفيزيولوجيا المرضية لـ NODAT و PTDM عن تلك الخاصة بـ T2DM في أن فرط سكر الدم بعد الزرع يعتبر نتيجة لضعف إفراز الأنسولين بواسطة خلايا بيتا البنكرياسية بدلاً من انخفاض حساسية الأنسولين. لذلك ، قد تكون الأساليب العلاجية الجديدة التي تركز على الحفاظ على خلايا بيتا مفيدة في تقليل مخاطر تطوير NODAT و PTDM. من المعروف منذ فترة طويلة أن بعض الأدوية المضادة للسكري ، وخاصة تلك الموجودة في فئة thiazolidinediones ، تحمي خلايا بيتا عن طريق تقليل التمايز بين خلايا بيتا وموت الخلايا المبرمج من خلال تنشيط PPAR-gamma [71،72]. في الآونة الأخيرة ، ومع ذلك ، فإن استخدام منشطات العامل 2 (Nrf2) ذات الصلة بالعامل النووي 2- للحفاظ على خلايا بيتا تظهر نتائج واعدة. يلعب مسار Nrf2 دورًا مهمًا في حماية خلايا بيتا من الضغوطات المختلفة ، بما في ذلك المؤكسدات الداخلية والخارجية. وجدت دراسة تبحث في تأثير تنشيط Nrf2 بواسطة درهم 404 على جزر البنكرياس البشرية تنظيمًا لأنزيمات مضادات الأكسدة الشائعة بما في ذلك NAD (P) H: Quinone oxidoreductase ، Heme Oxidoxyase 1 (HO -1) ، الجلوكوز 6 فوسفات ديهيدروجينيز (G6Pd) ، sul -redoxin -1 ، و thioredoxin reductase1 (txnrd1) [73]. بالنظر إلى أن ارتفاع السكر في الدم قد ارتبط ارتباطًا وثيقًا باختلال توازن الأكسدة والاختزال في خلايا بيتا ، فإن منشطات Nrf2 قد توفر حماية لخلايا بيتا أثناء فرط سكر الدم الحتمي الواضح في فترة ما بعد الزرع مباشرة. في المختبر ، ثبت أن العديد من منشطات مسار Nrf2 ، بما في ذلك ثنائي ميثيل فومارات (DMF) ، وأولتيبراز ، و 404 درهم ، والكركمين ، والسلفورافان ، تحافظ على وظيفة خلايا بيتا وكتلتها تحت ضغوط مختلفة في خلايا بيتا البشرية و / أو القوارض. 77]. في تجربة سريرية ، نجحت 9 أشهر من علاج الكركمين في تقليل عدد مرضى السكري الذين تقدموا إلى T2DM [77]. في المختبر ، أظهرت الدراسات التي أجريت باستخدام خلايا بيتا في البنكرياس البشري أن الكركمين يحمي خلايا بيتا من خلال تنظيم مضادات الأكسدة الشائعة وزيادة إفراز الأنسولين [78،79]. علاوة على ذلك ، على الرغم من أنه لم يتم دراسته إلا في المختبر ، جنبًا إلى جنب مع السيكلوسبورين ، فإن الكركمين يثبط تآزريًا الخلايا الليمفاوية في الدم المحيطي لمتلقي KT الذين يعانون من الرفض [80]. دعمًا لهذه النتائج ، أظهرت دراسة أخرى في المختبر أن الكركمين والريسفيراترول ، وهو منشط آخر لـ Nrf2 يثبط عمل الخلايا التائية والخلايا البائية من خلال تثبيط التكاثر ، وإنتاج الأجسام المضادة ، وإفراز اللمفوكين [81]. ومع ذلك ، فقد ثبت أن الكركمين يثبط بشكل كبير نشاط CYP3A4 ، والذي قد يغير عملية التمثيل الغذائي للأدوية المثبطة للمناعة [82]. في الواقع ، تم الإبلاغ عن حالة على مستوى tacrolimus supratherapeutic في متلقي زرع الكبد الذي تناول جرعة عالية من الكركمين من خلال تناول الكركم مع الطعام [83]. ومع ذلك ، أبلغ المريض ، في هذه الحالة ، عن تناول 15 ملعقة من الكركم / اليوم ، بشكل ملحوظ أعلى من الكمية الموصى بها إلى ملعقة صغيرة / يوم (2.5-5 جم / يوم). لذلك ، يجب إجراء مزيد من الدراسات لتحديد ما إذا كان يمكن استخدام جرعة منخفضة من الكركمين جنبًا إلى جنب مع الأدوية المثبطة للمناعة أو ما إذا كان يمكن استخدام الكركمين لتقليل جرعة عقار تاكروليموس الموصوفة لمتلقي الزرع. بشكل عام ، فإن استخدام منشطات Nrf2 للحفاظ على خلايا بيتا لتقليل مخاطر تطوير NODAT و PTDM يحمل إمكانات وقائية وعلاجية هائلة.

فوائد cistanche deserticola: علاج أمراض الكلى

8. الاستنتاجات

KT هو علاج فعال لمرض الكلى في نهاية المرحلة. بعد KT ، يتأثر استقلاب الجلوكوز بعوامل مختلفة. ارتبط مرض ما قبل الزرع وما بعده بزيادة فشل الكسب غير المشروع والوفيات. يجب إبلاغ جميع المرشحين لـ KT أن معدلات DM التي تم تشخيصها حديثًا مرتفعة خلال العام الأول وأن المرضى الذين يعانون من مرض السكري الموجود مسبقًا سيتفاقم التحكم في نسبة السكر في الدم بعد KT. قد يتطلب فحص DM قبل KT 75 جم OGTT. يجب أن يكون الهدف HbA1c أقل من 8 في المائة للمرشحين الذين لديهم DM موجود مسبقًا وحوالي 7-7.5 في المائة لما بعد KT. يجب التوصية بتعديل نمط الحياة ، بما في ذلك إحالة أخصائي التغذية ، وبرامج التمارين الرياضية ، وإنقاص الوزن للسيطرة على مرض السكري. بالإضافة إلى ذلك ، ينبغي النظر في علاج عدوى HCV واختيار أنظمة مثبطة للمناعة لتقليل مخاطر الإصابة بعد الزرع DM. على الرغم من وجود العديد من الأدوية المضادة لفرط سكر الدم المتاحة حاليًا ، إلا أنه لا يوجد حاليًا سوى القليل من البيانات السريرية المبلغ عنها لتوجيه الطبيب فيما يتعلق بمزايا ومخاطر الأدوية المضادة لمرض السكر في متلقي KT. ستثبت التجارب المعشاة ذات الشواهد واسعة النطاق لهذه الأدوية في إدارة DM بعد KT أنها حاسمة لتحديد إرشادات العلاج الأمثل في هؤلاء المرضى.

الكاتب الاشتراكات:قام كل من TK و HI بوضع تصور للدراسة وتصميمها ؛ صاغ المعارف التقليدية المخطوطة ؛ قام كل من TK و NE و ET و AJF و UR و DCD و HI بتحرير ومراجعة المخطوطة. قرأ جميع المؤلفين النسخة المنشورة من المخطوطة ووافقوا عليها.

التمويل: لم يتلق هذا البحث أي تمويل خارجي.

بيان مجلس المراجعة المؤسسية: لا ينطبق.

بيان الموافقة المستنيرة:لا ينطبق.

بيان توفر البيانات:مشاركة البيانات لا ينطبق.

تضارب المصالح:يعلن المؤلفون عدم وجود تضارب في المصالح.

1 قسم الزرع ، قسم الجراحة ، جامعة كاليفورنيا ، إيرفين ، أورانج ، كاليفورنيا 92868 ، الولايات المتحدة الأمريكية ؛ theerawutklang@gmail.com (TK) ؛ neguchi@hs.uci.edu (شمال شرق) ،

2 قسم الطب ، كلية الطب ، مستشفى راماثي بودي ، جامعة ماهيدول ، بانكوك 10400 ، تايلاند

3 قسم أمراض الكلى وارتفاع ضغط الدم وزرع الكلى ، قسم الطب ، جامعة كاليفورنيا ، إيرفين ، أورانج ، كاليفورنيا 92868 ، الولايات المتحدة الأمريكية ؛ etantisa@hs.uci.edu (بالتوقيت الشرقي) ، (AJF) ؛ ureddy@hs.uci.edu (UR)

مراجع

1 - سوثانثيران ، م. ستروم ، زرع الكلى السل. إنجل. جيه ميد. 1994 ، 331 ، 365-376.

2. Schnuelle، P .؛ لورينز ، د. التجارة ، م. Van Der Woude ، FJ تأثير زرع الجثث الكلوي على البقاء على قيد الحياة في المرحلة النهائية من الفشل الكلوي: دليل على انخفاض مخاطر الوفيات مقارنة بغسيل الكلى أثناء المتابعة طويلة الأجل. جيه. شركة نفرول. 1998 ، 9 ، 2135-2141.

3 - يانغ ، ف. لياو ، م. وانج ، ب. يانغ ، زي. ليو ، واي. الفعالية من حيث التكلفة لطرائق علاج استبدال الكلى: مراجعة منهجية للتقييمات الاقتصادية الكاملة. تطبيق صحة اقتصاد. السياسة الصحية 2020 ، 19 ، 163-180.

4. Voora، S. Adey ، إدارة DB لمتلقي زراعة الكلى من قبل أطباء الكلى العامين: المنهج الأساسي 2019. Am. J. الكلى ديس. 2019 ، 73 ، 866 - 879.

5. Kasiske، BL؛ سنايدر ، جي. جيلبرتسون ، د. ماتاس ، داء السكري بعد زرع الكلى في الولايات المتحدة. أكون. J. ترانسبل. 2003 ، 3 ، 178–185.

6. تابر ، دي جي. المروج ، HB ؛ بيلش ، NA ؛ شافين ، دينار كويتي ؛ Baliga ، PK ؛ Egede، LE يزيد مرض السكري الموجود مسبقًا بشكل كبير من خطر فشل الكسب غير المشروع والوفيات بعد زراعة الكلى. كلين. زرع. 2013 ، 27 ، 274-282.

7. مونتوري ، ف. باسو ، أ. اروين ، PJ ؛ فيلوزا ، جا. جبرائيل ، SE ؛ كودفا ، واي سي مرض السكري بعد الزرع: مراجعة منهجية للأدبيات. رعاية مرضى السكري 2002 ، 25 ، 583-592. [CrossRef]

8. برجريم ، ها. فالديرهاوغ ، تيراغرام ؛ هارتمان ، أ. Hjelmesaeth، J.؛ ليفستاد ، تي. Bergrem ، H. ؛ ينسن ، ت. مرض السكري غير المشخص لدى المرشحين لزراعة الكلى: إستراتيجية لعرض الحالات. كلين. جيه. شركة نفرول. 2010 ، 5 ، 616-622.

9. Ng، JM؛ كوك ، م. بهانداري ، إس. أتكين ، سي إل ؛ Kilpatrick، ES تأثير العلاج بالحديد والإريثروبويتين على A1C لمرضى السكري وأمراض الكلى المزمنة. رعاية مرضى السكري 2010، 33، 2310-2313.

10. شاكيرا ، ها ؛ ويل ، EJ ؛ كاسترو ، ياء ؛ هيلمان ، RL ؛ ريدي ، كانساس ؛ مازور ، إم جي ؛ حموي ، ك. موليجان ، دي سي ؛ موس ، أ. ميكيل ، كوالا لمبور ؛ وآخرون. ارتفاع السكر في الدم خلال الفترة التي تلي زراعة الكلى مباشرة. كلين. جيه. شركة نفرول. 2009 ، 4 ، 853-859.

11. Revenue، VK؛ جاردين ، إيه جي ؛ كينغسمور ، دي بي ؛ جاك ، كولومبيا البريطانية ؛ هاميلتون ، د. جيندال ، RM تأثير مرض السكري على بقاء المريض والكسب غير المشروع في متلقي زراعة الكلى. كلين. زرع. 2001 ، 15 ، 89-94.

12. Cosio، FG؛ كودفا ، واي. فان دير فيلدي ، م. لارسون ، تي إس ؛ Textor ، SC ؛ جريف ن ، دكتوراه في الطب ؛ Stegall، MD يرتبط ارتفاع السكر في الدم الجديد ومرض السكري بزيادة مخاطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية بعد زراعة الكلى. الكلى Int. 2005 ، 67 ، 2415-2421.

13. Ducloux، D .؛ كازوري ، أ. Chalopin ، JM مرض السكري بعد الزرع وأحداث تصلب الشرايين في متلقي زراعة الكلى: دراسة مستقبلية. زرع 2005 ، 79 ، 438-443.

14. Lentine، KL؛ برينان ، دي سي ؛ Schnitzler، MA الوقوع والتنبؤ باحتشاء عضلة القلب بعد زراعة الكلى. جيه. شركة نفرول. 2005 ، 16 ، 496-506.

15. Kuo، HT؛ سامبايو ، مس ؛ فينسنتي ، ف. Bunnapradist ، S. جمعيات داء السكري قبل الزرع ، ومرض السكري الجديد بعد الزرع ، والرفض الحاد مع نتائج الزرع: تحليل قاعدة بيانات شبكة مشتريات الأعضاء وزرعها / الشبكة المتحدة لمشاركة الأعضاء (OPTN / UNOS). أكون. J. الكلى ديس. 2010 ، 56 ، 1127-1139.

16. Crutchlow، MF؛ بلوم ، RD ارتفاع السكر في الدم المرتبط بالزرع: نظرة جديدة على مشكلة قديمة. كلين. جيه. شركة نفرول. 2007 ، 2 ، 343–355.

17. Aouad، LJ؛ كلايتون ، ب. ويبرن ، ك. غريسي ، مارك ألماني ؛ شادبان ، SJ تطور السيطرة على نسبة السكر في الدم والتقلبات بعد زراعة الكلى. زرع 2018 ، 102 ، 1563-1568.

18. Werzowa، J.؛ باتشيني ، جي ؛ هيكينج ، م. فيدلر ، سي ؛ هايدنجر ، م. برات ، ح. توماس ، أ. سايمان ، دكتوراه في الطب ؛ تورا ، أ. مقارنة بين ضبط نسبة السكر في الدم والتنوع في مرضى السكري من النوع 2 وما بعد الزرع. J. مرض السكري معقد. 2015 ، 29 ، 1211-1216.

19. هيكينج ، م. كاينز ، أ. ويرزوفا ، ياء ؛ هايدنجر ، م. دولر ، د. طرة ، أ. كارابوياس ، أ. هورل ، WH ؛ Woltz ، M. ؛ شريف أ. وآخرون. استقلاب الجلوكوز بعد زراعة الكلى. رعاية مرضى السكري 2013، 36، 2763-2771.

20. هالدن ، ت. أ ؛ إيجلاند ، EJ ؛ أسبيرج ، أ. هارتمان ، أ. ميدتفيدت ، ك. خياباني ، هرتز ؛ هولست ، JJ ؛ كنوب ، FK ؛ هورنوم ، م. Feldt-Rasmussen ، B. ؛ وآخرون. GLP -1 يعيد الأنسولين المتغير وإفراز الجلوكاجون في مرض السكري بعد الزرع. رعاية مرضى السكري 2016، 39، 617-624.