إفراز الخلايا الجذعية الوسيطة للأسنان: نهج مثير للاهتمام للوقاية العصبية وتجديد الأعصاب الجزء الأول

ملخص: الخلايا الجذعية الوسيطة (MSCs) معروفة بآثارها المفيدة وإمكاناتها التجددية. على وجه الخصوص، تتمتع الخلايا الجذعية السرطانية المشتقة من طب الأسنان بميزة سهولة الوصول وطريقة عزل غير جراحية. علاوة على ذلك، وبفضل أصل القمة العصبية، يبدو أن الخلايا الجذعية السرطانية في الأسنان لديها إمكانات تجديد عصبية أكثر بروزًا.

في السنوات الأخيرة، تم استخدام الخلايا الجذعية الوسيطة بشكل متزايد في المجال الطبي. بالإضافة إلى إمكاناتها في الطب التجديدي، يُعتقد أيضًا أن الخلايا الجذعية الوسيطة مرتبطة بتعزيز الذاكرة. هذا الاكتشاف جعل العلماء يتطلعون إلى علاجات جديدة لفقدان الذاكرة والضعف الإدراكي.

الخلايا الجذعية الوسيطة هي خلايا يمكنها تكرار نفسها والتمايز إلى العديد من أنواع الخلايا المختلفة. وهي توجد في أنسجة مختلفة لدى البالغين، بما في ذلك أنسجة المخ. لقد وجد العلماء أن عدد ووظيفة الخلايا الجذعية الوسيطة في أدمغة كبار السن ينخفضان بشكل كبير، وهو ما يرتبط بضعف الإدراك وتلف الدماغ.

أظهرت الدراسات أنه من خلال زيادة عدد الخلايا الجذعية الوسيطة لدى كبار السن، يمكن تحسين قدراتهم الإدراكية والذاكرة بشكل ملحوظ. وقد دفع هذا الاكتشاف الناس إلى الحلم باستخدام الخلايا الجذعية الوسيطة لعلاج مرض الزهايمر وغيره من الاضطرابات المعرفية، وهو ما سيكون علاجًا شاملاً بدلاً من مجرد استخدام الأدوية للسيطرة على الأعراض.

بالإضافة إلى ذلك، قام العلماء أيضًا بدراسة التفاعل بين الخلايا الجذعية الوسيطة والخلايا العصبية. أظهرت التجارب أن الخلايا الجذعية الوسيطة يمكن أن تعزز نمو الخلايا العصبية واتصالها وتساعد في الحفاظ على صحتها. تكشف هذه الدراسات أن الخلايا الجذعية الوسيطة لا يمكنها فقط تجديد نفسها والتمايز إلى أنواع مختلفة من الخلايا، ولكنها أيضًا تتواصل مع الخلايا المحيطة وتدعم نموها ووظيفتها.

وبشكل عام، تعد الخلايا الجذعية الوسيطة مجالًا بحثيًا واعدًا، وسيؤدي تطوير هذا المجال إلى تحسين نوعية حياة كبار السن بشكل كبير. يمكن ملاحظة أننا بحاجة إلى تحسين الذاكرة، ويمكن لـ Cistanche تحسين الذاكرة بشكل كبير لأنه يمكنه أيضًا تنظيم توازن الناقلات العصبية، مثل زيادة مستويات الأسيتيل كولين وعوامل النمو، وهي مهمة جدًا للذاكرة والتعلم. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لـ Cistanche أيضًا تحسين تدفق الدم وتعزيز توصيل الأكسجين، مما يضمن حصول الدماغ على التغذية والطاقة الكافية، وبالتالي تحسين حيوية الدماغ والقدرة على التحمل.

انقر فوق معرفة المكملات الغذائية لتعزيز الذاكرة

في الواقع، في الظروف القاعدية، فإنها تعبر أيضًا عن علامات عصبية. ومع ذلك، فمن المعروف الآن أن الإجراءات المفيدة للخلايا الجذعية السرطانية تعتمد، جزئيًا على الأقل، على إفرازها، في إشارة إلى جميع الجزيئات النشطة بيولوجيًا المنطلقة في الوسط المكيف (CM) أو الحويصلات خارج الخلية (EVs).

في هذه المراجعة، نركز على تطبيقات الإفراز المشتق من الخلايا الجذعية السرطانية في الأسنان من أجل تجديد الأعصاب والوقاية العصبية. تم اختبار إفرازات الخلايا الجذعية السرطانية المختلفة لمعرفة تأثيرها على أغراض التجدد العصبي، وكانت إفرازات الخلايا الجذعية لب الأسنان والخلايا الجذعية من الأسنان اللبنية المقشرة هي الأكثر دراسة.

أظهر كل من CM وEVs التي تم الحصول عليها من الخلايا الجذعية السرطانية للأسنان أنهما قادران على تعزيز نمو الأعصاب وتأثيرات الحماية العصبية. ومن المثير للاهتمام أن سيكوم MSC المشتق من الأسنان أظهر تأثيرات أقوى على تجديد الأعصاب وحماية الأعصاب مقارنة بتلك التي تم الحصول عليها من مصادر MSC الأخرى. لهذه الأسباب، قد يمثل السيكوم الذي تم الحصول عليه من MSCs الأسنان نهجًا واعدًا للعلاجات الوقائية للأعصاب.

الكلمات المفتاحية: الخلايا الجذعية الوسيطة للأسنان. سيكوم. وسط مكيف الحويصلات خارج الخلية. التجديد العصبي. الحماية العصبية. تمايز الخلايا العصبية.

1. مقدمة
الخلايا الجذعية الوسيطة (MSCs) هي خلايا متعددة القدرات ذات إمكانات كبيرة للطب التجديدي [1]. تم عزل الخلايا الجذعية السرطانية لأول مرة في نخاع العظم بواسطة فريدنشتاين وآخرون. [2،3].

ومع ذلك، فقد تمت صياغة مصطلح MSCs لاحقًا بواسطة كابلان، مما يشير إلى قدرتها على التمايز متعدد القدرات مما يؤدي إلى ظهور سلالة الأديم المتوسط ​​[4]. في عام 2006، دومينيسي وآخرون. وضعت معايير لتصنيف الخلايا الجذعية السرطانية، وهي القدرة على الالتزام بالبلاستيك في ظروف الاستزراع القياسية، والتعبير عن CD105، CD73، وCD90، ونقص CD45، CD34، CD14 أو CD11b، CD79alpha أو CD19 وHLA-DR جزيئات السطح، وإمكانات التمايز نحو الخلايا العظمية والخلايا الشحمية والخلايا الغضروفية في المختبر [5].

منذ الاكتشاف الأول، تم عزل الخلايا الجذعية السرطانية من أنسجة مختلفة. وفيما يتعلق بأنسجة الأسنان، في عام 2000 جرونتوس وآخرون. قام أولاً بعزل مجموعة من الخلايا الجذعية السرطانية من خلايا لب الأسنان، مع خصائص مشابهة لخلايا الخلايا الجذعية الصلبة في نخاع العظم (BMSCs) [6].

منذ ذلك الحين، تم اكتشاف أن الخلايا المختلفة المشتقة من الأسنان تمتلك خصائص الخلايا الجذعية وتمت تسميتها وفقًا لأنسجتها الأصلية، بما في ذلك الخلايا الجذعية لب الأسنان (DPSCs)، والخلايا الجذعية من الأسنان اللبنية المقشرة البشرية (SHEDs)، والخلايا الجذعية من أربطة اللثة (PDLSCs). الخلايا الجذعية للجريب السني (DFSCs)، والخلايا الجذعية من الحليمة القمية (SCAPs)، والخلايا الجذعية اللثوية (GMSCs) [7].

تتمتع الخلايا الجذعية الصلبة للأسنان بمزايا سهولة الوصول إليها من خلال إجراءات طفيفة التوغل [8]، وقابلة للتوسيع مع الاستقرار الجينومي النسبي لفترة طويلة، وإظهار خصائص تعديل المناعة [9]. علاوة على ذلك، فهم قادرون أيضًا على التمايز نحو سلالات الأديم المتوسط، لكنهم يظهرون أيضًا القدرة على التمييز بين سلالات الأديم الظاهر والأديم الباطن [10].

تتمتع الخلايا الجذعية السرطانية في الأسنان بأصل قمة عصبية، ولهذا السبب، فإنها تظهر قدرات عصبية أكثر فعالية مقارنة بالخلايا الجذعية السرطانية الأخرى [11]. بفضل أصلها، تعبر MSCs السنية عن بعض السلف العصبي وعلامات الخلايا الناضجة، حتى عندما لا تتعرض لوسط الحث اللوني وفي ظروف الثقافة القياسية، مثل نيستين، -3 مستقبلات توبولين، ومستقبلات التغذية العصبية، والخيوط العصبية [12،13].

بالإضافة إلى ذلك، تظهر الخلايا الجذعية الصلبة للأسنان إمكانية تمايز أكبر لتكوين الخلايا العصبية مقارنة بأنواع الخلايا الجذعية الصلبة الأخرى [14،15].

وبالتالي، فإن الخلايا الجذعية السرطانية في الأسنان، بفضل إمكاناتها التمايزية وتأثيراتها على الصماوي، قد تمثل مصدرًا جيدًا للخلايا الجذعية السرطانية لعلاج الاضطرابات التنكسية العصبية والتجديد العصبي [16-20].

غالبًا ما ترتبط الخصائص المفيدة لـ MSCs بإمكانيات تمايزها. في الواقع، قد تحل الخلايا الجذعية السرطانية المتمايزة تجاه الخلايا العصبية محل الخلايا المنحلة.

ومع ذلك، فقد أصبح الآن من المقبول جيدًا أن التأثيرات التجددية والوقائية للخلايا الجذعية الصلبة يتم علاجها أيضًا عن طريق إفرازاتها. في هذه المراجعة، نركز على الإفراز الذي تم الحصول عليه عن طريق الخلايا الجذعية السرطانية في الأسنان، مما يوضح إمكاناته للوقاية العصبية والتجديد العصبي في النماذج قبل السريرية.

2. MSC سيكريتوم

يتضمن سيكوم MSC العديد من الجزيئات النشطة بيولوجيًا، مثل الدهون والبروتينات والحمض النووي والكيموكينات والسيتوكينات وعوامل النمو والهرمونات، التي يتم إطلاقها في الوسط المكيف (CM) أو الحويصلات خارج الخلية (EVs) [21].

يبدو تطبيق السيكوم في العلاج الخالي من الخلايا واعدًا وله ميزة عدم وجود الحدود الأخلاقية المتعلقة باستخدام الخلايا الجذعية، ويظهر انخفاض المناعة [22].

بالإضافة إلى ذلك، تشير بعض التقارير إلى بقاء محدود فقط للخلايا الجذعية السرطانية بعد الزرع [23]. وقد تلعب المركبات الكهربائية أيضًا أدوارًا مركزية في العلاجات الخالية من الخلايا. EVs عبارة عن جزيئات دهنية ثنائية الطبقة محاطة بغشاء، تفرزها أنواع مختلفة من الخلايا، وتحمل شحنة من الجزيئات البيولوجية من خلاياها الأم.

هم وسطاء مهمون للمعلومات البيولوجية في الخلايا بين الخلايا التي ترسل إشارات من الأصل إلى الخلية المتلقية. يتم تصنيف EVs على أنها حويصلات صغيرة (MVs)، وإكسوسومات (EXOs)، وأجسام موت الخلايا المبرمج بناءً على حجمها ولكن أيضًا على ميزات أخرى مثل التولد الحيوي ومسارات الإطلاق [24،25].

يتم إنتاج MVs من خلال مهدها المباشر من غشاء البلازما الخلية. على العكس من ذلك، فإن EXOs أصغر حجمًا وتنشأ من برعم داخلي للغشاء المحدد للإندوسومات المبكرة، والتي تنضج إلى أجسام متعددة الحويصلات أثناء العملية.

بعد الاندماج مع الغشاء البلازمي، تطلق الأجسام متعددة الحويصلات EXOs في الوسط خارج الخلية [24،26].

يمكن للمركبات الكهربائية، بفضل جزيئاتها السطحية، استهداف الخلايا المتلقية. بمجرد ربطها بالخلية المستهدفة، يمكن للمركبات الكهربائية تعزيز الإشارة عبر تفاعلات يجند المستقبل أو يمكن استيعابها عن طريق الالتقام الخلوي أو البلعمة أو الاندماج مع غشاء الخلية المستهدفة وإطلاق محتواها في السيتوبلازم [27،28].

تحتوي المركبات الكهربائية الصادرة عن MSCs على البروتينات والدهون وmRNA وmicroRNA (miRNA) والسيتوكينات. تطلق هذه الحويصلات محتوياتها إلى الخلايا المستهدفة، مما يعدل نشاطها ويحتمل أن يؤدي إلى عمليات ترميمية [29].

MSCs الأسنان Secretome

ومن المثير للاهتمام أن ملف تعريف الإفراز قد يتأثر بمصادر MSC المختلفة [30]. ولهذا السبب، قد تظهر الخلايا الجذعية السرطانية في الأسنان اختلافات في تكوين الإفراز مقارنةً بالخلايا الجذعية الصلبة الأخرى.

أظهر تحليل إفراز SCAPs ما مجموعه 2046 بروتينًا بما في ذلك العوامل الكيميائية، والعوامل الوعائية، والمعدلة للمناعة، والمضادة لموت الخلايا المبرمج، والعوامل الوقائية للأعصاب، بخلاف بروتينات المصفوفة خارج الخلية (ECM). ومن المثير للاهتمام أن مستويات 151 بروتينًا كانت مختلفة بما لا يقل عن شقين مقارنة بـ BMSCs.

في الواقع، أظهرت SCAPs مستويات متزايدة من البروتينات المشاركة في عمليات التمثيل الغذائي، والنسخ، والكيموكينات، والبروتينات العصبية بينما قدمت انخفاضًا في تلك المرتبطة بالالتصاق البيولوجي، والعمليات التنموية، والوظيفة المناعية، وبروتينات ECM، والعوامل المسببة للتكوين الوعائي [31].

يحتوي سيكوم DPSC على السيتوكينات والكيموكينات وعوامل النمو المختلفة، بما في ذلك عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF) -A والفوليستاتين (FST) وهي أبرزها [32].

أظهرت دراسة أخرى أن عامل تحفيز مستعمرة الخلايا المحببة (G-CSF) - DPSCs المعبأة عبر عن مستويات أعلى من العوامل الوعائية والعوامل العصبية، بما في ذلك عامل تحفيز مستعمرة الخلايا المحببة (GM-CSF)، والبروتينات المعدنية المصفوفية (MMP) 3، وVEGF، و عامل نمو الأعصاب (NGF) مقارنة بـ BMSCs وMSCs المشتقة من الأنسجة الدهنية (AMSCs).

على وجه الخصوص، تسبب DPSCs-CM في زيادة نمو الخلايا العصبية في خلايا ورم الخلايا البدائية العصبية البشرية TGW. كانت التأثيرات الغذائية لـ DPSCs على الهجرة وموت الخلايا المبرمج أعلى مقارنة بتلك الموجودة في BMSCs و AMSCs [33].

وتمت أيضًا مقارنة مستويات التعبير عن السيتوكينات في DPSCs مع تطوير الخلايا المعقدة القمية (DACCs). تم تحديد إجمالي 25 سيتوكينًا، منها 22 تم التعبير عنها بقوة أكبر في DPSCs-CM. على وجه التحديد، تم التعبير بقوة أكبر عن السيتوكينات المرتبطة بتمايز الأرومة السنية والتغذية العصبية (NT) -3 و NT -4 في DPSCs-CM [34].

تم أيضًا تحليل محتوى البروتين لـ PDLSC-CM عن طريق قياس الطيف الكتلي السائل جنبًا إلى جنب (LC/MS/MS)، والذي اكتشف إجمالي 99 بروتينًا، بما في ذلك بروتينات المصفوفة والإنزيمات وعوامل النمو والسيتوكينات والعوامل الوعائية [35].

أثبت LC-MS/MS أيضًا وجود البروتينات العظمية في إفراز الخلايا الجذعية السرطانية في الأسنان [36]. أظهر التنميط السري المقارن وجود عامل نمو الخلايا الليفية (FGF) -2، والإنترلوكين (IL) -10، والصفائح الدموية عامل النمو المشتق (PDGF)، عامل المشتق من الخلايا اللحمية (SDF) -1، أنجيوبويتين (Ang) -1، عامل النمو المحول (TGF) - 3، عامل نمو خلايا الكبد (HGF)، الإنترفيرون (IFN)- وVEGF وIL-6 في CM من SHEDs وBMSCs وMSCs المشتقة من Wharton's-Jelly (WJMSCs).

كانت PDGF-A وIL-10 وFGF-2 وSDF-1 متشابهة في جميع العينات، وكان TGF- 3 وAng-1 أعلى في BMSCs، بينما كان HGF وINF- أظهر زيادة في SHED. تمت زيادة VEGF في WJMSCs [37].

كما تم تقييم الاختلافات في العوامل الإفرازية للأسنان البشرية الدائمة والنفضية (PDLSCs). تم العثور على البروتينات المشاركة في نمو الخلايا والتواصل الخلوي ونقل الإشارة بشكل متكرر في PDLSCs-CM للأسنان الدائمة، بالإضافة إلى مستويات أعلى من NT-3 وNT-4 والسيتوكينات المرتبطة بتكوين الأوعية مثل نمو البشرة. عامل (EGF) وعامل النمو الشبيه بالأنسولين (IGF) -1.

على العكس من ذلك، تحتوي CM التي تم الحصول عليها من PDLSCs ذات الأسنان اللبنية بشكل أساسي على بروتينات تشارك في تنظيم دورة الخلية ومستويات السيتوكينات المشاركة في الاستجابة المناعية وتدهور الأنسجة والأنشطة التحفيزية، بما في ذلك MMP1، والوحدة الفرعية البروتيزومية، ونوع ألفا، 1 (PSMA1)، و كولين 7 (CUL7) كانت أعلى في هذه الخلايا [38].

أعربت الخلايا السكانية الجانبية (SP) للقرص المضغوط31- عن أعلى مستويات العوامل الوعائية والعوامل العصبية مقارنة بتلك المعزولة من نخاع العظم والأنسجة الدهنية.

أظهرت خلايا CM من اللب CD31− SP قدرة نمو مضادة لموت الخلايا المبرمج والعصبية [39]. أظهرت EXOs المشتقة من DPSCs قدرة أقوى على تعديل المناعة مقارنةً بـ BMSCs EXOs.

على وجه التحديد، تمنع DPSCs EXOs تمايز الخلايا التائية CD4+ في خلايا Thelper 17 وتقلل من إفراز السيتوكينات المؤيدة للالتهابات IL-17 وعامل تنخر الورم (TNF)-، مع تعزيز استقطاب CD{{5 }} الخلايا التائية إلى T reg وزيادة إطلاق العوامل المضادة للالتهابات IL-10 وTGF- [40]. كما تمت دراسة النصوص الموجودة في EVs.

تحتوي مركبات GMSCs EVs على ترميز نصي للعديد من عوامل النمو مثل TGF- وFGF وVEGF، ولكن أيضًا بروابط عائلة عامل التغذية العصبية المشتقة من الخلايا الدبقية (GDNF) والبروتينات العصبية، مثل NGF وعامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ (BDNF) وNT{ {4}} و NT-4 يشاركان في تطور الخلايا العصبية. وكان بعض ILs وأعضاء عائلة Wnt حاضرين أيضًا [41].

تحتوي المركبات الكهربائية أيضًا على RNA غير مشفر. سلطت EVs الخاصة بـ PDLSCs الضوء على وجود فئات مختلفة من RNAs غير المشفرة، بما في ذلك RNA المضاد للتحسس وRNA الطويل غير المشفر (lncRNAs)، ولكن أيضًا خمسة miRNAs، وهي MIR 24-2 وMIR142 وMIR335 وMIR490 وMIR296.

تنتمي هذه الجينات المستهدفة من miRNAs إلى فئة علم الجينات "نقل إشارة بروتين رأس" و"منظمة الهيكل الخلوي للأكتين/الأنيبيبات الدقيقة" [42].

تم تحديد ما مجموعه 593 و 920 من الرناوات المعروفة المتفاعلة مع PIWI (piRNAs) من SCAP-EXOs وBMSC-EXOs، على التوالي، وتم التعبير عن 21 piRNAs بشكل تفاضلي.

كانت الجينات المستهدفة من piRNAs المعبر عنها تفاضليًا متورطة بشكل رئيسي في التنظيم البيولوجي والعمليات الخلوية والعمليات الأيضية والنشاط الملزم والتحفيزي.

على وجه التحديد، تم إثراء الجينات المستهدفة من piRNAs المنتظمة في SCAP-EXOs في مسار إشارات بروتين كيناز (MAPK) المنشط للثيميتوجين، ومسار إشارات Ras، ومسار إشارات دورة السيترات.

على العكس من ذلك، تم إثراء الجينات المستهدفة من piRNAs المنتظمة في SCAP-EXOs في مسار إشارات p53 ومسار إشارات عدوى فيروس Epstein-Barr [43].

For more information:1950477648nn@gmail.com